Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Den vanligaste enzymopatin är glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist, som förekommer hos cirka 300 miljoner människor; på andra plats kommer pyruvatkinasbrist, som förekommer hos flera tusen patienter i befolkningen; andra typer av enzymatiska defekter i röda blodkroppar är sällsynta.

Utbredning

Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist är ojämnt fördelad mellan befolkningarna i olika länder: den förekommer oftast hos invånare i europeiska länder belägna vid Medelhavskusten (Italien, Grekland), sefardiska judar, samt i Afrika och Latinamerika. Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist är allmänt dokumenterad i de tidigare malariaregionerna i Centralasien och Transkaukasien, särskilt i Azerbajdzjan. Det är känt att patienter med tropisk malaria som har brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas dog mer sällan, eftersom erytrocyter med enzymbrist innehöll färre malariaplasmodier än normala erytrocyter. Bland den ryska befolkningen förekommer brist på glukos-6-fosfatdehydrogenasaktivitet hos cirka 2% av befolkningen.

Även om brist på detta enzym är vanligt över hela världen, varierar bristens svårighetsgrad mellan etniska grupper. Följande varianter av enzymbrist i röda blodkroppar har identifierats: A ⁺, A", B ⁺, B" och Canton-varianten.

• Glukos-6-fosfatdehydrogenasvariant B ⁺ är normal (100 % G6PD-aktivitet), vanligast hos européer.
• Variant av glukos-6-fosfatdehydrogenas B" - Medelhavsregionen; aktiviteten hos röda blodkroppar som innehåller detta enzym är extremt låg, ofta mindre än 1% av normen.
• Glukos-6-fosfatdehydrogenas variant A ⁺ - enzymaktiviteten i erytrocyter är nästan normal (90 % av aktiviteten hos variant B ⁺ )
• Glukos-6-fosfatdehydrogenas DA-varianten är afrikansk, enzymaktiviteten i erytrocyter är 10-15% av normen.
• Kantonvarianten av glukos-6-fosfatdehydrogenas - hos invånare i Sydostasien; enzymaktiviteten i erytrocyter är signifikant reducerad.

Det är intressant att notera att det "patologiska" enzymet i variant A" ligger mycket nära de normala varianterna av glukos-6-fosfatdehydrogenas B ⁺ och A ⁺ i elektroforetisk mobilitet och vissa kinetiska egenskaper. Skillnaderna mellan dem ligger i stabiliteten. Det visade sig att aktiviteten hos enzymet i variant A hos unga erytrocyter nästan inte skiljer sig från variant B. Men hos mogna erytrocyter förändras bilden dramatiskt. Detta beror på att halveringstiden för enzymet i variant A i erytrocyter är ungefär 5 gånger (13 dagar) kortare än för enzymerna i variant B (62 dagar). Det vill säga, otillräcklig aktivitet hos glukos-6-fosfatdehydrogenas i variant A" är resultatet av en betydligt snabbare denaturering av enzymet i erytrocyter än normalt.

Frekvensen av olika typer av glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist varierar i olika länder. Därför varierar frekvensen av personer som "svarar" med hemolys på provocerande faktorers verkan från 0 till 15 %, och når i vissa områden 30 %.

Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist ärvs recessivt och är kopplad till X-kromosomen. Kvinnor kan vara antingen homozygota (ingen enzymaktivitet i röda blodkroppar) eller heterozygota (50 % enzymaktivitet). Hos män är enzymaktiviteten vanligtvis under 10/0, vilket orsakar uttalade kliniska manifestationer av sjukdomen.

Patogenes av glukos-6-fosfatdehydrogenas

Glukos-6-fosfatdehydrogenas är det första enzymet i pentosfosfatglykolys. Enzymets huvudsakliga funktion är att reducera NADP till NADPH, vilket är nödvändigt för omvandlingen av oxiderat glutation (GSSG) till dess reducerade form. Reducerat glutation (GSH) krävs för att binda reaktiva syreradikaler (peroxider). Pentosfosfatglykolys förser cellen med energi.

Brist på enzymaktivitet minskar cellens energireserver och leder till utveckling av hemolys, vars svårighetsgrad beror på mängden och varianten av glukos-6-fosfatdehydrogenas. Beroende på bristens svårighetsgrad urskiljs tre klasser av G-6-PD-varianter. Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist är kopplad till X-kromosomen och ärvs recessivt. Manliga patienter är alltid hemizygota, kvinnliga patienter är homozygota.

