Diagnos av fördröjd pubertet

Förekomsten av stigman för ärftliga och medfödda syndrom och pubertetens egenskaper hos både föräldrar och närmaste släktingar (I och II grad av släktskap) fastställs. Familjehistoria bör samlas in under ett samtal med patientens släktingar, främst med modern. Egenskaperna för intrauterin utveckling, nyföddhetsperiodens förlopp, tillväxthastigheter och psykosomatisk utveckling bedöms; flickans levnadsförhållanden och näringsegenskaper från födseln bestäms, data om fysisk, psykologisk och emotionell stress; ålder och art av operationer, förlopp och behandling av sjukdomar som drabbats av levnadsår specificeras. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt information om förekomsten av infertilitet och endokrina sjukdomar hos släktingar, såväl som infektions- och somatiska sjukdomar hos ett barn under det första levnadsåret, sjukdomar i centrala nervsystemet, traumatiska hjärnskador, eftersom förekomsten av dessa tillstånd och sjukdomar hos flickor avsevärt ökar sannolikheten för en ogynnsam prognos för återställandet av reproduktionssystemets funktion. De flesta flickor med familjär försenad pubertet har en historia av sen menark hos modern och andra nära kvinnliga släktingar och försenad och fördröjd sexuell hårväxt eller utveckling av yttre könsorgan hos fäderna. Hos patienter med Kallmanns syndrom bör förekomsten av släktingar med nedsatt luktfunktion eller fullständig anosmi klargöras.

Mödrar till flickor med gonaddysgenes pekar ofta på exponering för skadliga kemikalier och fysiska faktorer under graviditeten, hög eller frekvent strålningsexponering (röntgen, ultrahögfrekvent, laser- och ultraljudsstrålning), metaboliska och hormonella störningar, berusning på grund av användning av embryotoxiska läkemedel och narkotiska substanser, akuta infektionssjukdomar, särskilt av viral natur.

Fram till puberteten skiljer sig inte utvecklingen hos ett barn med XY-gonaddysgenes från jämnårigas. Under tonåren, trots snabb könsbehåring, sker ingen utveckling av mjölkkörtlarna och menarche inträffar inte.

Läkarundersökning

Inkluderar en allmän undersökning, mätning av längd och kroppsvikt. Samtidigt registreras egenskaperna hos fördelningen och utvecklingsgraden av subkutant fettvävnad, längd och kroppsvikt jämförs med regionala åldersstandarder; tecken på ärftliga syndrom, ärr efter operationer, inklusive på skallen, noteras.

Pubertetsstadierna hos flickor bedöms med hänsyn till utvecklingsgraden av mjölkkörtlarna och könshårsväxten (blygdhår) (Tanner-kriterierna från 1969 med moderna ändringar).

Vid undersökning av de yttre könsorganen bedöms, förutom könshårsfästet, även klitoris, de stora och små blygdläpparnas form och storlek, samt mödomshinnans struktur och urinrörets yttre mynning. Uppmärksamhet ägnas åt hudfärgen på blygdläpparna, färgen på slemhinnan i slidans vestibulum och typen av flytningar från könsorganen. Undersökning av slidans och livmoderhalsens väggar (vaginoskopi) bör utföras med hjälp av speciella rör eller barnspeglar i olika storlekar med belysning. För att minska sannolikheten för diagnostiska fel bör en rektoabdominal undersökning utföras efter ett rengörande lavemang dagen före undersökningen.

Laboratorieforskning

Bestämning av hormonnivåer i blodet.

• Bestämning av nivån av FSH, LH, östradiol och dehydroepiandrosteronsulfat (och, om indicerat, testosteron, kortisol, 17-hydroxiprogesteron, pregnenolon, progesteron, somatotropin, prolaktin, TSH, fritt tyroxin, antikroppar mot sköldkörtelperoxidas) gör det möjligt att klargöra de hormonella störningar som ligger bakom den försenade puberteten. Vid konstitutionell försenad pubertet och hypogonadotropisk hypogonadism observeras en minskning av koncentrationen av LH och FSH. Vid primär gonadskada hos flickor i åldern 11-12 år är nivån av gonadotropa hormoner många gånger högre än den övre gränsen för normen för kvinnor i reproduktiv ålder. Hos alla patienter med försenad pubertet motsvarar östradiolnivån prepubertära värden (mindre än 60 pmol/l). Halten av dehydroepiandrosteronsulfat hos flickor med hypergonadotropisk hypogonadism motsvarar åldern; vid hypogonadotropisk hypogonadism, inklusive funktionell hypogonadism, är dess nivå under åldersnormen.

