Depression: mediciner (antidepressiva)

Farmakologisk behandling av depression

Effekten av antidepressiva medel vid större depression har påvisats i många placebokontrollerade studier som sammantaget omfattade tiotusentals patienter. I genomsnitt är antidepressiva medel effektiva hos 55-65% av patienterna. Under det senaste årtiondet har arsenalen av medel för behandling av depression ökat avsevärt. Betydande framsteg har gjorts i utvecklingen av nya produkter med högre säkerhet och tolerans.

Läs också: 8 saker du behöver veta om antidepressiva medel

I början av XX-talet huvud behandling av egentlig depression var "chock" terapi, vilken utförs genom administrering av insulin orsakar hypoglykemi, eller hästserum. På 1930-talet användes ECT, vilket var en stor framgång på detta område. ECT anses nu vara en mycket effektiv och säker metod för behandling av större depression. Tillsammans med andra metoder, är denna metod som används för svår depression, depression med psykotiska drag, blandade episoder av bipolär sjukdom, samt i händelse av omedelbar fara för liv på grund av självmords uppsåt eller avslag på mottagning av mat och vätska.

På 1940-talet och 1950-talet som används som antidepressiva psykostimulantia (t.ex. D-amfetamin och metylfenidat), men deras användning har varit begränsad på grund av biverkningar. Psykostimulantia som fortfarande används som adjuvans (för att förstärka effekten av antidepressiva medel), och ibland som monoterapi hos äldre och försvagade patienter somatiskt, även om effektiviteten hos denna metod inte har visats i kontrollerade studier. I mitten av 1950-talet fanns det ett betydande genombrott i farmakoterapi av egentlig depression, när det av misstag upptäcktes att iproniazid - monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) som används för att behandla tuberkulos, kan höja stämningen. Samma egenskaper hittades i imipramin, som utvecklades som ett alternativ till neuroleptisk klorpromazin. Det visade sig emellertid att läkemedlet inte har antipsykotiska egenskaper, men det kan användas som ett antidepressivt medel. För behandling av depression började imipramin användas i USA i 19S8. Under de närmaste åren, en hel rad nya trmschiklicheskih antidepressaptov (TCA), har en liknande farmakologiska och kliniska effekter. TCA relaterade till sekundära aminer (t.ex. Desipramin, som är en metabolit av imipramin, nortriptylin, eller - en metabolit av amitriptylin), visade sig vara säkrare än tertiära aminer, men kunde fortfarande att förorsaka ett antal allvarliga biverkningar. Fluoxetin (Prozac) - I 1982 godu trazodon, som allmänt tillämpas så länge som det första läkemedlet i den grupp av selektiva serotoninåterupptagshämmare inte har uppträtt i 1988, infördes i klinisk praxis. Fluoxetin var det första läkemedlet från SSRI-gruppen som godkänts av FDA för att behandla depression. Men fem år tidigare i Schweiz började jag att använda en annan drog SSRI - fluvoxamin (luvoks). SSRI har revolutionerat behandlingen av depression, eftersom det orsakar betydligt färre biverkningar och är mer bekväm att använda, inte kräver så lång dostitrering som TCA och MAO-hämmare.

Betydelsen av SSRI har utvecklats till en rent medicinsk ram, de har blivit en integrerad del av den amerikanska kulturen och har gett upphov till ett antal frågor som är relaterade till deras användning. Tack vare dessa droger har den allmänna opinionen förbättrat förståelsen för att allvarliga psykiska sjukdomar har biologiska rötter, och psykiatrisk diagnos och behovet av psykiatrisk behandling av många har upphört att uppfattas som en stigma. Samtidigt fanns det frågor - är inte alltför ofta förskrivna antidepressiva medel och förhindrar läkemedelsbehandling andra effektiva metoder för behandling av psykiska störningar?

År 1993 godkändes fyra år senare än fluoxetin, sertralin (zoloft), följt av paroxetin (paxil), av FDA och började användas vid behandling av större depression. Senare godkände FDA användningen av dessa två droger för panikstörning och tvångssyndrom (OCD). Fluvoxamin godkändes endast för användning i USA för behandling av OCD, men i många länder används den också för att behandla depression. Lite senare spred sig en annan representant för SSRI-gruppen, citalopram (cipramil).

Nyligen, i klinisk praxis har införts så kallade atypiska antidepressiva, som skiljer sig i verkningsmekanismen för SSRI. Bupropion (Wellbutrin) - mono aminoketon - först dök upp på läkemedelsmarknaden 1989. Men hittills mekanismen för dess verkan är fortfarande oklart. Venlafaxin (Efexor) - dubbla återupptagshämmare (serotonin och norepinefrin) - liknande verkningsmekanism till tricykliska, men till skillnad från dem, berövas ett antal allvarliga biverkningar, inklusive ingen toxisk effekt på hjärtat. Nefazodon (serzon) - ett läkemedel, farmakologiskt relaterade trazodon, är en svag hämmare av återupptagningen av serotonin och norepinefrin och potent antagonist av 5-HT2-receptorer. Den sista av de nyligen godkända antidepressiva - mirtazapin (Meron D) - 5-HT2-antagonist - och 5-HT3-receptorn och alfa 2 adrenoceptoragonist. I många länder (men inte i USA) används, reversibla MAO-hämmare såsom moklobemid, som till skillnad från traditionella irreversibla MAO-hämmare, inte kräver kost begränsningar.