Pentoscykelns viktigaste funktion är att säkerställa tillräcklig bildning av reducerat nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADP) för att omvandla den oxiderade formen av glutamin till reducerad form. Denna process är nödvändig för fysiologisk deaktivering av oxiderande föreningar såsom väteperoxid som ackumuleras i röda blodkroppar. När nivån av reducerat glutation eller aktiviteten hos glukos-6-fosfatdehydrogenas, som är nödvändig för att bibehålla det i reducerad form, minskar, sker oxidativ denaturering av hemoglobin och membranproteiner under inverkan av väteperoxid. Denaturerat och utfällt hemoglobin finns i röda blodkroppar i form av inneslutningar - Heinz-Ehrlich-kroppar. Erytrocyten med inneslutningar avlägsnas snabbt från det cirkulerande blodet antingen genom intravaskulär hemolys, eller så fagocyteras Heinz-kropparna med en del av membranet och hemoglobinet av celler i det retikuloendoteliala systemet och erytrocyten får ett "bitet" utseende (degmacyt).

Symtom på glukos-6-fosfatdehydrogenas

Sjukdomen kan detekteras hos barn i alla åldrar. Fem kliniska former av manifestation av glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist i erytrocyter identifieras.

1. Hemolytisk sjukdom hos nyfödda som inte är associerad med serologisk konflikt (grupp- eller Rh-inkompatibilitet).

Associerad med glukos-6-fosfatdehydrogenas B (Medelhavs) och Canton-varianter.

Förekommer oftast hos nyfödda barn till italienare, greker, judar, kineser, tadzjiker och uzbeker. Möjliga utlösande faktorer för sjukdomen är intag av vitamin K hos modern och barnet; användning av antiseptiska medel eller färgämnen vid behandling av navelsåret; användning av blöjor behandlade med malmedel.

Hos nyfödda med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist observeras hyperbilirubinemi med drag av hemolytisk anemi i röda blodkroppar, men tecken på serologisk konflikt mellan mor och barn saknas vanligtvis. Svårighetsgraden av hyperbilirubinemi kan variera och bilirubinencefalopati kan utvecklas.

2. Kronisk icke-sfärocytisk hemolytisk anemi

Den finns främst bland invånare i Nordeuropa.

Observeras hos äldre barn och vuxna med prostatainfektion; ökad hemolys observeras under påverkan av interkurrenta infektioner och efter läkemedelsbehandling. Kliniskt observeras konstant måttlig blekhet i huden, mild ikterus och mindre splenomegali.

3. Akut intravaskulär hemolys.

Förekommer hos till synes friska barn efter att ha tagit läkemedel, mer sällan i samband med vaccination, virusinfektion, diabetisk acidos.

För närvarande har 59 potentiella hemolytika identifierats för glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist. Gruppen av läkemedel som nödvändigtvis orsakar hemolys inkluderar: antimalariamedel, sulfonamider, nitrofuraner.

Akut intravaskulär hemolys utvecklas vanligtvis 48–96 timmar efter att patienten tagit ett läkemedel med oxiderande egenskaper.

Läkemedel som orsakar hemolys hos individer med brist på glukos-6-fosfatdehydrogenasaktivitet i erytrocyter

Läkemedel som orsakar kliniskt signifikant hemolys	Läkemedel som i vissa fall har en hemolytisk effekt, men som inte orsakar kliniskt signifikant hemolys under "normala" förhållanden (t.ex. i frånvaro av infektion)
Smärtstillande och febernedsättande
Acetanilid	Fenacetin, acetylsalicylsyra (höga doser), antipyrin, aminopyrin, para-aminosalicylsyra
Antimalarialäkemedel
Pentaquine, pamaquine, primaquine, quinocid	Kinakrin (atabrin), kinin, klorokin (delagyl), pyrimetamin (daraprim), plasmakin
Sulfanilamidläkemedel
Sulfanilamid, sulfapyridin, sulfacetamid, salazosulfapyridin, sulfametoxipyridazin (sulfapyridazin), sulfacylnatrium, sulfametoxazol (bactrim)	Sulfadiazin (sulfazin), sulfatiazol, sulfamerazin, sulfazoxazol
Nitrofuraner
Furacillin, furazolidon, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
Sulfoner
Diaminodifenylsulfon, tiazolfon (promizol)	Sulfoxon
Antibiotika
	Levomycetin (kloramfenikol), novobiocin-natriumsalt, amfotericin B
Tuberkulostatiska läkemedel
	Natriumpara-ammonosalicylat (PAS-natrium), isonikotinsyrahydrazid, dess derivat och analoger (isoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Andra läkemedel
Naftoler (naftalen), fenylhydrazin, toluidinblått, trinitrotoluen, neosalvarsan, nalidoxsyra (nevigramon)	Askorbinsyra, metylenblått, dimerkaprol, vitamin K, kolchicin, nitriter
Växtbaserade produkter
	Bondbönor (Vicia fava), hybridverbena, åkerärt, hanormbunke, blåbär, blåbär