• Ett test med GnRH-agonister (analoger) (hos patienter med en benålder under 11 år är det inte informativt). Studien utförs på morgonen efter en hel natts sömn. Eftersom utsöndringen av gonadotropiner är pulserad bör initialvärdena för LH och FSH bestämmas två gånger - 15 minuter före och omedelbart före administrering av gonadotropinfrisättande hormon. Basalkoncentrationen beräknas som det aritmetiska medelvärdet av två mätningar. Ett dagligt läkemedel innehållande en GnRH-analog administreras snabbt intravenöst en gång i en dos av 25-50 μg/m2 ⁽ vanligtvis 100 μg) med venöst blodprov vid baslinjen, 30, 45, 60 och 90 minuter. Den initiala nivån av gonadotropiner jämförs med de tre högsta stimulerade värdena. Den maximala ökningen av LH-nivåer bestäms vanligtvis 30 minuter efter läkemedelsadministrering och FSH - 60-90 minuter. En ökning av gonadotropinnivån (samma för LH och FSH) till värden över 5 IE/L indikerar tillräcklig reserv och funktionell kapacitet hos hypofysen hos patienter med funktionell omognad och sjukdomar i hypotalamus. En ökning av FSH-nivån till 10 IE/L eller mer och dess övervikt över LH-nivån kan indikera förestående menark (under undersökningsåret). Omvänt är en övervikt av den stimulerade nivån av LH över FSH-innehållet ett vanligt tecken på partiella enzymatiska defekter i syntesen av könshormoner hos patienter med försenad pubertet. Avsaknad av dynamik eller en obetydlig ökning av den stimulerade nivån av gonadotropiner (under pubertetsvärdena på 5 IE/L) indikerar minskad reservkapacitet hos hypofysen hos patienter med kongenital eller organisk hypofys. Ett negativt test tillåter inte att skilja mellan patologier i hypotalamus och hypofysen. En hyperreaktiv (30 gånger eller mer) ökning av LH-nivåer som svar på introduktionen av GnRH tyder på en ogynnsam prognos för återställande icke-hormonell behandling av flickor med försenad pubertet. Samtidigt är hypersekretion av gonadotropa hormoner som svar på introduktionen av en GnRH-agonist (analog) (en ökning av LH- och FSH-nivåer till 50 IE/l eller mer), inklusive hos patienter med initialt prepubertala gonadotropinnivåer, karakteristiskt för försenad pubertet på grund av medfödd eller förvärvad äggstockssvikt.
• Bestämning av östradiolnivån i venöst blod 4 timmar och 5–7 dagar efter administrering av en GnRH-analog. En tillförlitlig ökning av östradiol har fastställts hos flickor med funktionell fördröjd pubertet och medfödda defekter i GnRH-receptorer.
• Bestämning av LH-nivån var 20-30:e minut på natten eller dess totala dagliga utsöndring med urin. Ökad nattlig LH-sekretion hos patienter med serumgonadotropiner på prepubertal nivå möjliggör diagnos av den konstitutionella varianten av PPD, och avsaknaden av skillnader mellan nattliga och dagtidsnivåer av LH - hypogonadotropisk hypogonadism.
• Cytogenetisk testning (karyotypbestämning) utförs för att snabbt upptäcka Y-kromosomen eller dess fragment hos patienter med hypergonadotropisk fördröjd pubertetsperiod. Molekylär genetisk testning avslöjar mutationer i SRY-genen hos cirka 20 % av patienterna.
• Bestämning av autoantikroppar mot äggstocksantigener vid misstänkt autoimmun karaktär av äggstocksinsufficiens.