Välja ett antidepressivt medel

I drygt hälften av fallen efter den första episoden av större depression uppstår sjukdomen, men det är omöjligt att förutsäga sin fortsatta kurs i debuten av depression.

När man väljer ett läkemedel som kan ordineras i många år, är det nödvändigt att ta hänsyn till dess effektivitet, biverkningar, möjliga interaktioner med andra droger, kostnaden för läkemedlet och dess mekanism. Målet med behandlingen är att återställa tillståndet för fullständig euthymy, och inte bara för att mildra symptomen, som endast kan betraktas som en partiell terapeutisk effekt. Effekten av monoterapi med det första läkemedlet som valts kan inte vara tillräckligt för att uppnå målet på lång sikt, men innan man går vidare till kombinationsbehandling bör man försöka hitta ett läkemedel vars monoterapi skulle ha den effekt som krävs.

Eventuella biverkningar av antidepressiva medel är en konstant källa till ångest, både för patienten och för läkaren. Många av dem kan förutsägas, känna till funktionerna i läkemedelsinteraktion med olika typer av receptorer.

Men ibland biverkningarna har ett positivt värde. Till exempel kommer en patient som lider av depression och comorbid colon irritabile, antidepressiva förmåga att blockera M-kolinerga receptorer har en positiv inverkan, men en äldre patient sdementsiey holinoliticheskoe verkan av läkemedlet kommer att förvärra kognitiv svikt. Ortostatisk hypotension är farligare för pozhilgh kvinnor med osteoporos (eftersom under hösten de kan bryta lårbenet) än för yngre patienter. Ett av de största problemen i samband med långvarig användning av TCA, - möjligheten att öka kroppsvikt, som ibland är betydande. Hos patienter med svårt att somna ofta frestande att använda ett antidepressivt medel med en stark lugnande effekt, men man bör komma ihåg att detta bara är en manifestation av depression, och så du behöver för att behandla sjukdomen som helhet, snarare än dess enskilda symtom. Till exempel kan en patient som lider av sömnlöshet, är den första behandlingen kan hjälpa, men då med en försvagning av depression, det finns problem i samband med svårighet uppvaknande på morgonen.

Mellan antidepressiva medel och droger från andra grupper är läkemedelsinteraktion möjlig. Detta sker vanligen genom inhibering av cytokrom P450-enzymer som metaboliskt bryter ner andra droger och genom att förskjuta ett annat läkemedel från bindning till proteiner. Problemen med läkemedelsinteraktion diskuteras mer detaljerat nedan.

Kostnaden för behandling är relevant inte bara för patienter utan också för läkare och hälsovårdssystemet. Non-proprietary TCAs (generics) är mycket billigare (per piller) än antidepressiva medel i den nya generationen. Noterar dock att värdet av preparatet är endast 4-6% av kostnaderna för behandling i polikliniskt, och användningen av modernare läkemedel som är säkrare och ger bättre behandling efterlevnad (compliance), vilket slutligen resulterar i lägre behandlingskostnader.

Det finns flera stadier av behandling av större depression. Enligt Kupfer (1991) skiljer man mellan akuta, långvariga och stödjande behandlingssteg. Akut stadium - början på behandlingen i sjukdoms symptomatiska fas. Det handlar om diagnos, recept på läkemedel och titrering av dosen. Varaktigheten av detta stadium beräknas vanligtvis i veckor. Så snart en betydande förbättring eller remission har uppnåtts sker ett förlängt stadium, som varar 4-9 månader. Den episod av depression som utvecklades i detta skede anses vara ett återfall och anses vanligtvis som en fortsättning av samma episod, varav behandlingen av det akuta skedet startades. Vid slutet av detta skede är patienten i ett tillstånd av eftergift efter detta avslutade depressiva episod. Stödterapi ges till patienter som behöver fortsätta behandlingen. Dess varaktighet är inte begränsad, målet är att förhindra utvecklingen av ett nytt avsnitt. Stödjande terapi indikeras i den återkommande kursen av större depression, särskilt i de fall då patienten redan har lidit tre eller flera depressiva episoder av allvarlighetsgrad eller minst två svåra episoder. Om vid underhållsbehandlingstiden finns en ökning av symtom så ses det som ett nytt episode av depression, snarare än ett återfall av det gamla.

Nomenklaturen för antidepressiva medel. Grupper av antidepressiva medel kallas genom deras verkningsmekanism (till exempel MAO-hämmare eller SSRI) eller kemisk struktur (t ex TCA eller heterocykliska antidepressiva medel). Effekten av de flesta antidepressiva läkemedel är associerad med exponering för noradrenerga, serotonerga eller dopaminerga system. Antidepressiva medel skiljer sig i intensiteten av inhibering av återupptag av olika monoaminer.

Förhållandet mellan effekten av antidepressiva medel på återupptaget av serotonin (5-HT) och norepinefrin (NA), uttryckt i en logaritmisk form (enligt data erhållna in vitro). Ju längre kolonnen desto mer selektivt påverkar läkemedlet intagandet av serotonin. Ju kortare kolonnen är, desto mer selektivt påverkar läkemedlet norupinefrinsåterupptaget.

