Depression - Medicinering (antidepressiva medel)

Farmakologisk behandling av depression

Effektiviteten av antidepressiva medel vid egentlig depression har bevisats i ett flertal placebokontrollerade studier, som tillsammans har involverat tiotusentals patienter. I genomsnitt är antidepressiva medel effektiva hos 55–65 % av patienterna. Under det senaste decenniet har arsenalen av läkemedel för behandling av depression utökats avsevärt. Betydande framsteg har gjorts när det gäller att utveckla nya läkemedel som är säkrare och mer tolererbara.

Läs också: 8 saker du behöver veta om antidepressiva medel

I början av 1900-talet var den huvudsakliga behandlingen för egentlig depression "chockterapi", vilket innebar att man administrerade insulin, vilket orsakade hypoglykemi, eller hästserum. På 1930-talet introducerades ECT, vilket var ett stort framsteg inom detta område. ECT anses fortfarande vara en mycket effektiv och säker behandling för egentlig depression. Tillsammans med andra metoder används denna metod vid svår depression, depression med psykotiska symtom, blandade episoder av bipolär sjukdom och när det finns ett omedelbart hot mot livet på grund av självmordsavsikter eller vägran att äta eller dricka.

På 1940- och 1950-talen användes psykostimulantia (t.ex. D-amfetamin och metylfenidat) som antidepressiva medel, men deras användning begränsades av biverkningar. Psykostimulantia används fortfarande som adjuvans (för att förstärka effekten av antidepressiva medel) och ibland som monoterapi hos äldre eller somatiskt försvagade patienter, även om deras effektivitet inte har bevisats i kontrollerade studier. Ett stort genombrott inom läkemedelsbehandling av egentlig depression skedde i mitten av 1950-talet, då iproniazid, en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) som används för att behandla tuberkulos, av en slump upptäcktes ha humörhöjande egenskaper. Liknande egenskaper hittades i imipramin, som utvecklades som ett alternativ till neuroleptikumet klorpromazin. Läkemedlet visade sig dock inte ha några antipsykotiska egenskaper, men kan användas som ett antidepressivt medel. Imipramin introducerades i USA för behandling av depression 1988. Under de närmaste åren dök en serie nya tricykliska antidepressiva medel (TCA) upp, som hade liknande farmakologiska och kliniska effekter. De sekundära amin-TCA:erna (såsom desipramin, en metabolit av imipramin, eller nortriptylin, en metabolit av amitriptylin) var säkrare än de tertiära aminerna, men de kunde fortfarande orsaka ett antal allvarliga biverkningar. Trazodon introducerades i klinisk praxis 1982 och användes i stor utsträckning tills den första selektiva serotoninåterupptagshämmaren, fluoxetin (Prozac), dök upp 1988. Fluoxetin var den första SSRI som godkändes av FDA för behandling av depression. Fem år tidigare hade dock en annan SSRI, fluvoxamin (Luvox), introducerats i Schweiz. SSRI revolutionerade behandlingen av egentlig depression eftersom de orsakade betydligt färre biverkningar och var mer praktiska att använda, då de inte krävde en så lång dostitrering som TCA och MAO-hämmare.

SSRI-preparatens betydelse har överskridit den medicinska sfären och blivit en integrerad del av den amerikanska kulturen, vilket har väckt frågor om deras användning. Dessa läkemedel har ökat allmänhetens medvetenhet om att allvarlig psykisk sjukdom har biologiska rötter, och har avstigmatiserat psykiatrisk diagnos och behovet av behandling av en psykiater. Samtidigt har frågor uppstått om huruvida antidepressiva medel överförskrivs och om läkemedelsbehandling tränger ut andra effektiva behandlingar för psykiska störningar.

År 1993, fyra år efter fluoxetin, godkändes sertralin (Zoloft), följt av paroxetin (Paxil), av FDA för användning vid behandling av egentlig depression. FDA godkände senare användningen av dessa två läkemedel för panikångest och tvångssyndrom (OCD). Fluvoxamin godkändes endast för användning i USA för OCD, men det används också i många länder för att behandla depression. Något senare blev ett annat SSRI, citalopram (cipramil), allmänt använt.

Nyligen har så kallade atypiska antidepressiva medel, vilka skiljer sig i sin verkningsmekanism från SSRI-preparat, introducerats i klinisk praxis. Bupropion (Wellbutrin), en monocyklisk aminoketon, dök först upp på läkemedelsmarknaden 1989. Dess verkningsmekanism är dock fortfarande oklar än idag. Venlafaxin (Effexor), en dubbel återupptagshämmare (av både serotonin och noradrenalin), liknar sin verkningsmekanism med TCA, men till skillnad från dem saknar den ett antal allvarliga biverkningar, inklusive ingen toxisk effekt på hjärtat. Nefazodon (Serzone), ett läkemedel som är farmakologiskt besläktat med trazodon, är en svag serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare och en potent 5-HT2-receptorantagonist. Det senast godkända antidepressiva läkemedlet är mirtazapin (Re-meron), en 5-HT2- och 5-HT3-receptorantagonist och en alfa2-adrenerg receptoragonist. Många länder (men inte USA) använder reversibla monoaminoxidashämmare såsom moklobemid, vilka, till skillnad från traditionella irreversibla MAO-hämmare, inte kräver kostrestriktioner.

