Fenylketonuri

Fenylketonuri är ett kliniskt syndrom med utvecklingsstörning med kognitiv och beteendemässig funktionsnedsättning orsakad av förhöjda fenylalaninnivåer i blodet. Den primära orsaken är bristande fenylalaninhydroxylasaktivitet. Diagnosen baseras på att man finner höga fenylalaninnivåer och normala eller låga tyrosinnivåer. Behandlingen består av livslång efterlevnad av en fenylalaninfattig kost. Prognosen är utmärkt vid snabb diagnos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vad orsakar fenylketonuri?

Fenylketonuri är vanligast bland vita och relativt ovanligt bland ashkenaziska judar, kineser och svarta. Arvsprocessen är autosomalt recessiv; incidensen är ungefär 1/10 000 födda bland vita.

Överskott av fenylalanin i kosten (dvs. det som inte används för proteinsyntes) omvandlas normalt till tyrosin av fenylalaninhydroxylas; tetrahydrobiopterin (BH4) är en viktig kofaktor för denna reaktion. Om fenylalaninhydroxylas är bristfällig eller frånvarande till följd av en eller flera mutationer, ackumuleras fenylalanin i kosten; det huvudsakliga organet som påverkas av förhöjda fenylalaninnivåer är hjärnan på grund av nedsatt myelinisering. En del av överskottet av fenylalanin omvandlas till fenylketoner, som utsöndras i urinen, vilket ger upphov till namnet fenylketonuri. Graden av enzymbrist, och därmed svårighetsgraden av hyperfenylalaninemi, varierar mellan patienter beroende på den specifika mutationen.

Symtom på fenylketonuri

De flesta barn föds normala men utvecklar långsamt symtom på fenylketonuri under flera månader på grund av den gradvisa ansamlingen av fenylalanin. Kännetecknet för obehandlad fenylketonuri är allvarlig utvecklingsstörning. Barn har också allvarlig hyperaktivitet, gångstörningar och psykos, samt en obehaglig, musaktig kroppslukt på grund av utsöndringen av fenylättiksyra (en nedbrytningsprodukt av fenylalanin) i urin och svett. Patienter tenderar också att ha ljusare hud, hår och ögon än friska familjemedlemmar, och vissa kan utveckla ett utslag som liknar infantilt eksem.

Former av fenylketonuri

Även om praktiskt taget alla fall (98–99 %) av fenylketonuri beror på fenylalaninhydroxylasbrist, kan fenylalanin också ackumuleras om BH4 inte syntetiseras på grund av dehydrobeptorinsyntetasbrist eller inte regenereras på grund av dihydropteridinreduktasbrist. Eftersom BH4 också är en kofaktor för tyrosinhydroxylas, vilket är involverat i syntesen av dopamin och serotonin, försämrar BH4-brist dessutom neurotransmittorsyntesen och orsakar neurologiska symtom oberoende av fenylalaninackumulering.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnos av fenylketonuri

I USA och många utvecklade länder screenas alla nyfödda för fenylketonuri 24 till 48 timmar efter födseln med hjälp av en av flera blodscreeningsmetoder. Om onormala resultat erhålls bekräftas diagnosen genom att direkt mäta fenylalaninnivån. Vid klassisk fenylketonuri har patienter ofta fenylalaninnivåer större än 20 mg/dl (1,2 μmol/l). Vid partiell brist är fenylalaninnivåerna vanligtvis lägre än 8 till 10 mg/dl om barnet har en normal kost (nivåer större än 6 mg/dl indikerar behov av behandling). Differentialdiagnos med klassisk fenylketonuri kräver ett hepatiskt fenylalaninhydroxylasaktivitetstest som visar nivåer på 5 till 15 % av det normala eller mutationsanalys som identifierar milda mutationer i genen. BH4-brist skiljer sig från andra former av PKU genom förhöjda nivåer av biopterin eller neopterin i urin, blod eller cerebrospinalvätska, eller alla dessa. Det är viktigt att upptäcka denna form eftersom standardbehandling för PKU inte förhindrar hjärnskador i dessa fall.

Hos barn från familjer med positiv familjehistoria kan fenylketonuri detekteras prenatalt med direkt mutationstest efter korionvillusprovtagning eller fostervattensprov.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling av fenylketonuri

Behandlingen består av livslång begränsning av fenylalanin i kosten. Alla naturliga proteiner innehåller cirka 4 % fenylalanin, så kosten bör innehålla proteinrika livsmedel (t.ex. frukt, grönsaker, vissa spannmål); proteinhydrolysat bearbetat för att avlägsna fenylalanin; och aminosyrablandningar som inte innehåller fenylalanin. Exempel på kommersiella fenylalaninfria produkter är XPhe-produkter (XP Analog för spädbarn, XP Maxamaid för barn 1 till 8 år, XP Maxamum för barn över 8 år); Phenex I och II; PhenilFree I och II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (olika); Loflex; PlexylO. En liten mängd fenylalanin behövs för tillväxt och ämnesomsättning; den kompletteras med avmätta portioner av naturligt protein i form av mjölk eller proteinrika produkter.

Regelbunden kontroll av fenylalaninnivåerna i blodet är nödvändig; den rekommenderade nivån är 2–4 mg/dl (120–240 μmol/l) för barn under 12 år och 2–10 mg/dl (120–600 μmol/l) för barn över 12 år. Näringsplanering och behandling bör påbörjas för kvinnor i fertil ålder före graviditeten för att säkerställa ett bra resultat för barnet.

Hos barn med BH4-brist inkluderar behandlingen även tetrahydrobiopterin 1–5 mg/kg oralt 3 gånger dagligen; levodopa, karbidopa och 5OH-tryptofan samt folsyra 10–20 mg oralt en gång dagligen vid dihydropteridinreduktasbrist. Målen och behandlingsmetoderna är dock desamma som för fenylketonuri.

Vad är prognosen för fenylketonuri?

Om adekvat behandling påbörjas under de första dagarna i livet utvecklas inte fenylketonuri. Behandling av fenylketonuri som påbörjas efter 2–3 år kan vara effektiv endast för att kontrollera svår hyperaktivitet och svårbehandlade anfall. Barn som föds av mödrar med dåligt kontrollerad fenylketonuri (dvs. med höga fenylalaninnivåer) under graviditeten har en hög risk att utveckla mikrocefali och utvecklingsförseningar.