[1], [2], [3], [4], [5],

Tricykliska aide-depressiva medel

Under de senaste trettio åren har effekten av tricykliska antidepressiva medel bekräftats upprepade gånger i placebokontrollerade studier. Före framväxten av antidepressiva medel i en ny generation var tricykliska antidepressiva läkemedel de valfria läkemedlen, och läkemedel som imipramin eller amitriptylin anses fortfarande i många studier som "guldstandarden" för behandling. Det antas att den primära mekanismen för verkan av de tricykliska antidepressiva läkemedel är hämning av hjärna noradrenalin återupptag presynaptiska terminalen, även om produkter av denna grupp, och hämmar återupptagningen av serotonin. Undantaget är clomipramin (anafranil), vilket är en mer potent och selektiv serotoninåterupptagshämmare än andra tricykliska antidepressiva medel. Clomipramin används i USA främst för att behandla tvångssyndrom, men i europeiska länder i många år används den också som ett antidepressivt medel. Tricykliska antidepressiva medel, relaterade till sekundära aminer, inhiberar selektivt upptagningen av norepinefrin än deras tertiära prekursorer. Det föreslås att hämning av norepinefrinåterupptag är orsaken till ökat beteende och högt blodtryck hos vissa patienter som tar tricykliska antidepressiva medel.

Tricykliska antidepressiva medel - den enda klassen av antidepressiva medel, som kännetecknas av en relation mellan läkemedlets nivå i serum och antidepressiv aktivitet. Den terapeutiska koncentrationen av imipramin i plasma är mer än 200 ng / ml (inklusive imipramin och desipramin). I motsats härtill är, i nortriptylin, det terapeutiska fönstret inom intervallet 50-150 ng / ml; om koncentrationen är högre eller lägre än dessa värden, försvagas dess antidepressiva effekt.

Biverkningarna av tricykliska antidepressiva läkemedel kan begränsa användningen hos vissa patienter. Vissa av dem kan försvagas om vi börjar behandla med en liten dos, och sedan gradvis öka den. Mot bakgrund av långvarig användning av läkemedlet passerar sedationen vanligtvis, medan ortostatisk hypotension vanligtvis inte minskar med tiden. En skarp avskaffande av TCA bör undvikas på grund av risken för ricochet-effekten som orsakas av upphörande av kololinolytisk verkan och manifesteras av sömnlöshet och diarré. Ett allvarligare problem är att i jämförelse med många antidepressiva medel i den nya generationen, har tricykliska antidepressiva läkemedel ett lågt terapeutiskt index och har en negativ effekt på hjärtat. En överdos med ett engångsintag av en 7-10 dagars dos av läkemedlet kan leda till ett dödligt utfall. Kardiotoxicitet vid överdosering orsakas av blockering av snabba natriumkanaler, vilket är typiskt för antiarytmiska medel av typ 1a.

Behandling börjar vanligtvis med 25-50 mg / dag amitriptylin, desipramin eller imipramin eller med 10-25 mg / dag nortriptylin. I närvaro av comorbid panikstörning bör den nedre gränsen för det angivna dosintervallet följas, eftersom sådana patienter är mycket känsliga för biverkningar. Dosen ökar gradvis inom 7-14 dagar till den lägre terapeutiska dosen. Efter 2-3 veckor är en ytterligare ökning av dosen möjlig. Hos barn och personer över 40 år före utnämningen av tricykliska antidepressiva medel är ett EKG nödvändigt. Men många kliniker utför EKG till alla patienter som ska utse tricykliska antidepressiva medel.

En stor mängd information har samlats avseende metoderna för TCA-dosering med underhållsterapi och deras effektivitet vid återkommande depression. I motsats till den praxis som relativt hög dos under den akuta skedet av behandlingen och lägre doser i Steg underhållsbehandling studie med TCA visar att dos visade sig vara effektiv i den akuta fasen, bör den bibehålla under den efterföljande utsträckt och underhållsterapi. Effektiviteten av långvarig terapi av TCA med återkommande depression visas. I en studie valdes patienter, det genomsnittliga antalet stora depressiva episoder var 4,2, med två episoder som inträffade under de senaste 4 åren. Alla ämnen ordinerades terapeutiska doser av imipramin. Patienter med bra respons på behandlingen randomiserades. Hos 80% av patienterna som fortsatte att ta imipramin vid den initiala terapeutiska dosen efter randomisering var det inga exacerbationer inom 3 år. I samma grupp där patienter efter randomisering tog en placebo, utvecklade 90% av dem återfall eller nya depressiva episoder.

Även om amoxapin och kartrotilin är relaterade till tetracykliska antidepressiva medel, liknar de till stor del TCA. Maprotilin är en hämmare av norepinefrinåterupptag. Amoxapin metaboliseras med bildandet av neuroleptisk loxapin, så det kan samtidigt påverka både affektiva och psykotiska störningar. Men eftersom det är en typ av kombination av antidepressiva och antipsykotiska medel med ett fast förhållande mellan deras aktivitet, är det vanligtvis inte ett sätt att välja eftersom det är omöjligt att individuellt välja dosen av en metabolit som har antipsykotisk aktivitet. Dessutom, med långvarig behandling med amoxapin finns risk för att utveckla tardiv dyskinesi.