Att välja ett antidepressivt medel

I drygt hälften av fallen, efter den första episoden av egentlig depression, övergår sjukdomen i återfall, men det är omöjligt att förutsäga dess fortsatta förlopp vid depressionens början.

När man väljer ett läkemedel som kan förskrivas under många år är det nödvändigt att beakta dess effektivitet, biverkningar, eventuella interaktioner med andra läkemedel, läkemedlets kostnad och dess verkningsmekanism. Målet med behandlingen är att återställa ett tillstånd av fullständig eutymi, och inte bara att lindra symtomen, vilket endast kan betraktas som en partiell terapeutisk effekt. Effekten av monoterapi med det först valda läkemedlet kan vara otillräcklig för att uppnå målet på lång sikt, men innan man övergår till kombinationsbehandling bör man försöka hitta ett läkemedel som skulle ha önskad effekt som monoterapi.

Potentiella biverkningar av antidepressiva medel är en ständig källa till oro för både patienten och läkaren. Många av dem kan förutsägas genom att känna till läkemedlets interaktioner med olika typer av receptorer.

Ibland har dock biverkningar en positiv effekt. Till exempel, hos en patient med svår depression och samsjuklighet med irritabel tarm (IBS), kommer ett antidepressivt medels förmåga att blockera M-kolinerga receptorer att ha en gynnsam effekt, men hos en äldre patient med demens kommer läkemedlets antikolinerga effekt att förvärra kognitiv försämring. Ortostatisk hypotoni är farligare för äldre kvinnor med osteoporos (eftersom de kan bryta höften om de faller) än för yngre patienter. Ett av de största problemen i samband med långvarig användning av TCA är risken för viktökning, vilket kan vara betydande. Patienter med svårigheter att somna frestas ofta att använda ett antidepressivt medel med stark lugnande effekt, men man måste komma ihåg att detta bara är en manifestation av depression, och därför måste sjukdomen som helhet behandlas, inte dess individuella symtom. Således, för en patient som lider av sömnlöshet, kan sådan behandling initialt hjälpa, men sedan, när depressionen försvagas, kommer problem i samband med svårigheter att vakna på morgonen att uppstå.

Läkemedelsinteraktioner är möjliga mellan antidepressiva medel och läkemedel från andra grupper. Detta sker vanligtvis genom hämning av cytokrom P450-enzymer som utför metabolisk nedbrytning av andra läkemedel, och genom att det andra läkemedlets proteinbindning försvagas. Läkemedelsinteraktioner diskuteras mer i detalj nedan.

Behandlingskostnaden är relevant inte bara för patienter, utan även för läkare och hälso- och sjukvårdssystemet. Generiska trichomonas är mycket billigare (per tablett) än antidepressiva medel av den nya generationen. Det bör dock beaktas att kostnaden för läkemedlet endast är 4–6 % av kostnaden för öppenvårdsbehandling, och användningen av modernare läkemedel som är säkrare och ger högre patientföljsamhet till behandlingen (compliance) leder i slutändan till lägre behandlingskostnader.

Det finns flera behandlingsstadier för egentlig depression. Enligt Kupfer (1991) skiljer man mellan akuta, fortsatta och underhållsbehandlingsstadier. Det akuta stadiet är början på behandlingen i sjukdomens symtomatiska fas. Det involverar diagnos, förskrivning av läkemedel och titrering av deras dos. Varaktigheten av detta stadium mäts vanligtvis i veckor. Så snart signifikant förbättring eller remission har uppnåtts, börjar det fortsatta stadiet, som varar 4-9 månader. En depressionsepisod som utvecklas i detta stadium betraktas som ett återfall och bedöms vanligtvis som en fortsättning på samma episod som behandlingen påbörjades för i det akuta stadiet. Vid slutet av detta stadium är patienten i ett tillstånd av remission efter denna avslutade depressiva episod. Underhållsbehandling administreras till patienter som behöver fortsatt behandling. Dess varaktighet är inte begränsad, målet är att förhindra utvecklingen av en ny episod. Underhållsbehandling är indicerad för återkommande egentlig depression, särskilt i fall där patienten redan har haft tre eller fler depressiva episoder av någon svårighetsgrad eller minst två allvarliga episoder. Om symtomen förvärras under underhållsbehandling betraktas det som en ny depressionsepisod, inte ett återfall av den gamla.

Antidepressiva medels nomenklatur. Grupper av antidepressiva medel namnges efter deras verkningsmekanism (t.ex. MAO-hämmare eller SSRI) eller kemiska struktur (t.ex. TCA eller heterocykliska antidepressiva medel). Effekten av de flesta antidepressiva medel är förknippad med påverkan på de noradrenerga, serotonerga eller dopaminerga systemen. Antidepressiva medel skiljer sig åt i intensiteten av hämningen av återupptaget av olika monoaminer.