Hemolysens svårighetsgrad varierar beroende på graden av enzymbrist och dosen av det intagna läkemedlet.

Kliniskt sett är barnets allmäntillstånd allvarligt under en akut hemolytisk kris, svår huvudvärk och feber observeras. Hud och senhinna är bleka och ikteriska. Levern är oftast förstorad och smärtsam; mjälten är inte förstorad. Upprepade kräkningar med galla och intensivt färgad avföring observeras. Ett typiskt symptom på akut intravaskulär hemolys är uppkomsten av urin med färgen av svart öl eller en stark lösning av kaliumpermanganat. Vid mycket intensiv hemolys kan akut njursvikt och DIC-syndrom utvecklas, vilket kan leda till döden. Efter att läkemedlen som orsakar krisen har avbrutits avbryts hemolysen gradvis.

4. Favism.

Förknippat med att äta bondbönor (Vicia fava) eller inandas pollen från vissa baljväxter. Favism kan uppstå vid första kontakten med bönorna eller observeras hos individer som tidigare har ätit dessa bönor men inte haft några symtom på sjukdomen. Pojkar dominerar bland patienterna. Favism drabbar oftast barn i åldrarna 1 till 5 år; hos små barn är processen särskilt allvarlig. Återfall av sjukdomen är möjliga i alla åldrar. Tidsintervallet mellan att äta bondbönor och utvecklingen av en hemolytisk kris varierar från flera timmar till flera dagar. Utvecklingen av krisen kan föregås av prodromala symtom: svaghet, frossa, huvudvärk, dåsighet, smärta i nedre delen av ryggen, buken, illamående, kräkningar. En akut hemolytisk kris kännetecknas av blekhet, gulsot, hemoglobinuri, som kvarstår i upp till flera dagar.

5. Asymtomatisk form.

Laboratoriedata

I hemogrammet hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist upptäcks normokrom hyperregenerativ anemi av varierande svårighetsgrad. Retikulocytos kan vara signifikant, i vissa fall upp till 600-800%, normocyter uppträder. Anisopoikilocytos, basofil punktering av erytrocyter, polykromasi observeras, ibland kan erytrocytfragment (schistocyter) observeras. I början av den hemolytiska krisen, såväl som under perioden med hemolyskompensation efter speciell färgning av blodutstryket, kan Heinz-Ehrlich-kroppar hittas i erytrocyterna. Under krisen noteras dessutom leukocytos med en förskjutning av leukocytformeln åt vänster.

Biokemiskt observeras en ökning av koncentrationen av bilirubin på grund av indirekt bilirubin, en kraftig ökning av nivån av fritt plasmahemoglobin och hypohaptoglobinemi.

Vid benmärgspunktionen avslöjas en skarp hyperplasi av erytroidbakterien, antalet erytroida celler kan nå 50-75% av det totala antalet myelokaryocyter, och tecken på erytrofagocytos detekteras.

För att verifiera bristen på glukos-6-fosfatdehydrogenas i erytrocyter används metoder för direkt bestämning av enzymaktivitet i erytrocyten. Studien utförs under hemolyskompensationsperioden.

För att bekräfta sjukdomens ärftliga natur måste även aktiviteten av glukos-6-fosfatdehydrogenas bestämmas hos patientens släktingar.

Differentialdiagnos

Det utförs med viral hepatit, andra enzymbrister och autoimmun hemolytisk anemi.

Behandling med glukos-6-fosfatdehydrogenas

Det är nödvändigt att utesluta intag av läkemedel som framkallar hemolys. Det rekommenderas att ta folsyra.

När hemoglobinkoncentrationen sjunker under 60 g/l utförs ersättningsterapi med röd blodkroppsmassa (kvalitetskrav och beräkning av volymen av röd blodkroppsmassa presenteras nedan).

Splenektomi används endast vid utveckling av sekundär hypersplenism, eftersom operationen inte leder till att hemolysen upphör.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]