Clomipramin är ett tricykliskt antidepressivt medel med en unik farmakologisk effekt. Till skillnad från andra tricykliska antidepressiva läkemedel hämmar clomipramin selektivt återupptaget av serotonin (cirka 5 gånger starkare än norepinefrin). Många anser att det är en "blandad hämmare av upptagning", som har vissa fördelar vid behandling av de mest allvarliga fallen av depression. Men inte alla delar den här vyn. Den vetenskapliga gruppen om studiet av antidepressiva medel från Danmarks Universitet i två olika studier jämförde effekten av clomipramin med paroxetin eller citaloprams effekt. Enligt resultaten av dessa studier överträffade clomipramin, en blandad återupptagningsinhibitor, båda SSRI: erna i effektivitet. I en annan studie jämfördes effekten av imipramin och paroxetin, men det fanns inga signifikanta skillnader, även om genomsnittlig dos av imipramin (150 mg / dag) var för låg. Jämförelse av effekten av fluoxetin och imipramin vid sjukhusförhållanden visade inga skillnader.

Tricykliska antidepressiva läkemedel har vissa fördelar gentemot nya generationens antidepressiva medel, bland annat som övertygande bevisad effekt, mer än 35 års erfarenhet, lägre kostnad per tablett, förmågan att ta drogen en gång om dagen. Men de förlorar betydligt på grund av biverkningar och relativt låg säkerhet. Tricykliska antidepressiva läkemedel fortsätter att spela en viktig roll vid behandling av större depression, även om de inte längre är förstahandsmedicin.

Monoaminoxidasinhibitorer

I Förenta staterna används för närvarande oåterkalleliga icke-selektiva MAO-hämmare som samtidigt blockerar MAO-A och MAO-B. I andra länder används reversibla och mer selektiva läkemedel, såsom moklobemid. På grund av det faktum att dessa läkemedel selektivt verkar endast på en isoform av enzymet, kräver intaget inte kostenbegränsningar som är nödvändiga vid användning av tidigare preparat av denna grupp. På den amerikanska läkemedelsmarknaden MAO-hämmare som hittills omfattar tre droger: det fenelzin (Nardil), tranylcypromin (Parnate) och isokarboxazid (Marplan). Alla hämmar MAO-A, metaboliserar noradrenalin, serotonin och adrenalin och MAO-B, metaboliserar fenyletylamin, feniletanolamiin, tyramin och bensylamin. Dopamin är ett substrat för båda isoformerna av enzymet, men i centrala nervsystemet metaboliseras det övervägande av MAO-B.

Den terapeutiska effekten av MAO-hämmare är proportionell mot deras förmåga att hämma aktiviteten av MAO-blodplättar. Den terapeutiska dosen fenelzin är vanligtvis 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, isokarboxazid - 30-50 mg / sug. Behandling med fenelzin börjar ofta med en dos av 15 mg / sug i 2-4 dagar, och sedan ökas den till 30 mg / sug och sedan varje vecka tillsätts ytterligare 15 mg. Behandling med tranylcipromin börjar vanligen med en dos av 10 mg / sug i 2-4 dagar, varefter den ökas till 20 mg / dag och efter 7 dagar är en ytterligare dosökning möjlig. Den initiala dosen av isokarboxazid är som regel 10 mg / dag, då ökas den till 30-50 mg / dag.

Biverkningar av MAO-hämmare innefattar ortostatisk hypotension, sömnighet, sömnlöshet, svullnad, takykardi, hjärtklappning, sexuell dysfunktion, viktökning. Viktökning och svullnad är mer uttalad vid användning av fenelzin, en MAO-hämmare från hydrazingruppen, än när tranylcip romin tas. För korrigering av ortostatisk hypotension rekommenderas att öka intaget av vatten och salt, bära elastiska strumpor, förskriva fludrohydrokortison (florinef) eller små doser koffein.

På grund av risken för oönskade interaktioner med tyramin-innehållande livsmedel, och några medel för kalla MAO-hämmare inte drogerna val för depression. Vid behandling med MAO-hämmare bör man undvika att äta en måltid rik på tyramin. Därför kontraindicerat produkter som är permanent underhållen och undergår fermentering (t ex många ost, kött, marinader, jäster, många viner och öl), de flesta läkemedel som intas för förkylning, dextrametorfan, meperidin och adrenalin som ofta används tillsammans med lokalbedövningsmedel. Vissa patienter lyckas bryta dieten utan allvarliga konsekvenser, men de bör påminnas om att innehållet i ens en bit ost tyramin kan variera kraftigt, och de möjliga konsekvenserna inkluderar en ökad risk för stroke och hjärtinfarkt. Många kliniker tidigare urladdade patienter nifedipin (10 mg) eller klorpromazin (100 mg), som patienten måste ta intryck av en svår huvudvärk, och sedan omedelbart söka medicinsk hjälp.

MAO-hämmare är effektiva antidepressiva medel. Deras effektivitet är bevisad vid större depression, depression med atypiska symtom, depression i den bipolära sjukdomen, och även med två ångestsjukdomar - panikstörning och social fobi.

Trazodon. Trazodon avser triazolopyridiner och skiljer sig från andra antidepressiva medel i kemiska egenskaper och verkningsmekanism. Till skillnad från TCA har trazodon nästan inga cholinolytiska och antiarytmiska egenskaper, vilket gör det attraktivt för behandling av depression. För behandling av depression krävs vanligen doser på 400-600 mg / dag, men vid upptag av denna dos upplever många patienter uttalad ortostatisk hypotension och sedering, vilket begränsar användningen av läkemedlet. Behandlingen börjar vanligtvis med en dos av 50-150 mg / dag, då ökas den till 400-600 mg / dag (dagsdosen är uppdelad i flera doser).