Förhållandet mellan antidepressiva medels effekter på återupptaget av serotonin (5-HT) och noradrenalin (NA), uttryckt i logaritmisk form (enligt data erhållna in vitro). Ju längre stapeln är, desto mer selektivt påverkar läkemedlet upptaget av serotonin; ju kortare stapeln är, desto mer selektivt påverkar läkemedlet återupptaget av noradrenalin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tricykliska antidepressiva medel

Under de senaste trettio åren har effekten av tricykliska antidepressiva medel upprepade gånger bekräftats i placebokontrollerade studier. Före tillkomsten av nyare generationers antidepressiva medel var tricykliska antidepressiva medel de föredragna läkemedlen, och läkemedel som imipramin eller amitriptylin anses fortfarande vara "guldstandarden" för behandling i många studier. Det antas att den huvudsakliga verkningsmekanismen för tricykliska antidepressiva medel är hämningen av återupptaget av noradrenalin av presynaptiska ändar i hjärnan, även om läkemedel i denna grupp också hämmar återupptaget av serotonin. Ett undantag är klomipramin (Anafranil), som är en mer potent och selektiv hämmare av serotoninåterupptag än andra tricykliska antidepressiva medel. Klomipramin används i USA främst för behandling av tvångssyndrom, men i europeiska länder har det också använts i många år som ett antidepressivt medel. Tricykliska antidepressiva medel, som är sekundära aminer, hämmar noradrenalinåterupptag mer selektivt än deras tertiära prekursorer. Det föreslås att hämning av noradrenalinåterupptag är orsaken till beteendeaktivering och arteriell hypertoni hos vissa patienter som tar tricykliska antidepressiva medel.

Tricykliska antidepressiva medel är den enda klassen av antidepressiva medel som visar ett samband mellan serumnivåer av läkemedel och antidepressiv aktivitet. Den terapeutiska plasmakoncentrationen av imipramin är större än 200 ng/ml (inklusive imipramin och desipramin). Nortriptylin har däremot ett terapeutiskt fönster på 50–150 ng/ml; över eller under dessa nivåer minskar dess antidepressiva effekt.

Biverkningarna av tricykliska antidepressiva medel kan begränsa deras användning hos vissa patienter. Vissa av dessa kan lindras genom att behandlingen påbörjas med en låg dos och gradvis ökas. Den sederande effekten försvinner vanligtvis vid långvarig användning, medan ortostatisk hypotoni vanligtvis inte förbättras med tiden. Abrupt utsättning av tricykliska antidepressiva medel bör undvikas på grund av risken för en rebound-effekt orsakad av att den antikolinerga effekten upphör, vilket manifesterar sig som sömnlöshet och diarré. Ett allvarligare problem är att tricykliska antidepressiva medel, jämfört med många nyare generationens antidepressiva medel, har ett lågt terapeutiskt index och negativa effekter på hjärtat. Överdosering med en engångsdos av läkemedlet under 7 till 10 dagar kan vara dödlig. Kardiotoxicitet vid överdosering beror på blockering av snabba natriumkanaler, vilket är typiskt för typ 1a-antiarytmika.

Behandling inleds vanligtvis med 25–50 mg/dag amitriptylin, desipramin eller imipramin eller 10–25 mg/dag nortriptylin. Vid samsjuklighet med panikångest bör den nedre delen av det angivna doseringsintervallet följas, eftersom sådana patienter är mycket känsliga för biverkningar. Dosen ökas gradvis under 7–14 dagar till den lägre terapeutiska dosen. Efter 2–3 veckor är en ytterligare dosökning möjlig. Hos barn och individer över 40 år bör ett EKG utföras innan tricykliska antidepressiva medel förskrivs. Många läkare utför dock ett EKG på alla patienter för vilka tricykliska antidepressiva medel övervägs.

Avsevärd information har samlats in om metoder för dosering av TCA i underhållsbehandling och deras effekt vid återkommande depression. I motsats till praxis att använda relativt höga doser i den akuta fasen av behandlingen och lägre doser i underhållsfasen, visar studier med TCA att den dos som har visat sig effektiv i den akuta fasen sedan bör bibehållas i fortsatt och underhållsbehandling. Långtidsbehandling med TCA har visat sig vara effektiv vid återkommande depression. I en studie valdes patienter med ett genomsnittligt antal egentliga depressiva episoder på 4,2, med två episoder som inträffat under de senaste fyra åren. Alla försökspersoner ordinerades terapeutiska doser av imipramin. Patienter med ett gott svar på behandlingen randomiserades. Åttio procent av patienterna som fortsatte att ta imipramin vid den initiala terapeutiska dosen efter randomisering hade inga återfall under 3 år. I samma grupp där patienterna tog placebo efter randomisering utvecklade 90 % av dem återfall eller nya depressiva episoder.

Även om amoxapin och maprotilin är tetracykliska antidepressiva medel, liknar de TCA på många sätt. Maprotilin är en noradrenalinåterupptagshämmare. Amoxapin metaboliseras för att bilda det neuroleptiska läkemedlet loxapin, så det kan samtidigt påverka både affektiva och psykotiska störningar. Men eftersom det är en slags kombination av ett antidepressivt läkemedel och ett antipsykotiskt läkemedel med ett fast förhållande i deras aktivitet, är det vanligtvis inte det läkemedel man väljer, eftersom det är omöjligt att individuellt justera dosen av metaboliten med antipsykotisk aktivitet. Dessutom finns det vid långtidsbehandling med amoxapin en risk att utveckla tardiv dyskinesi.

Klomipramin är ett tricykliskt antidepressivt medel med en unik farmakologisk verkan. Till skillnad från andra tricykliska antidepressiva medel är klomipramin en mer selektiv hämmare av serotoninåterupptag (ungefär 5 gånger mer potent än noradrenalin). Många anser att det är en "blandad återupptagshämmare" som har vissa fördelar vid behandling av de svåraste fallen av depression. Men alla delar inte denna uppfattning. Antidepressiva forskningsgruppen vid Danmarks universitet jämförde effekten av klomipramin med paroxetin eller citalopram i två olika studier. Enligt resultaten av dessa studier var klomipramin, en blandad återupptagshämmare, överlägsen båda SSRI-läkemedlen. I en annan studie, som jämförde effekten av imipramin och paroxetin, fann man inga signifikanta skillnader, även om den genomsnittliga dosen imipramin (150 mg/dag) kan ha varit för låg. En jämförelse av effekten av fluoxetin och imipramin på sjukhus visade inga skillnader.