Instrumentella metoder

• Ekografi av bäckenorganen hos flickor med funktionell försenad pubertet möjliggör bedömning av graden av utveckling av livmodern och äggstockarna, inklusive detektion av en ökning av diametern på cystiska folliklar som svar på ett test med GnRH-agonister. Vid den konstitutionella formen av försenad pubertet är livmodern och gonaderna väl visualiserade, har prepubertära storlekar, och hos de flesta patienter detekteras enskilda folliklar i äggstockarna. Vid hypogonadotrop hypogonadism är livmodern och äggstockarna kraftigt underutvecklade, och vid hypergonadotrop hypogonadism hittas istället för äggstockar eller testiklar strängar som saknar follikulär apparat, vars anteroposterior storlek inte överstiger 1 cm (i frånvaro av en tumör i gonaden).
• Ultraljud av sköldkörteln och inre organ (enligt anvisningar) hos patienter med kroniska somatiska och endokrina sjukdomar.
• Ultraljud av mjölkkörtlarna. Bilden motsvarar en period av relativ vila, typisk för prepubertala flickor.
• Röntgen av vänster hand och handled för att bestämma benålder och tillväxtprognos. Vid konstitutionell försenad pubertet motsvarar benålder, tillväxt och pubertet varandra. Vid isolerad gonadotropisk eller gonadal försenad pubertet ligger benåldern betydligt efter kalenderåldern och överstiger inte 11,5–12 år vid tidpunkten för fysiologisk fullbordad pubertet.
• MR av hjärnan gör det möjligt att klargöra tillståndet i hypotalamus-hypofysregionen vid den hypogonadotropa formen av försenad pubertet. Skanning av hypofysen och hypotalamus med ett litet steg, inklusive kompletterat med kontrast av det vaskulära nätverket, gör det möjligt att upptäcka tumörer med en diameter på mer än 5 mm, medfödd och förvärvad hypoplasi eller aplasi i hypofysen och hypotalamus, cerebrala vaskulära anomalier, neurohypofysens ektopi, frånvaro eller allvarlig underutveckling av luktlökar hos patienter med Kallmanns syndrom.
• Röntgen av skallen är en tillförlitlig informativ metod för att diagnostisera tumörer i hypotalamus-hypofysregionen som deformerar sella turcica (bredning av ingången, förstörelse av ryggen, ökning i storlek, uttunning och deformation av konturen på väggar och botten).
• Densitometri (röntgenabsorptiometri) är indicerad för alla flickor med försenad pubertet i syfte att tidigt diagnostisera bentäthetsbrist.
• Oftalmoskopi har diagnostiskt värde för diagnos av specifik retinit pigmentosa hos patienter med Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrom, defekter i färgseende och retinalt kolobom hos patienter med Kallmann syndrom, retinopati hos patienter med försenad pubertet på grund av diabetes mellitus, kronisk lever- och njursvikt, och bestämning av synfält - för att bedöma graden av skada på optiskt chiasm av hjärntumörer.
• Hörseltest vid misstanke om isolerad gonadotropinbrist eller Turners syndrom med minimala kliniska manifestationer.
• Lukttestning för misstänkt Kallmanns syndrom hos patienter med hypogonadotropisk hypogonadism.

Differentialdiagnostik

ZPS konstitutionella form

Föräldrar till flickor med försenad pubertet har liknande pubertets- och tillväxttakt (dubbelt så ofta som hos modern). Patienterna har en eftersläpning i tillväxt och kroppsvikt från 3 till 6 månader i livet, vilket leder till en måttlig försening i fysisk utveckling vid 2-3 års ålder. Vid tidpunkten för undersökningen motsvarar flickornas längd som regel 3-25:e percentilen hos friska jämnåriga. En minskning av förhållandet mellan kroppens övre och nedre delar är möjlig på grund av en längre tillväxt av nedre extremiteterna med långsam ossifikation av de rörformiga benens epifyser. Den linjära tillväxttakten i denna form av försenad pubertet är minst 3,7 cm/g. Pubertetsspurten är mindre uttalad och inträffar vid 14 till 18 års ålder. Patienternas kroppsvikt motsvarar åldersstandarder, men siffran förblir infantil på grund av svag ansamling av subkutant fett på höfter och skinkor. Biologisk ålder ligger 1,6-4 år efter den kronologiska åldern. Det finns inga somatiska avvikelser, utvecklingen av alla organ och system släpar efter med lika många år (retardation). Ett karakteristiskt drag för den konstitutionella formen av försenad pubertet är överensstämmelsen mellan fysisk (längd) och sexuell (bröstkörtlar och könshår) mognad och nivån av biologisk mognad (benålder) och samma eftersläpning av dessa parametrar från kalenderåldern. Vid en gynekologisk undersökning fastställs otillräcklig utveckling av labia majora och minora, tunn slemhinna i vulva, vagina och livmoderhals samt underutveckling av livmodern.

