Bensodiazepiner

Termen "bensodiazepiner" återspeglar den kemiska kopplingen till läkemedel med en 5-aryl-1,4-bensodiazepinstruktur, vilken uppstod som ett resultat av kombinationen av en bensenring till en sjuledad diazepin. Olika bensodiazepiner har funnit bred tillämpning inom medicin. Tre läkemedel har studerats väl och används mest för anestesiologins behov i alla länder: midazolam, diazepam och lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Bensodiazepiner: plats i terapi

Inom klinisk anestesiologi och intensivvård används bensodiazepiner för premedicinering, induktion av anestesi, dess underhåll, i syfte att sedera vid ingrepp under regional och lokal anestesi, under olika diagnostiska procedurer (till exempel endoskopi, endovaskulär kirurgi) och sedering på intensivvårdsavdelningar.

Som en del av premedicinering har bensodiazepiner praktiskt taget ersatt barbiturater och neuroleptika på grund av färre biverkningar. För detta ändamål förskrivs läkemedlet oralt eller intramuskulärt. Midazolam kännetecknas av möjligheten att administreras rektalt (fördel hos barn); dessutom kan inte bara tablettformen, utan även en injektionslösning administreras oralt. De ångestdämpande och sederande effekterna är mest uttalade och uppträder snabbare vid användning av midazolam. Med lorazepam sker utvecklingen av effekter långsammare. Det bör beaktas att 10 mg diazepam motsvarar 1-2 mg lorazepam eller 3-5 mg midazolam.

Bensodiazepiner används ofta för att ge medveten sedering under regional och lokal anestesi. Särskilt önskvärda egenskaper inkluderar ångestdämpning, minnesförlust och en ökning av kramptröskeln för lokalbedövningsmedel. Bensodiazepiner bör titreras för att uppnå adekvat sedering eller dysartri. Detta uppnås genom att administrera en laddningsdos följt av upprepade bolusinjektioner eller kontinuerlig infusion. Det finns inte alltid en överensstämmelse mellan sederingsnivån och minnesförlust (uppkomsten av vakenhet och brist på minne av den) orsakad av alla bensodiazepiner. Men minnesförlustens varaktighet är särskilt oförutsägbar med lorazepam.

Sammantaget ger bensodiazepiner, bland andra sederande-hypnotiska läkemedel, den bästa graden av sedering och minnesförlust.

På intensivvårdsavdelningen används bensodiazepiner för att uppnå medveten sedering och djupsedering för att synkronisera patientens andning med ventilatorn på intensivvårdsavdelningen. Bensodiazepiner används också för att förebygga och behandla kramper och delirium.

Snabb effekt och avsaknad av venösa komplikationer gör midazolam att föredra framför andra bensodiazepiner för induktion av generell anestesi. När det gäller hastigheten på insomnandet är midazolam dock sämre än hypnotika från andra grupper, såsom natriumtiopental och propofol. Verkningshastigheten för bensodiazepiner påverkas av den använda dosen, administreringshastigheten, kvaliteten på premedicineringen, ålder och allmän fysisk status, samt kombinationen med andra läkemedel. Vanligtvis minskas induktionsdosen med 20 % eller mer hos patienter över 55 år och hos patienter med hög risk för komplikationer (ASA (American Association of Anesthesiologists) klass III och högre). En rationell kombination av två eller flera anestetika (koinduktion) minskar mängden administrerad läkemedelsmängd. Vid korttidsinterventioner är administrering av induktionsdoser av bensodiazepiner inte helt motiverad, eftersom detta förlänger uppvakningstiden.

Bensodiazepiner kan i vissa fall skydda hjärnan från hypoxi och används under kritiska förhållanden. Midazolam uppvisar störst effektivitet i detta fall, även om det är sämre än barbiturater.

Bensodiazepinreceptorantagonisten flumazenil används inom anestesiologi för terapeutiska ändamål - för att eliminera effekterna av bensodiazepinreceptoragonister efter kirurgiska ingrepp och diagnostiska procedurer. I detta fall eliminerar den sömn, sedering och andningsdepression mer aktivt än minnesförlust. Läkemedlet bör administreras intravenöst genom titrering tills önskad effekt uppnås. Det är viktigt att beakta att starkare bensodiazepiner kräver större doser. På grund av sannolikheten för återsedering kan långverkande bensodiazepiner dessutom kräva upprepade doser eller infusion av flumazenil. Användning av flumazenil för att neutralisera effekterna av BD ger inte skäl att tillåta patienter att köra fordon.

En annan användning av flumazenil är diagnostisk. Det administreras för differentialdiagnos av eventuell bensodiazepinförgiftning. Om graden av sedering i detta fall inte minskar är andra orsaker till CNS-depression mest sannolika.