Tricykliska antidepressiva medel har vissa fördelar jämfört med nyare generationens antidepressiva medel, inklusive välbeprövad effekt, mer än 35 års användning, lägre kostnad per piller och möjligheten att ta läkemedlet en gång om dagen. De är dock betydligt sämre på grund av biverkningar och relativt låg säkerhet. Tricykliska antidepressiva medel spelar fortfarande en viktig roll i behandlingen av egentlig depression, även om de inte längre är förstahandsval.

Monoaminoxidashämmare

I USA används för närvarande huvudsakligen irreversibla icke-selektiva MAO-hämmare, som blockerar både MAO-A och MAO-B. I andra länder används reversibla och mer selektiva läkemedel som moklobemid. Eftersom dessa läkemedel selektivt verkar på endast en isoform av enzymet kräver deras användning inte kostrestriktioner, vilket var nödvändigt vid användning av tidigare läkemedel i denna grupp. MAO-hämmare representeras för närvarande på den amerikanska läkemedelsmarknaden av tre läkemedel: fenelzin (Nardil), tranylcypromin (Parnate) och isokarboxazid (Marplan). Alla hämmar MAO-A, som metaboliserar noradrenalin, serotonin och adrenalin, och MAO-B, som metaboliserar fenyletylamin, fenyletanolamin, tyramin och bensylamin. Dopamin är ett substrat för båda isoformerna av enzymet, men i CNS metaboliseras det primärt av MAO-B.

Den terapeutiska effekten av MAO-hämmare är proportionell mot deras förmåga att hämma trombocyternas MAO-aktivitet. Den terapeutiska dosen av fenelzin är vanligtvis 45–90 mg/dag, tranylcypromin – 10–30 mg/dag, isokarboxazid – 30–50 mg/dag. Behandling med fenelzin inleds ofta med en dos på 15 mg/dag i 2–4 dagar, ökas sedan till 30 mg/dag och läggs sedan till med 15 mg varje vecka. Behandling med tranylcypromin inleds vanligtvis med en dos på 10 mg/dag i 2–4 dagar, ökas sedan till 20 mg/dag, och efter 7 dagar kan dosen ökas ytterligare. Den initiala dosen av isokarboxazid är vanligtvis 10 mg/dag, sedan ökas den till 30–50 mg/dag.

Biverkningar av MAO-hämmare inkluderar ortostatisk hypotoni, dåsighet, sömnlöshet, ödem, takykardi, hjärtklappning, sexuell dysfunktion och viktökning. Viktökning och ödem är mer uttalade med fenelzin, en MAO-hämmare från hydrazingruppen, än med tranylcypromin. För att korrigera ortostatisk hypotoni rekommenderas att öka vatten- och saltintaget, bära elastiska strumpor och förskriva fludrohydrokortison (florinef) eller små doser koffein.

På grund av risken för negativa interaktioner med tyramininnehållande livsmedel och vissa förkylningsmedel är MAO-hämmare inte det läkemedel man väljer mot depression. Vid användning av MAO-hämmare bör tyraminrika livsmedel undvikas. Därför är livsmedel som lagras och fermenteras under långa perioder (t.ex. många ostar, rökt mat, pickles, jäst och många viner och öl), de flesta förkylningsmedel, dextrometorfan, meperidin och adrenalin, som ofta används tillsammans med lokalbedövningsmedel, kontraindicerade. Vissa patienter kan bryta sin diet utan allvarliga konsekvenser, men de bör påminnas om att tyramininnehållet i även en enda bit ost kan variera kraftigt, och att möjliga konsekvenser inkluderar en ökad risk för stroke och hjärtinfarkt. Många läkare förskriver nifedipin (10 mg) eller klorpromazin (100 mg) till patienter i förväg, vilket patienten bör ta när en svår huvudvärk uppstår, och sedan omedelbart söka läkarvård.

MAO-hämmare är effektiva antidepressiva medel. Deras effektivitet har bevisats vid egentlig depression, depression med atypiska symtom, depression vid bipolär sjukdom och två ångestsyndrom – panikångest och social fobi.

Trazodon. Trazodon är en triazolopyridin och skiljer sig från andra antidepressiva medel i sina kemiska egenskaper och verkningsmekanism. Till skillnad från trichomonas antidepressiva läkemedel har trazodon praktiskt taget inga antikolinerga eller antiarytmiska egenskaper, vilket gör det attraktivt för behandling av depression. Doser på 400–600 mg/dag krävs vanligtvis för behandling av depression, men vid denna dos upplever många patienter svår ortostatisk hypotoni och sedering, vilket begränsar användningen av läkemedlet. Behandlingen börjar vanligtvis med en dos på 50–150 mg/dag, sedan ökas den till 400–600 mg/dag (den dagliga dosen är uppdelad i flera doser).

