Brist på C1-hämmare.

Brist på Cl-hämmare (C1I) leder till utveckling av ett karakteristiskt kliniskt syndrom - hereditärt angioödem (HAE). Den huvudsakliga kliniska manifestationen av hereditärt angioödem är återkommande ödem, vilket kan hota patientens liv om det utvecklas på vitala platser.

Patogenes av Cl-hämmarbrist

Bristen orsakas av en mutation i genen för Cl-hämmare, ett serinproteas som inaktiverar komplementkomponenterna C1r och Cls, såväl som kallikrein-kinin-systemet och aktiverade faktorer XI och XII i koagulationskaskaden. Även om C1-hämmare inte är en signifikant plasminhämmare, förbrukas den av plasmin, och i dess frånvaro är plasminaktivering en av de viktigaste utlösande faktorerna för ödemepisoder. Den främsta orsaken till ökad vaskulär permeabilitet vid HAE är överskott av bradykinin, vilket är en konsekvens av överdriven proteolys av högmolekylärt kininogen av kallikrein.

Medfödd C1I-brist är en autosomalt dominant sjukdom med lika raslig och sexuell fördelning och är den vanligaste av alla komplementdefekter. Tre huvudtyper av defekter urskiljs hos patienter med ärftligt angioödem: i 85 % av fallen sker en minskning eller frånvaro av Cl-hämmare på grund av nedsatt transkription; vid närvaro av en missense-mutation i det aktiva centret kan koncentrationen av Cl-hämmare vara normal eller till och med förhöjd, men proteinet är icke-funktionellt. HAE typ III orsakas av närvaron av autoantikroppar mot Cl-hämmare.

Symtom på Cl-hämmarbrist

Tecken på sjukdomen hos patienter med ärftligt angioödem observeras huvudsakligen under de första levnadsåren. I de flesta fall som beskrivs i litteraturen inträffade sjukdomens manifestation före 18 års ålder, även om det finns fall av primär upptäckt av sjukdomen vid 52 års ålder. Kliniskt kännetecknas ärftligt angioödem av ödem i olika delar av kroppen. Ödem uppstår snabbt, når ett maximum inom 1-2 dagar och försvinner spontant efter 3-4 dagar. Ödem åtföljs vanligtvis inte av utslag, klåda, missfärgning av huden eller smärtsymptom. Ödem i tarmväggen kan dock manifestera sig som svår buksmärta. I detta avseende är patienter med denna typ av manifestationer av ärftligt angioödem ofta föremål för kirurgiska ingrepp. Hos vissa patienter är aptitlöshet, kräkningar och magkramper de enda kliniska manifestationerna av ärftligt angioödem, utan subkutant ödem. Ödem i struphuvudet är ofta dödligt, särskilt hos små barn. De faktorer som framkallar ödem är inte definierade, även om patienter ofta förknippar attacker med stress, mindre trauma, vanligtvis med ödem i extremiteterna. Ödem i ansiktet och luftvägarna kan uppstå efter tandutdragning eller tonsillektomi.

Diagnos av Cl-hämmarbrist

Den normala Cl-I-nivån är 0,15–0,33 g/L för vuxna och 0,11–0,22 g/L för barn. Den funktionella aktiviteten hos Cl-I hos barn under det första levnadsåret är 47–85 % av den hos vuxna. En minskning av koncentrationen av C1I eller en signifikant minskning av den funktionella aktiviteten hos C1I är diagnostiskt. Under en akut attack av ärftligt angioödem sker en signifikant minskning av hemolytiska titrar av C4 och C2, och till skillnad från patienter med systemisk lupus erythematosus och andra immunkomplexsjukdomar förblir nivån av C3 normal. På grund av den autosomalt dominanta arvstypen har patienter med ärftligt angioödem ofta en positiv familjehistoria.

Behandling av Cl-hämmarbrist

Olika typer av läkemedel har föreslagits för behandling av ärftligt angioödem. De kan delas in i följande grupper:

Androgener. År 1960 visades det först att metyltestosteron hade en slående profylaktisk effekt på svårighetsgraden och frekvensen av HAE-attacker. År 1963 erhölls en syntetisk analog av metinyltestosteron, Danazol. Läkemedlets primära farmakologiska effekter är gonadotropinhämning, hämning av könshormonsyntes och kompetitiv bindning till progesteron- och androgenreceptorer. Danazol används vid behandling av endometrios, gynekomasti, ökad blodförlust i samband med menstruation, hemofili A och B för att minska blödningar, och vid idiopatisk trombocytopeni, där läkemedlet kan bidra till att öka antalet blodplättar. Danazol har visat sig öka Cl-I-koncentrationerna hos de flesta patienter med ärftligt angioödem. Även om Danazol är ett av de vanligaste medlen vid profylaktisk behandling av ärftligt angioödem, förblir dess verkningsmekanism okänd. Tyvärr noteras förekomsten av biverkningar som är typiska för androgenliknande läkemedel vid långvarig profylaktisk användning. Det finns en tendens till fetma, amenorré, minskad libido, förhöjda aminotransferaser och kolesterol, muskelspasmer, muskelvärk, ökad trötthet, huvudvärk. Användningen av läkemedlet hos barn och gravida kvinnor är särskilt begränsad.

Antifibrinolytiska läkemedel. Den första framgångsrika användningen av antifibrinolytiska läkemedel vid ärftligt angioödem beskrevs av svenska läkare. Alfa-aminokapronsyra, som är en plasminhämmare, och tranexaminsyra kan användas med delvis framgång för att förhindra attacker av ärftligt angioödem, särskilt när danazol inte kan användas. Vid akuta attacker av ärftligt angioödem är behandling med dessa läkemedel ineffektiv. Alfa-aminokapronsyra har följande biverkningar: illamående, huvudvärk, diarré, myosit, tendens att utveckla trombos.

Transfusioner av färsk plasma och renat Cl-I. Som regel, vid anfall av ärftligt angioödem, minskar transfusion av färskfryst plasma ödemets intensitet inom några minuter. Färskfryst plasma innehållande Cl-I innehåller dock även alla andra komplementkomponenter, vars närvaro i den transfunderade beredningen kan förvärra patientens tillstånd. Dessutom är färskfryst plasma en möjlig källa till virusinfektioner som HIV, hepatit B och C. Under senare år har Cl-I-kryoprecipitat framgångsrikt använts i många länder. Ur alla synvinklar är Cl-I ett idealiskt läkemedel för patienter med hög risk att utveckla övre luftvägsödem och för patienter hos vilka användning av Danazol inte leder till en ökning av Cl-I-koncentrationerna eller är kontraindicerad.

Sammanfattningsvis är det nödvändigt att beakta trefasmetoden för behandling av ärftligt angioödem: långtidsprofylaktisk behandling, korttidsprofylaktisk behandling före planerad intervention och behandling vid akuta attacker av ärftligt angioödem. För närvarande utförs långtidsprofylaktisk behandling med androgener och antifibrinolytiska läkemedel. Korttidsprofylaktisk behandling, främst hos patienter med ärftligt angioödem som genomgår tand- och kirurgiska ingrepp, samt behandling vid livshotande ödem, utförs med färskfryst plasma och, om tillgängligt, C1-I-kryokoncentrat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]