Vid utförande av långvarig sedering med bensodiazepiner kan flumazenil användas för att skapa ett "diagnostiskt fönster".

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Bensodiazepiner har många egenskaper som är önskvärda för anestesiologer. På centrala nervsystemets nivå har de olika farmakologiska effekter, varav de viktigaste är sederande, ångestdämpande (minskande ångest), hypnotiska, antikonvulsiva, muskelavslappnande och amnestiska (anterograd amnesi).

Bensodiazepiner utövar alla sina farmakologiska effekter genom att underlätta GABA:s verkan, den huvudsakliga hämmande neurotransmittorn i CNS, vilket motverkar effekten av aktiverande neurotransmittorer. Upptäckten av bensodiazepinreceptorn på 1970-talet förklarade till stor del verkningsmekanismen för bensodiazepiner på CNS. En av de två GABA-receptorerna, GABA-receptorns pentametriska komplex, är en stor makromolekyl och innehåller proteinunderavdelningar (alfa, beta och gamma) som inkluderar olika ligandbindningsställen för GABA, bensodiazepiner, barbiturater och alkohol. Flera olika subenheter av samma typ har upptäckts (sex olika α, fyra beta och tre gamma) med olika förmåga att bilda en kloridkanal. Strukturen hos receptorer i olika delar av CNS kan vara olika (t.ex. alfa1, beta och gamma2 eller alfa3, beta1 och gamma2), vilket bestämmer olika farmakologiska egenskaper. För affinitet till BD måste receptorn ha en γ2-subenhet. Det finns en viss strukturell överensstämmelse mellan GABAA-receptorn och den nikotiniska acetylkolinreceptorn.

Genom att binda till specifika platser i GABAA-receptorkomplexet som är beläget på effektorneuronets subsynaptiska membran, stärker bensodiazepiner receptorns koppling till GABA, vilket ökar öppningen av kanaler för kloridjoner. Ökad penetration av kloridjoner in i cellen leder till hyperpolarisering av det postsynaptiska membranet och neuronernas resistens mot excitation. Till skillnad från barbiturater, som ökar varaktigheten av jonkanalöppningen, ökar bensodiazepiner frekvensen av deras öppning.

Effekten av bensodiazepiner beror till stor del på dosen av det använda läkemedlet. Ordningen för de centrala effekterna är följande: antikonvulsiv effekt, ångestdämpande effekt, mild sedering, minskad koncentrationsförmåga, intellektuell hämning, minnesförlust, djup sedering, avslappning, sömn. Det antas att bindning av bensodiazepinreceptorn med 20 % ger ångestdämpning, infångning av 30–50 % av receptorn åtföljs av sedering, och stimulering av > 60 % av receptorn krävs för att stänga av medvetandet. Det är möjligt att skillnaden i bensodiazepiners effekter på CNS är förknippad med effekten på olika receptorsubtyper och/eller på olika antal upptagna receptorer.

Det är också möjligt att de ångestdämpande, antikonvulsiva och muskelavslappnande effekterna uppnås via GABAA-receptorn, och den hypnotiska effekten medieras genom att förändra flödet av kalciumjoner genom potentialberoende kanaler. Sömnen är nära fysiologisk med sina karakteristiska EEG-faser.

Den högsta tätheten av bensodiazepinreceptorer finns i hjärnbarken, hypotalamus, lillhjärnan, hippocampus, luktbulben, substantia nigra och inferior colliculus; lägre täthet finns i striatum, den nedre delen av hjärnstammen och ryggmärgen. Graden av GABA-receptormodulering är begränsad (den så kallade "marginaleffekten" av bensodiazepiner i relation till CNS-depression), vilket avgör den relativt höga säkerheten vid användning av bensodiazepin. Den dominerande lokaliseringen av GABA-receptorer i CNS avgör de minimala effekterna av läkemedel utanför det (minimala cirkulationseffekter).

Det finns tre typer av ligander som verkar på bensodiazepinreceptorn: agonister, antagonister och inversa agonister. Agonisters (t.ex. diazepam) verkan beskrivs ovan. Agonister och antagonister binder till samma (eller överlappande) platser på receptorn och bildar olika reversibla bindningar med den. Antagonister (t.ex. flumazenil) ockuperar receptorn men har ingen egen aktivitet och blockerar därför verkan av både agonister och inversa agonister. Inversa agonister (t.ex. beta-karboliner) minskar den hämmande effekten av GABA, vilket leder till ångest och kramper. Det finns också endogena agonister med bensodiazepinliknande egenskaper.