En sällsynt men allvarlig biverkning är priapism, som förekommer hos i genomsnitt 1 av 6 000 män. Alla manifestationer av erektil dysfunktion, såsom en erektion som varar för länge eller uppstår i en olämplig situation, bör omedelbart undersökas. För närvarande används trazodon ofta i kombination med SSRI-preparat för ihållande sömnlöshet, med tanke på dess lugnande egenskaper. För detta ändamål förskrivs vanligtvis 25–100 mg trazodon 30–60 minuter före sänggåendet.

Bupropion. Bupropion är en förening från aminoketongruppen, är en svag hämmare av dopamin- och noradrenalinåterupptag, men påverkar inte serotoninåterupptaget. Det tas vanligtvis tre gånger om dagen, eller två gånger om dagen vid användning av den nyligen introducerade formen med långsam frisättning. Till skillnad från andra antidepressiva medel, särskilt SSRI-preparat, påverkar inte bupropion sexuell funktion, vilket är dess stora fördel. Dessutom har bupropion ingen antikolinerg effekt, och viktökning är mycket sällsynt vid användning. Det finns bevis för att bupropion är mindre benäget att provocera en övergång från depression till mani hos patienter med bipolär sjukdom.

Bupropion drogs tillbaka från den amerikanska läkemedelsmarknaden efter flera fall av epileptiska anfall hos patienter med bulimi som tog läkemedlet. Vid användning av standardformen av bupropion i en dos som inte överstiger 450 mg/dag är sannolikheten för att utveckla anfall 0,33–0,44 % (som jämförelse: vid användning av 100 mg/dag av TCA är den 0,1 % och vid användning av 200 mg/dag av TCA – 0,6–0,9 %). Behandling med standardformen av bupropion börjar med en dos på 75–100 mg/dag, sedan ökas den till 150–450 mg/dag. För att minska risken för anfall vid användning av standardformen av bupropion rekommenderas det att ta mer än 150 mg åt gången, medan intervallet mellan doserna bör vara minst 4 timmar. Den långsamt frisättande formen förskrivs vanligtvis med 150 mg två gånger dagligen. Risken för anfall är lägre med denna form, möjligen på grund av en lägre toppkoncentration av läkemedlet. Bupropion godkändes nyligen av FDA för behandling av nikotinberoende och marknadsförs nu under handelsnamnet Zyban.

Selektiva återupptagshämmare

Det finns fem läkemedel i SSRI-gruppen som för närvarande används: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin och citalopram. Alla är effektiva vid behandling av egentlig depression. Vissa har också visat sig vara effektiva vid dystymi, egentlig depressiv episod av bipolär sjukdom, dysforisk störning i sen luteal fas (premenstruellt syndrom), panikångest, posttraumatiskt stressyndrom, tvångssyndrom och social fobi. Alla tros verka genom att hämma återupptaget av serotonin via presynaptiska terminaler. Även om alla SSRI-preparat har fler likheter än skillnader och verkar ha samma verkningsmekanism, skiljer de sig åt i sina biverkningar, läkemedelsinteraktioner och farmakokinetik. Avsaknaden av effekt av ett antidepressivt läkemedel i denna grupp utesluter inte effekten av ett annat. Många riktlinjer rekommenderar dock att man byter till ett antidepressivt läkemedel från en annan farmakologisk grupp vid misslyckande.

Fluoxetin. Fluoxetin är ett av de mest använda antidepressiva läkemedlen idag. Introduktionen 1988 ledde till betydande förändringar i behandlingen av depression. Fluoxetin är för närvarande godkänt för användning vid egentlig depression, tvångssyndrom och bulimi. Enligt kontrollerade studier är det dessutom effektivt vid ett antal andra affektiva störningar och ångeststörningar, inklusive dysfori i sen lutealfas (premenstruellt syndrom) och panikångest.

Till skillnad från trichomonas-antikroppar (TCA), som har en ganska brant dos-effektkurva för depression, har fluoxetin en platt dos-effektkurva i intervallet 5 till 80 mg/dag. Vissa svårigheter att tolka detta samband är förknippade med den långa halveringsperioden för fluoxetin och dess primära metabolit norfluoxetin, som också kan hämma serotoninåterupptag. För fluoxetin är den 1–3 dagar (i början av behandlingen) och 4–6 dagar (vid långvarig användning). Halveringsperioden för norfluoxetin, oavsett användningslängd, är 4–16 dagar.

Placebokontrollerade studier och jämförande studier med andra antidepressiva medel, som involverade tusentals patienter med depression, har konsekvent visat fördelarna med fluoxetin. Fluoxetin orsakar inte biverkningar från hjärt-kärlsystemet, så det är säkrare än TCA. Fluoxetin har ingen kliniskt signifikant effekt på M-kolinerga receptorer, histamin H1-receptorer, alfa1-adrenerga receptorer, såväl som serotonin 5-HT1- och 5-HT2-receptorer, vilket förklarar det mer gynnsamma spektrumet av biverkningar jämfört med TCA. De vanligaste biverkningarna av fluoxetin inkluderar huvudvärk, irritabilitet, sömnlöshet, dåsighet, ångest och tremor. Akatisi (en känsla av inre rastlöshet som minskar med motorisk aktivitet) och dystoni, som ofta uppstår vid användning av neuroleptika, är sällsynta. Biverkningar från mag-tarmkanalen är vanliga: illamående, diarré, muntorrhet, anorexi, dyspepsi. Efter att läkemedlet introducerades i praktiken visade det sig att det inte orsakar illamående så ofta som noterats i registreringsstudier. Dessutom kan illamåendet minimeras om läkemedlet tas under eller efter måltider och initialdosen minskas hos patienter som är särskilt känsliga för det. Illamåendet är som regel övergående.