En sällsynt men allvarlig biverkning är priapism, som i genomsnitt utvecklas hos 1 av 6000 män. Med någon manifestation av erektil dysfunktion, till exempel med överdriven förlängning av erektionen eller utseendet av den i en olämplig situation, ska patienten omedelbart undersökas. För närvarande, med tanke på dess lugnande egenskaper, används trazodon ofta i kombination med SSRI med persistent sömnlöshet. För att göra detta ordineras vanligtvis 25-100 mg trazodon i 30-60 minuter innan du lägger dig.

Bupropion. Bupropion - en förening från gruppen av aminoketoner, är en svag hämmare för återupptaget av dopamin och norepinefrin, men påverkar inte återupptaget av serotonin. Det brukar tas tre gånger om dagen, när du använder den nybildade formen med försenad frisättning - två gånger om dagen. Till skillnad från andra antidepressiva medel, särskilt SSRI, påverkar bupropion inte sexuell funktion, vilket är dess stora fördel. Dessutom har bupropion inte antikolinerg verkan, och en ökning av kroppsvikt mot bakgrunden av administrationen är mycket sällsynt. Det finns bevis för att bupropion mindre ofta framkallar en övergång från depression till mani hos patienter med bipolär sjukdom.

Införandet av bupropion på den amerikanska läkemedelsmarknaden avbröts efter flera fall av epileptiska anfall hos patienter med bulimi som tog drogen. Vid mottagning av ett standardformulär av bupropion i en dos som inte överstiger 450 mg / dag, är sannolikheten för attacker 0,33-0,44% (för jämförelse: vid mottagning 100 mg / dag TCA är det 0,1% och vid mottagning 200 mg / dag TCA - 0,6-0,9%). Behandling med standardformen av bupropion börjar med en dos av 75-100 mg / dag, då ökas den till 150-450 mg / dag. För att minska risken för anfall med användning av standardformen av bupropion rekommenderas mer än 150 mg åt gången och intervallet mellan doserna ska vara minst 4 timmar. En form med fördröjd frisättning ges vanligtvis vid 150 mg två gånger dagligen. Risken för epileptiska anfall när man tar denna form är lägre - kanske på grund av en lägre toppkoncentration av läkemedlet. Nyligen har bupropion godkänts av FDA för behandling av nikotinberoende och marknadsförs nu under handelsnamnet "ziban".

Selektiva hämmare av återupptagning

För närvarande används fem läkemedel från gruppen av SSRI: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin och citalopram. De är alla effektiva vid behandling av större depression. Dessutom, effektiviteten av vissa av dem visade sig vara dystymi, depressiv episod, bipolära störningar, dysforisk störning i sen luteal fas (premenstruellt syndrom), paniksyndrom, posttraumatiskt stressyndrom, tvångssyndrom och social fobi. Det förutsätts att alla medlemmar i denna klass handling genom att hämma återupptaget av serotonin presynaptisk terminal. Även om alla SSRI har fler likheter än skillnader, och tydligen samma verkningsmekanism, det finns skillnader i det spektrum av biverkningar mellan dem farmakokinetik, graden av interaktion med andra droger,. Frånvaron av effekten av en av dessa gruppers antidepressiva medel utesluter inte den andra effektiviteten. Ändå rekommenderas i många riktlinjer om det inte går att byta till ett antidepressivt medel från en annan farmakologisk grupp.

Fluoxetin. Hittills är fluoxetin ett av de mest använda antidepressiva ämnena. Hans utseende 1988 ledde till betydande förändringar i praktiken av terapi för depression. För närvarande är fluoxetin godkänt för användning i fall av stor depression, tvångssyndrom och bulimi. Dessutom är det enligt kontrollerade studier effektiva i ett antal andra affektiva och ångeststörningar, inklusive dysforisk störning i den sena lutealfasen (premenstruellt syndrom) och panikstörning.

I motsats till TCA, där dosresponsskurvan är ganska brant i depression, är fluoxetin platt i dosområdet 5 till 80 mg / dag. Vissa problem vid tolkningen av detta beroende är förknippade med en lång halveringstid för fluoxetin och dess primära metabolit, norfluoxetin, som också kan hämma återupptaget av serotonin. I fluoxetin är det 1-3 dagar (i början av behandlingen) och 4-6 dagar (med långtidstillstånd). Halveringsperioden för norfluoxetin, oavsett upptagningstid, är 4-16 dagar.

Placebokontrollerade studier och jämförande studier med andra antidepressiva medel, vilka involverade tusentals patienter med depression visade genomgående fördelarna med fluoxetin. Fluoxetin orsakar inte biverkningar från kardiovaskulärsystemet, därför är det säkrare än TCA. Fluoxetin har ingen kliniskt signifikant effekt på de M-kolinerga receptorer, histamin H1-receptorer, alfa 1-adrenoceptorer och serotonin 5-NT1- och 5-HT2-receptorer, vilket förklarar den mer gynnsamma spektrum av biverkningar jämfört med tricykliska. De vanligaste biverkningarna av fluoxetin är huvudvärk, irritabilitet, sömnlöshet, dåsighet, ångest och tremor. Ibland finns akatisi (känsla av inre rastlöshet, minskar med motorisk aktivitet) och dystoni, som ofta förekommer när man tar neuroleptika. Ofta det finns biverkningar från mag-tarmkanalen: illamående, diarré, muntorrhet, anorexi, dyspepsi. Efter introduktionen av läkemedlet i praktiken visade det sig att det inte ofta orsakar illamående, vilket noteras i registreringsstudierna. Dessutom kan illamående minimeras genom att ta läkemedlet under eller efter en måltid och sänka initialdosen i särskilt känsliga patienter. I allmänhet är illamående övergående.