Hypogonadotropisk hypogonadism

• I den kliniska bilden kombineras tecken på betydande fördröjning av puberteten med symtom på kromosomala sjukdomar, neurologiska symtom (vid omfattande, posttraumatiska och postinflammatoriska sjukdomar i centrala nervsystemet), karakteristiska förändringar i mental status (anorexia nervosa och bulimi), specifika tecken på endokrina och svåra kroniska somatiska sjukdomar.
• Flickor med Kallmanns syndrom har en fysisk utveckling som inte skiljer sig från regionala åldersnormer. Försenad pubertet är uttalad. Det vanligaste symptomet på syndromet är anosmi eller hyposmi. Hörselnedsättning, cerebral ataxi, nystagmus, epilepsi och utvecklingsdefekter (läpp- eller gomspalt, oparad maxillär incisiv, aplasi eller hypoplasi av synnervsbulben och njure, förkortning av metakarpalbenen) är möjliga.
• Patienter med Prader-Willis syndrom uppvisar tecken som neonatal muskelhypotoni, letargiattacker, hyperfagi, dvärgväxt, minskad storlek på armar och ben och förkortade fingrar, bulimi och sjuklig fetma, måttlig utvecklingsstörning, uttalad envishet och trötthet från tidig barndom. Flickor har karakteristiska ansiktsdrag (mandelformade ögon, tätt sittande ögon, smalt ansikte, triangulär mun).
• Vid Lawrence-Moon-Bardet-Biedls syndrom är det viktigaste symtomet, förutom dvärgväxt och tidig fetma, retinit pigmentosa och retinalt kolobom. Andra symtom på sjukdomen inkluderar spastisk paraplegi hos nyfödda, polydaktyli, cystisk dysplasi i njurarna, utvecklingsstörning och diabetes mellitus.
• Flickor med Russells syndrom har en markant fördröjning i den fysiska utvecklingen (dvärgväxt) och avsaknad av pubertet, asymmetri i skelettutvecklingen, inklusive ansiktsbenen i skallen, ett karakteristiskt triangulärt ansikte på grund av underutveckling av underkäken (hypognati) och kaffefärgade pigmentfläckar på kroppens hud.
• Hand-Schüller-Christian syndrom, orsakat av multipel ektopi och proliferation av histiocyter i hjärnan, inklusive hypotalamus, hypofysens stjälk och bakre lob, på huden, i de inre organen och benen, manifesterar sig som tillväxthämning och försenad pubertet, diabetes insipidus och symtom på skador på motsvarande organ och vävnader. Vid infiltration av ögonhålan observeras exoftalmos, käkben - tandlossning, temporala och mammillära ben - kronisk otit och hörselnedsättning, extremiteter och revben - eosinofila granulom och frakturer, i de inre organen noteras symtom på multipel tumörtillväxt.
• Förekomsten av en medfödd mutation av GnRH-receptorgenen kan antas hos flickor som inte har några andra orsaker till försenad pubertet, men vars undersökning visade uttalade manifestationer av brist på östrogena effekter. Normala eller måttligt reducerade nivåer av LH och FSH (vanligtvis under 5 IE/L) med innehållet av andra hypofyshormoner inom normala gränser och frånvaro av utvecklingsanomalier.
• Till skillnad från konstitutionell försenad pubertet försvinner inte tecken på hypogonadotrop hypogonadism med åldern.