Tvärtom var frekvensen av sexuell dysfunktion i registreringsstudier lägre än den visade sig vara i praktiken. Detta kan bero på att patienterna i tidiga studier inte tillfrågades om sådana störningar. SSRI-preparat kan orsaka fördröjd orgasm eller anorgasmi, minskad libido. Olika åtgärder har föreslagits för att korrigera denna biverkning: dosreduktion, läkemedelsuppehåll (för läkemedel med relativt kort halveringstid) och ytterligare administrering av buspiron, johimbin, amantadin, cyproheptadin eller bupropion.

Den rekommenderade startdosen av fluoxetin är 20 mg/dag, även om patienter som är överkänsliga mot dess biverkningar kan börja med en lägre dos. Hos många patienter med depression eller dystymi återställer en dos på 20 mg/dag eutymi, men andra patienter behöver högre doser. Dosen bör titreras mycket långsamt, eftersom steady state efter varje dosökning etableras efter 40–80 dagar. Om den antidepressiva effekten minskar under långvarig SSRI-behandling kan den ofta förstärkas genom att öka eller minska dosen. Högre doser av fluoxetin krävs ofta för behandling av tvångssyndrom än vid egentlig depression.

Sertralin. Var det andra SSRI-preparatet som användes i USA för behandling av depression. Det godkändes också för behandling av tvångssyndrom och panikångest. Sertralin metaboliseras inte till aktiva föreningar med terapeutiska effekter.

Sertralin har visat sig vara effektivt vid egentlig depression i ett antal kliniska prövningar. En liten studie fann att sertralin var mer effektivt än fluvoxamin för att förebygga återkommande episoder av depression. En större studie fann att sertralin vid en genomsnittlig dos på 139,6 ± 58,5 mg/dag var likvärdigt med imipramin vid en dos på 198,8 ± 91,2 mg/dag vid behandling av dystymi.

De vanligaste biverkningarna av sertralin är gastrointestinala störningar såsom illamående, diarré och dyspepsi. Dessutom orsakar det ofta skakningar, yrsel, sömnlöshet, dåsighet, svettningar, muntorrhet och sexuell dysfunktion.

Behandling rekommenderas att börja med en dos på 50 mg/dag. Många patienter tolererar dock en lägre initial dos bättre: 25 mg/dag i 4 dagar, sedan 50 mg/dag i 5 dagar och sedan 100 mg/dag. I en kontrollerad, blindad studie med flexibel dos på patienter med depression översteg den genomsnittliga effektiva dosen 100 mg/dag, och många patienter behövde en dos i intervallet 100 till 200 mg/dag.

Paroxetin. Det har använts i USA för behandling av depression sedan 1993. Senare registrerades andra indikationer: tvångssyndrom och panikångest. Effektiviteten av paroxetin vid egentlig depression har övertygande bevisats i en serie dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Jämförelse av effektiviteten av olika doser vid egentlig depression visade att paroxetin har en platt dos-effekt-kurva - i dosintervallet 20 till 50 mg/dag. Hos vissa patienter leder dock en ökning av dosen till en ökad effekt. Jämförande studier på öppenvårdspatienter har visat att paroxetin inte är sämre i effektivitet än imipramin, klomipramin, nefazodon och fluoxetin. Två jämförande studier utförda på sjukhus har visat att paroxetin inte är sämre i effektivitet än imipramin och amitriptylin. I en annan jämförande studie utförd på sjukhus var dock paroxetin sämre i effektivitet än klomipramin. I alla jämförande studier orsakade paroxetin färre biverkningar än triklomipramin. I en 12-månadersstudie var den ihållande effekten av paroxetin jämförbar med imipramins, men trichomonas-läkemedlen hade dubbelt så många utsättningar på grund av oacceptabla biverkningar som paroxetin.

De vanligaste biverkningarna av paroxetin är illamående, muntorrhet, huvudvärk, asteni, förstoppning, yrsel, sömnlöshet, diarré och sexuell dysfunktion. Det bör noteras att huvudvärk också var mycket vanligt hos patienter som tog placebo. Liksom med andra SSRI-preparat kan illamående under paroxetinbehandling minskas genom att läkemedlet tas under eller efter måltider. Hos de flesta patienter är illamåendet övergående. Den rekommenderade initiala dosen av paroxetin är 20 mg/dag. Hos patienter som är särskilt känsliga för dess biverkningar är det bättre att starta behandlingen med en lägre dos på 10 mg/dag, och efter 4 dagar kan den ökas till 20 mg/dag. Kontrollerade kliniska prövningar har visat att den lägsta effektiva dosen är 20 mg/dag. Om en högre dos krävs ökas den med intervaller på 1 vecka.

Fluvoxamin. I USA används det för att behandla tvångssyndrom. Men liksom andra SSRI-preparat är fluvoxamin också effektivt vid egentlig depression. Den terapeutiska dosen varierar vanligtvis från 100 till 250 mg/dag.