Tvärtom var frekvensen av sexuell dysfunktion i registreringsstudier lägre än vad som visade sig vara i praktiken. Kanske beror det på det faktum att patienter i tidiga studier inte ställdes frågor om sådana brott. SSRI-preparat kan orsaka en försenad början av orgasm eller anorgasmi, en minskning av libido. Föreslås för korrigeringen av denna biverkan olika åtgärder: en reducerad dos, drog resor (för formuleringar med relativt kort eliminering halv) och en kompletterande tilldelnings buspiron, yohimbin, amantadin, cyproheptadin eller bupropion.

Den rekommenderade initialdosen av fluoxetin är 20 mg / dag, även om patienter med ökad känslighet för biverkningarna kan börja med en lägre dos. Hos många patienter med depression eller dysthymi återställs en dos på 20 mg / dygn euthymia, men andra patienter behöver högre doser. Titrera dosen ska vara mycket långsam, eftersom jämviktsläget efter nästa dosökning ökar efter 40-80 dagar. Om den antidepressiva effekten minskas mot bakgrund av långvarig behandling med SSRI, är det ofta möjligt att öka det genom att öka eller minska dosen. För att behandla obsessiv-tvångssyndrom krävs ofta högre doser fluoxetin än för behandling av större depression.

Sertralin. Det var den andra SSRI, som användes i USA för behandling av depression. Det var också godkänt för behandling av tvångssyndrom och panikstörningar. Med metabolism av sertralin bildas inga aktiva föreningar som har en terapeutisk effekt.

Effekten av sertralin vid större depression har påvisats i ett antal kliniska prövningar. I en liten studie noterades att sertralin effektivt förhindrar upprepade episoder av depression än fluvoxamin. En mer omfattande studie visade att vid behandling av dysthymi sertralin i en genomsnittlig dos av 139,6 ± 58,5 mg / dag motsvarar effekten av imipramin i en dos av 198,8 ± 91,2 mg / dag.

De vanligaste biverkningarna av sertralin är gastrointestinala störningar, som illamående, diarré och dyspepsi. Dessutom orsakar det ofta skakningar, yrsel, sömnlöshet, sömnighet, svettning, torr mun, sexuell dysfunktion.

Behandling rekommenderas för att börja med en dos på 50 mg / dag. Men många patienter tolererar bättre systemet med en lägre initialdos: 25 mg / dag i 4 dagar, därefter 50 mg / dag i 5 dagar och vidare 100 mg / dag. I en kontrollerad blindstudie med flexibel dosering hos patienter med depression överskred den genomsnittliga effektiva dosen 100 mg / dag, medan många patienter krävde en dos inom intervallet 100-200 mg / dag.

Paroxetin. Det används i USA för behandling av depression sedan 1993. Senare registrerades även hans andra indikationer: tvångssyndrom och panikstörning. Effekten av paroxetin för större depression visades övertygande i en serie dubbelblinda, placebokontrollerade studier. En jämförelse av effekten av olika doser med stor depression visade att paroxetin har en platt dos-effektkurva i dosområdet 20-50 mg / dag. I vissa fall leder ökad dos till en ökad effekt. Jämförande studier hos polikliniker visade att paroxetin inte är sämre än imipramin, clomipramin, nefazodon och fluoxetin i effektivitet. Två jämförande studier som genomfördes på ett sjukhus visade att paroxetin inte är sämre än effekten av imipramin och amitriptylin. I en annan jämförande studie utförd på ett sjukhus gav emellertid paroxetin upp clomipramin i effektivitet. I alla jämförande studier orsakade paroxetin färre biverkningar än TCA. I 12-månaders studie stabil effekt vid användning av paroxetin var jämförbar med den för imipramin, dock vid användning av TCA antal bortfall på grund av oacceptabla biverkningar var två gånger högre än för paroxetin.

De vanligaste biverkningarna av paroxetin är illamående, torr mun, huvudvärk, asteni, förstoppning, yrsel, sömnlöshet, diarré, sexuell dysfunktion. Det bör noteras att huvudvärk var mycket vanligt hos patienter som tog placebo. Som med andra SSRI-läkemedel kan illamående i paroxetinbehandling minskas genom att ta läkemedlet under eller efter en måltid. I de flesta patienter är illamående övergående. Den rekommenderade initialdosen av paroxetin är 20 mg / dag. Hos patienter som är särskilt känsliga för biverkningarna bör behandlingen påbörjas med en lägre dos av 10 mg / dag och efter 4 dagar kan den ökas till 20 mg / dag. Kontrollerade kliniska studier har visat att den minsta effektiva dosen är 20 mg / dag. Om en högre dos krävs, ökar den med ett intervall på 1 vecka.

Fluvoxamin. I USA används det för att behandla obsessiv-tvångssyndrom. Men, liksom andra SSRI, är fluvoxamin effektiv även vid större depression. Den terapeutiska dosen varierar vanligtvis från 100 till 250 mg / dag.