Hypergonadotropisk hypogonadism

• Vid Turners syndrom och dess varianter är patienter med den så kallade typiska formen av gonadal dysgenes, som har strukturella avvikelser i en enda X-kromosom (X-monosomi), särskilt den korta armen, mest belastade med patologiska tecken. Vid födseln har dessa barn låg kroppsvikt och lymfödem i armar och ben (Bonnevie-Ullrichs syndrom). Tillväxttakten upp till 3 år är relativt stabil och skiljer sig något från normen, men benåldern hos patienter i åldern 3 år släpar efter med 1 år. Därefter fortskrider tillväxttakten och benåldern släpar efter ytterligare. Pubertetsspurten förskjuts till 15-16 år och överstiger inte 3 cm. Typiska yttre manifestationer av Turners syndrom: en oproportionerligt stor sköldkörtelbröstkorg med brett placerade bröstvårtor från underutvecklade mjölkkörtlar; valgusavvikelse i armbågar och knäleder; multipla födelsemärken eller vitiligo; hypoplasi av de terminala falangerna på fjärde och femte fingret och naglarna; kort "sfinxhals" med pterygoida hudveck som sträcker sig från öronen till axelutskottet ("svalhals"); deformation av öronen och en låg hårfäste på halsen. Ansiktsdragen förändras till följd av strabismus, mongoloid ögonform (epicanthus), hängande övre ögonlock (ptos), deformation av tänderna, underutveckling av underkäken (mikro- och retrognati) och en gotisk gom. Patienter med Turners syndrom har ofta öroninflammation och hörselnedsättning, färgblindhet, medfödda hjärtfel, aortadefekter (koarktation och stenos av öppningen) och urinvägsorgan (hästsko-njure, retrokaval placering av urinledarna, deras duplikation, ensidig njuraplasi). Hypotyreos, autoimmun tyreoidit och diabetes mellitus observeras också. I latenta former är de flesta stigmat inte tydliga. Noggrann undersökning även av patienter med normal längd avslöjar dock oregelbunden form på öronen, en gotisk eller hög gom, låg hårväxt på halsen och hypoplasi av de terminala falangerna på fjärde och femte fingret och tårna. Strukturen hos de yttre och inre könsorganen är kvinnlig, men de stora och små blygdläpparna, vagina och livmodern är kraftigt underutvecklade. Underutvecklade könskörtlar i form av ekonegativa strängar finns vid gränsen till ingången till det lilla bäckenet. Cirka 25 % av flickor med Turners syndrom har spontan pubertet och menark, vilket beror på att ett tillräckligt antal oocyter bevaras vid födseln. Under puberteten kännetecknas menstruerande patienter av livmoderblödning.
• Den "rena" formen av gonadal dysgenes manifesteras av uttalad sexuell infantilism i avsaknad av utvecklingsanomalier i muskel-, skelett- och andra system. Patienter har vanligtvis normal tillväxt och en kvinnlig fenotyp som vid karyotyp 46.XX. Benåldern hos patienter med den "rena" formen av gonadal dysgenes ligger efter kalenderåldern, men denna eftersläpning är mindre uttalad än vid Turners syndrom.
• 46. XY-dysgenes i gonaderna bör differentieras från den centrala formen av fördröjd pubertet, den rena formen av gonadal dysgenes med en kvinnlig uppsättning könskromosomer och andra former av XY-könskorrigering. Patienter med XY-dysgenes skiljer sig från centrala former av fördröjd pubertet genom att ha ett högt innehåll av gonadotropa hormoner i blodet, mindre storlekar på gonaderna (enligt ekografiska undersökningsdata) och avsaknaden av en follikulär apparat i dem, en stor eftersläpning i biologisk ålder jämfört med kalenderåldern (med 3 år eller mer) och avsaknad av CNS-patologi. Patienter med XY-dysgenes skiljer sig från den "rena" formen av gonadal dysgenes, som inte åtföljs av könskorrigering, genom att ha negativ könskromatin och närvaron av en Y-kromosom i karyotypen. Sådana patienter kan ha virilisering av de yttre könsorganen. Patienter med XY-dysgenes skiljer sig från patienter med falsk manlig hermafroditism, hos vilka både det gonadala och det hormonella könet är manligt, genom närvaron av derivat av Müllerkanalen, placeringen av de dysgenetiska könskörtlarna i bukhålan och hypergonadotropinemi mot bakgrund av låga nivåer av östradiol och testosteron.

Indikationer för samråd med andra specialister

Konsultation med en genetiker för hypergonadotrop form av försenad pubertet för genealogisk och cytogenetisk forskning.

För patienter med försenad pubertet är en konsultation med en endokrinolog nödvändig för att klargöra diagnosen, egenskaperna hos förloppet och behandlingen av diabetes mellitus, hyperkorticismsyndrom, sköldkörtelpatologi, fetma, samt för att klargöra orsakerna till kortväxthet och besluta om möjligheten till behandling med rekombinant tillväxthormon.

För patienter med hypogonadotrop hypogonadism är en konsultation med en neurokirurg indicerad för att besluta om kirurgisk behandling om rymdupptagande lesioner upptäcks i hjärnan.

Konsultation med specialiserade barnläkare med hänsyn till systemiska sjukdomar som orsakat försenad pubertet.

Konsultation med en psykoterapeut för behandling av nervös och psykogen anorexi och bulimi.

Konsultation med psykolog för att förbättra den psykosociala anpassningen hos flickor med försenad pubertet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]