Venlafaxin. Hämmar återupptaget av både serotonin och noradrenalin. Enligt vissa data är dysfunktion i både det noradrenerga och serotonerga systemet viktigt i patogenesen av depression. Venlafaxin påverkar båda dessa system, men det saknar de biverkningar som är karakteristiska för tricykliska antidepressiva läkemedel och kräver inte begränsningar i intag av andra läkemedel och kost, vilket MAO-hämmare gör. I detta avseende har venlafaxin ett antal unika egenskaper som skiljer det från andra antidepressiva medel. Till skillnad från SSRI-preparat är dos-effektkurvan linjär vid behandling av depression med venlafaxin, liksom med TCA.

Öppenvårdsstudier har visat att venlafaxin är lika effektivt som imipramin och trazodon. En klinisk studie som genomfördes i slutenvård visade att venlafaxin (vid en genomsnittlig dos på 200 mg/dag) var mer effektivt än fluoxetin (vid en genomsnittlig dos på 40 mg/dag) efter 4 och 6 veckors behandling. En studie visade att venlafaxin kan vara användbart vid behandlingsresistent depression. I denna studie ansågs depression vara behandlingsresistent om:

1. tre olika antidepressiva medel, vars verkan förstärktes av adjuvanser, eller
2. ECT och två olika antidepressiva medel med adjuvans. Vid vecka 12 av venlafaxinbehandling uppvisade cirka 20 % av patienterna antingen ett komplett svar (Hamilton Depression Rating Scale-poäng < 9) eller ett partiellt svar (minskning av Hamilton Depression Rating Scale-poäng med minst 50 %).

Biverkningsspektrumet av venlafaxin liknar det för SSRI-preparat, där de vanligaste är asteni, svettningar, illamående, förstoppning, anorexi, kräkningar, dåsighet, muntorrhet, yrsel, irritabilitet, ångest, tremor, ackommodationsstörning, ejakulation/orgasmstörning och minskad potens hos män. Klinisk erfarenhet av läkemedlet har visat att sexuell dysfunktion även kan förekomma hos kvinnor. Många av dessa biverkningar, särskilt illamående, kan minimeras genom att behandlingen påbörjas med en lägre dos än vad som rekommenderas i läkemedlets bruksanvisning. Många patienter tolererar venlafaxin väl om initialdosen är 18,75 mg (en halv tablett à 37,5 mg) två gånger dagligen. Efter 6 dagar ökas dosen till 37,5 mg två gånger dagligen. Den effektiva dosen av venlafaxin varierar från 75 till 375 mg/dag.

En depotform av venlafaxin (effexor XR) finns nu tillgänglig som kapslar innehållande 37,5 mg, 75 mg och 150 mg av den aktiva substansen. Behandling med detta läkemedel inleds med en dos på 37,5 mg/dag, vilken ökas till 75 mg/dag efter en vecka. Det effektiva dosintervallet är i detta fall förmodligen detsamma som för den vanliga formen av venlafaxin, även om venlafaxin XR har testats i kliniska prövningar i doser upp till 225 mg/dag. Depotformen orsakar färre biverkningar än den vanliga formen av venlafaxin.

Nefazodon (Serzone) är ett antidepressivt medel som liknar trazodon i sin kemiska struktur. Nefazodon är en svag serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare och en serotonin 5-HT2-receptorantagonist. Dessutom blockerar nefazodon alfa1-adrenerga receptorer, vilket orsakar ortostatisk hypotoni. Tydligen har nefazodon inte en kliniskt signifikant effekt på alfa1- och beta-adrenerga receptorer, M-kolinerga receptorer, 5-HT1A-receptorer, dopaminreceptorer och GABA-receptorer. Nefazodon metaboliseras för att bilda ett antal aktiva föreningar, inklusive hydroxynefazodon (som liknar modersubstansens farmakologiska egenskaper), metaklorfenylpiperazin (mCPP), som är en 5-HT-, β- och 5-HT1C-receptoragonist och en 5-HT2- och 5-HT3-receptorantagonist, och en triazoldionmetabolit, vars egenskaper är dåligt förstådda. Plasmakoncentrationerna av nefazodon når steady state inom 4–5 dagar, där nefazodon och hydroxynefazodon ackumuleras till koncentrationer som är 2–4 gånger högre än de som ses efter en engångsdos av läkemedlet. Intag av nefazodon tillsammans med mat saktar ner absorptionen, vilket resulterar i en 20 % minskning av maximala plasmakoncentrationer.

I USA har nefazodon fått FDA-godkännande som läkemedel för behandling av egentlig depression. Dess effektivitet vid egentlig depression har bevisats i placebokontrollerade studier. Den genomsnittliga terapeutiska dosen för behandling av egentlig depression är 400–600 mg/dag, uppdelat på två doser. Öppenvård rekommenderas att börja med en dos på 50 mg 2 gånger dagligen, därefter ökas den var 4–7:e dag.

De vanligaste biverkningarna av nefazodon inkluderar: dåsighet, muntorrhet, illamående, yrsel, förstoppning, asteni, förvirring och ackommodationsstörning.

Nefazodon hämmar aktiviteten hos cytokrom P450 3A och kan interagera med läkemedel som är substrat för detta enzym. Dessutom interagerar det med de läkemedel som binder till plasmaproteiner. Därför rekommenderar tillverkare inte att nefazodon kombineras med terfenadin (seldan), astemizol (gismanal), cisaprid (propulsid). Vid samtidig användning med digoxin hos unga män ökar nefazodon sin maximala och minimala koncentration med 29 respektive 27 %, medan arean under koncentrations-tidskurvan (AUC) ökar med 15 %. Triazol (halcion) och alprazolam (xanax) bör kombineras med nefazodon med försiktighet, eftersom de hämmar metabolismen av bensodiazepiner. MAO-hämmare kan inte kombineras med nefazodon. Vid byte från MAO-hämmare till nefazodon (eller vice versa) krävs en ganska lång washout-period. Nefazodon finns i tabletter på 100 mg, 150 mg, 200 mg och 250 mg.