Venlafaxin. Hämmar återupptaget av både serotonin och noradrenalin. Enligt vissa rapporter är dysfunktionen hos både noradrenerga och serotonerga system viktigt vid patogenesen av depression. Venlafaxin verkar på båda dessa system, men det har inga biverkningar som är inneboende i TCA, och kräver inte restriktioner för intag av andra droger och diet, som MAO-hämmare. I detta avseende har venlafaxin ett antal unika egenskaper som skiljer det från andra antidepressiva medel. Till skillnad från SSRI, vid behandling av depression med venlafaxin är dosresponsskurvan linjär, liksom i TCA.

Som polikliniska försök visade är venlafaxin inte sämre än effekten av imipramin och trazodon. En klinisk studie på sjukhuset visade att effekten av venlafaxin (genomsnittlig dos 200 mg / d) överskrider fluoxetin (genomsnittlig dos av 40 mg / dag) efter 4 och 6 veckors terapi. I en studie visade sig att venlafaxin kan vara användbart vid behandling-resistent depression. I denna studie betraktades depression resistent mot terapi när ineffektiva:

1. tre olika antidepressiva medel, vars effekt förstärktes av hjälpmedel, eller
2. ECT och två olika antidepressiva medel med hjälpmedel. Vid den 12: e veckan av venlafaxinbehandling hade cirka 20% av patienterna antingen en fullständig effekt (ett Hamilton-depressionskick på <9 poäng) eller en partiell effekt (en minskning av Hamilton-depressionstalet med minst 50%).

Intervall av biverkningar av venlafaxin är liknande den av SSRI, den vanligaste asteni, svettningar, illamående, förstoppning, anorexi, kräkningar, dåsighet, muntorrhet, yrsel, irritabilitet, ångest, tremor, störningar av boende, ejakulationsstörningar / orgasm och reducerat styrka hos män. Klinisk erfarenhet av läkemedlet visade att sexuell dysfunktion kan uppstå hos kvinnor. Många av dessa biverkningar, speciellt illamående, kan minimeras, om du börjar behandlingen med en lägre dos än vad som rekommenderas i instruktionerna till drogen. Många patienter tål venlafaxin, om den initiala dosen är 18,75 mg (halv tabletter 37,5 mg) två gånger dagligen. Efter 6 dagar ökas dosen till 37,5 mg två gånger om dagen. Den effektiva dosen av venlafaxin varierar från 75 till 375 mg / dag.

För närvarande finns en fördröjd frisättningsform av venlafaxin (XR) i form av kapslar innehållande 37,5 mg, 75 mg och 150 mg av den aktiva substansen. Behandling med detta läkemedel börjar med en dos på 37,5 mg / dag, en vecka senare ökas den till 75 mg / dag. Sortimentet av effektiva doser är i det här fallet troligen detsamma som vid normal behandling av venlafaxin, även om det i kliniska prövningar testades venlafaxin XR vid doser som inte överskred 225 mg / dag. Formen med fördröjd frisättning ger oftare biverkningar än den vanliga formen av venlafaxin.

Nefazodon (serzon) - antidepressiva, nära trazodon i sin kemiska struktur. Nefazodon är en svag hämmare av återupptagningen av serotonin och norepinefrin och serotonin 5-HT2-receptorer. Dessutom nefazodon blockerar alfa-1-adrenoceptorer och därigenom orsakar ortostatisk hypotension. Uppenbarligen, nefazodon ingen kliniskt signifikant effekt på alfa 1 och beta-adrenergiska receptorer, M-kolinerga receptorer, 5-HT1A-receptorer, dopaminreceptorer och GABA-receptorer. Metabolismen av nefazodon bildas en serie av aktiva föreningar, innefattande gidroksinefazodon (liknande i sina farmakologiska egenskaper, till utgångsföreningen) metahlorfenilpiperazin (mCPP), som är en agonist av 5-HT, i - och 5-NT1S receptorer och 5-HT-2-antagonist - och 5-HT3-receptorer, liksom triazolidionmetaboliten, vars egenskaper är dåligt förstådda. Nefazodon plasmakoncentrationen når jämvikt i 4-5 dagar, med nefazodon och gidroksinefazodon ackumuleras vid en koncentration som är 2-4 gånger högre än koncentrationen efter en enda dos. Mottagning av nefazodon under mat saktar dess absorption, vilket resulterar i maximal plasmakoncentration kan minskas med 20%.

I USA har nefazodon godkänts av FDA som ett läkemedel för behandling av större depression. Dess effektivitet vid större depression har visat sig i placebokontrollerade studier. Den genomsnittliga terapeutiska dosen vid behandling av större depression är 400-600 mg / dag, den är indelad i två doser. Poliklinisk behandling rekommenderas från en dos av 50 mg 2 gånger om dagen, då ökas varje 4-7 dag.

De vanligaste biverkningarna av nefazodon är: sömnighet, torr mun, illamående, yrsel, förstoppning, asteni, förvirring, intrång i boende.

Nefazadon hämmar aktiviteten hos cytokrom P450 3A och kan interagera med läkemedel som är substratet för detta enzym. Dessutom samverkar det med de läkemedel som binder till plasmaproteiner. Därför rekommenderar tillverkarna inte att kombinera nefazodon med terfenadin (seldan), astemisol (gismanalom), cisaprid (framdrivning). Med samtidig intag av digoxin hos unga män ökar nefazadon dess maximala och minsta koncentrationer med 29 respektive 27%, medan området under koncentration-tidskurvan (AUC) ökar med 15%. Försiktighet bör kombineras med nefazadonomtriazol (haltsion) och alprazolam (ksanaks), eftersom det hämmar metabolismen av bensodiazepiner. Med nefazadonom är det omöjligt att kombinera MAO-hämmare. Vid byte från MAO-hämmare till nefazadon (eller vice versa) krävs en tillräckligt lång tvättperiod. Nefazodon är tillgängligt i tabletter av 100 mg, 150 mg, 200 mg och 250 mg.