Mirtazapin (Remeron) är ett tetracykliskt antidepressivt medel med en piperazin-azepinstruktur. Den terapeutiska effekten av mirtazapin förklaras av förstärkningen av noradrenerg och serotonerg transmission i centrala nervsystemet. I ett experiment visades mirtazapin blockera alfa1-adrenerga receptorer, vilket leder till en ökad frisättning av noradrenalin och serotonin från nervändar. Dessutom är mirtazapin en antagonist till 5-HT2- och 5-HT3-receptorer, men verkar inte på 5-HT1A- och 5-HT1B-receptorer. Blockering av histamin H1-receptorer är troligen orsaken till den uttalade sederande effekten som uppstår vid lägre doser av läkemedlet. Ortostatisk hypotoni observeras relativt sällan och kan bero på läkemedlets måttliga alfa-adrenerga blockerande effekt på periferin.

Maximal plasmakoncentration av mirtazapin uppnås 2–4 timmar efter administrering. Halveringstiden är 20–40 timmar. Mirtazapin metaboliseras genom demetylering och hydroxylering följt av glukuronidkonjugering. Hydroxylering medieras av cytokrom P450-isoenzymerna 1A2 och 2D6, medan isoenzym 3A katalyserar bildandet av N-desmetyl- och N-oxidmetaboliter. Det finns ett linjärt samband mellan dos och plasmakoncentration av läkemedel i dosintervallet 15 till 80 mg/dag. Den genomsnittliga halveringstiden för mirtazapin är längre hos kvinnor (37 timmar) än hos män (26 timmar), även om den kliniska signifikansen av denna skillnad inte har fastställts.

Mirtazapins effekt vid egentlig depression har visats i fyra placebokontrollerade studier på vuxna öppenvårdspatienter. Den genomsnittliga effektiva dosen i dessa studier varierade från 21 till 32 mg/dag. De vanligaste biverkningarna av mirtazapin inkluderar dåsighet, ökad aptit, viktökning och yrsel. Femton procent av patienterna som tog mirtazapin upplevde en ökning av kolesterol på mer än 20 % efter måltider (jämfört med normalt). I registreringsstudier utvecklade två av 2 796 patienter agranulocytos och en tredje patient utvecklade neutropeni. Martazapin bör inte kombineras med MAO-hämmare, och en ganska lång washout-period krävs vid byte från det till MAO-hämmare (eller vice versa). Det finns inga data om kliniskt signifikanta interaktioner mellan mirtazapin och cytokrom P450-systemet, och denna fråga har inte studerats tillräckligt.

Mirtazapin finns i tabletter på 15 mg och 30 mg. Den initiala dosen är vanligtvis 15 mg/dag, sedan ökas den var 7-14:e dag. Om dåsighet observeras vid en dos på 7,5-15 mg/dag försvinner den ofta efter att dosen ökats till 30-45 mg/dag. Hos äldre personer, såväl som vid lever- och njursjukdom, bör mirtazapindosen minskas.

Farmakokinetik och läkemedelsinteraktioner

Ny generation antidepressiva medel skiljer sig avsevärt åt i halveringstiden (den varierar från flera timmar till flera dagar) och graden av bindning till plasmaproteiner.

Möjligheten till läkemedelsinteraktioner mellan antidepressiva medel av den nya generationen och andra läkemedel väcker allt större uppmärksamhet. Det finns dock fortfarande otillräcklig information om den kliniska betydelsen och frekvensen av interaktioner mellan dessa läkemedel. Två typer av läkemedelsinteraktioner är särskilt vanliga med antidepressiva medel: undanträngning av andra läkemedel från plasmaproteinbindning och hämning av cytokrom P450. Induktion av cytokrom P450-enzymer av antidepressiva medel är mindre vanligt. I plasma binder läkemedel ospecifikt primärt till albumin eller sura alfa1-glykoproteiner. När en substans undanträngs från proteinbindning ökar koncentrationen av det aktiva läkemedlet, vilket kan leda till en ökad effekt vid samma dos. Det finns ännu mer data om läkemedelsinteraktioner till följd av hämning av cytokrom P450-enzymer.

Läkemedelsinteraktioner bör beaktas när terapeutiska effekter eller biverkningar uppstår vid en lägre dos än vanligt. Vissa läkemedelsinteraktioner är inte kliniskt uppenbara och går obemärkta förbi förrän de orsakar allvarliga komplikationer. I slutändan leder farmakokinetiska interaktioner till farmakodynamiska resultat.

Den kliniska betydelsen av cytokrom P450-hämning beror på ett antal faktorer. Riskfaktorer för läkemedelsinteraktioner inkluderar intag av ett stort antal olika läkemedel, nedsatt njur- och leverfunktion samt ålder. Riskfaktorer inkluderar också intag av aktiva cytokrom P450-hämmare såsom kinidin och ketokonazol. Medvetenhet om möjliga läkemedelsinteraktioner och noggrann övervakning av dessa är den optimala taktiken för att förbättra behandlingsresultaten och minska sannolikheten för biverkningar.