Mirtazapin (remeron) är en tetracyklisk antidepressiv med en piperazino-azepinstruktur. Den terapeutiska effekten av mirtazapin förklaras av ökningen av noradrenerg och serotonerg överföring i centrala nervsystemet. I försöket visade sig att mirtazapin blockerar alfa 1-adrenerga receptorer, vilket leder till en ökning av frisättningen av norepinefrin och serotonin från nervänden. Dessutom är mirtazapin en antagonist av 5-HT2- och 5-HT3-receptorer, men påverkar inte 5-HT1A- och 5-HT1B-receptorer. Blockaden av histamin Hj-receptorer är antagligen orsaken till den uttalade lugnande effekten som uppstår när lägre doser administreras. Ortostatisk hypotoni är relativt sällsynt och kan bero på den moderata adrenoblockeringseffekten av läkemedlet på periferin.

Toppkoncentrationen av mirtazapin i plasma uppnås 2-4 timmar efter administrering. Halverelimineringsperioden är 20-40 timmar. Metabolism av mirtazapin sker genom demetylering och hydroxylering, följt av konjugation med glukuronid. Hydroxylering utförs av isoenzymerna 1A2 och 2D6 i cytokrom P450-systemet, medan isoenzymet ZA katalyserar bildningen av N-desmetyl- och N-oxidmetaboliter. I dosområdet från 15 till 80 mg / dag finns det ett linjärt samband mellan dosen och koncentrationen av läkemedlet i plasma. Den genomsnittliga halveringsperioden för mirtazepin är längre hos kvinnor (37 timmar) än hos män (26 timmar), även om den kliniska signifikansen av denna skillnad inte är bestämd.

Effekten av mirtazapin vid större depression visades i fyra placebokontrollerade studier utförda hos vuxna polikliniska patienter. Den genomsnittliga effektiva dosen i dessa studier varierade från 21 till 32 mg / dag. De vanligaste biverkningarna av mirtazapin är: sömnighet, ökad aptit, viktökning, yrsel. Hos 15% av patienterna som tar mirtazepin är en ökning av kolesterolhalten efter att ha ätit mer än 20% (jämfört med normen). I registreringsstudier hade två av de 2 796 patienterna agranulocytos och den tredje patienten hade neutropeni. Martazapin kan inte kombineras med MAO-hämmare, och vid övergång från det till MAO-hämmare (eller vice versa) krävs en tillräckligt lång tvättperiod. Medan det inte finns några data om den kliniskt signifikanta interaktionen mellan mirtazapin och cytokrom P450-systemet har denna fråga inte studerats tillräckligt.

Mirtazapin är tillgängligt i tabletter med 15 mg och 30 mg. Den initiala dosen är vanligen 15 mg / dag, därefter ökas var 7-14 dagar. Om dosen är 7,5-15 mg / dag är det sömnighet, passerar det ofta efter att dosen ökat till 30-45 mg / dag. Hos äldre människor, såväl som i lever och njursjukdomar, bör dosen av mirtazapin minskas.

Farmakokinetik och läkemedelsinteraktion

Antidepressiva medel i den nya generationen skiljer sig signifikant under halva elimineringsperioden (det varierar från flera timmar till flera dagar) och graden av bindning till plasmaproteiner.

Möjligheten för läkemedelsinteraktion mellan antidepressiva medel i en ny generation och andra droger lockar ökad uppmärksamhet. Det finns emellertid fortfarande otillräcklig information om den kliniska signifikansen och frekvensen av interaktionen mellan dessa fonder. Med användning av antidepressiva medel är två typer av läkemedelsinteraktioner vanliga: Förskjutning av andra läkemedel från föreningar med plasmaproteiner och hämning av cytokrom P450. Induktion av cytokrom P450-enzymer som påverkas av antidepressiva medel observeras mindre ofta. I plasma är läkemedel inte specifikt associerade huvudsakligen med albumin eller sura alfa-1-glykoproteiner. När ämnet förskjuts från bindningen med proteiner, ökar koncentrationen av det aktiva läkemedlet, vilket kan leda till en förbättrad effekt vid samma dos. Ännu mer data om läkemedelsinteraktioner på grund av inhibering av cytokrom P450 enzymer.

Närvaron av läkemedelsinteraktioner bör övervägas när behandling eller biverkningar inträffar vid en lägre dos än vanligt. Vissa läkemedelsinteraktioner förefaller inte kliniskt och förbli obemärkt tills de leder till allvarliga komplikationer. I slutändan leder farmakokinetiska interaktioner till farmakodynamiska resultat.

Den kliniska signifikansen av cytokrom P450-hämning beror på ett antal faktorer. Riskfaktorerna för läkemedelsinteraktioner är mottagandet av ett stort antal olika droger, ett brott mot njure och leverfunktion och ålder. Riskfaktorerna är också intaget av aktiva hämmare av cytokrom P450, såsom kinidin och ketokonazol. Medvetenhet om möjliga läkemedelsinteraktioner och noggrann övervakning är den bästa taktiken för att öka effektiviteten av behandlingen och minska sannolikheten för biverkningar.