Bensodiazepiner varierar i potens för varje farmakologisk verkan, beroende på affinitet, stereospecificitet och bindningsintensitet till receptorn. Ligandens potens bestäms av dess affinitet för bensodiazepinreceptorn, och effektens varaktighet bestäms av hastigheten med vilket läkemedlet avlägsnas från receptorn. Potensordningen för den hypnotiska effekten av bensodiazepiner är lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

De flesta bensodiazepiner, till skillnad från alla andra sederande-hypnotiska medel, har en specifik receptorantagonist - flumazenil. Det tillhör gruppen imidobensodiazepiner. Med strukturell likhet med de huvudsakliga bensodiazepinerna är fenylgruppen i flumazenil ersatt av en karbonylgrupp.

Som en kompetitiv antagonist förskjuter inte flumazenil agonisten från receptorn, utan upptar receptorn i det ögonblick då agonisten separerar från den. Eftersom ligand-receptorbindningsperioden varar upp till flera sekunder sker en dynamisk förnyelse av receptorbindningen med agonisten eller antagonisten. Receptorn upptas av liganden som har en högre affinitet för receptorn och vars koncentration är högre. Flumazenils affinitet för bensodiazepinreceptorn är extremt hög och överstiger den för agonister, särskilt diazepam. Läkemedlets koncentration i receptorzonen bestäms av den använda dosen och dess elimineringshastighet.

Effekt på cerebralt blodflöde

Graden av minskning av MC, metabolisk PMOa och minskning av intrakraniellt tryck beror på dosen av bensodiazepin och är sämre än för barbiturater. Trots en liten ökning av PaCO2 orsakar bensodiazepiner i induktionsdoser en minskning av MC, men förhållandet mellan MC och PMO2 förändras inte.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroencefalografisk bild

Det elektroencefalografiska mönstret under bensodiazepinanestesi kännetecknas av uppkomsten av rytmisk betaaktivitet. Ingen tolerans mot bensodiazepiners effekter på EEG observeras. Till skillnad från barbiturater och propofol orsakar midazolam inte ett isoelektriskt EEG.

När BD administreras minskar amplituden hos kortikala SSEP:er, latensen för den tidiga potentialen förkortas och topplatensen förlängs. Midazolam minskar också amplituden hos topparna i hjärnans SEP:er med medelhög latens. Andra kriterier för djupet av bensodiazepinanestesi kan vara registrering av BIS och AAI™ ARX-index (en förbättrad version av SEP-bearbetning).

Bensodiazepiner orsakar sällan illamående och kräkningar. Den antiemetiska effekt som vissa författare tillskriver dem är liten och beror mer sannolikt på den sederande effekten.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Effekt på hjärt-kärlsystemet

När bensodiazepiner används ensamma har de en måttlig effekt på hjärt-kärlsystemet. Hos både friska försökspersoner och patienter med hjärtsjukdom är den dominerande hemodynamiska förändringen en liten minskning av blodtrycket på grund av en minskning av det totala perifera kärlmotståndet. Hjärtfrekvens, hjärtminutvolym och kammarfyllnadstryck förändras i mindre utsträckning.

Dessutom, när läkemedlet når jämvikt i plasma, sker ingen ytterligare sänkning av blodtrycket. Det antas att en sådan relativt mild effekt på hemodynamiken är förknippad med bevarandet av skyddande reflexmekanismer, även om baroreflexen förändras. Effekten på blodtrycket beror på läkemedlets dos och är mest uttalad med midazolam. Men även i höga doser och hos hjärtkirurgipatienter är hypotonin inte överdriven. Genom att minska pre- och afterload hos patienter med hjärtsvikt kan bensodiazepiner till och med öka hjärtminutvolymen.

Situationen förändras när bensodiazepiner kombineras med opioider. I detta fall är blodtryckssänkningen mer signifikant än för varje läkemedel, på grund av den uttalade additiva effekten. Det är möjligt att sådan synergism beror på en minskning av tonus i det sympatiska nervsystemet. Mer signifikant hemodynamisk depression observeras hos patienter med hypovolemi.

Bensodiazepiner har mindre smärtstillande egenskaper och förhindrar inte reaktionen på traumatiska manipulationer, särskilt inte trakealintubation. Ytterligare användning av opioider är mest motiverad i sådana skeden.

Effekt på andningssystemet

Bensodiazepiner har en central effekt på andningen och, liksom de flesta intravenösa anestetika, ökar de tröskelnivån av koldioxid för stimulering av andningscentret. Resultatet är en minskning av tidalvolym (TV) och minutvolym (MV). Utvecklingshastigheten för andningsdepression och dess svårighetsgrad är högre med midazolam. Dessutom leder en snabbare administrering av läkemedlet till en snabbare utveckling av andningsdepression. Andningsdepression är mer uttalad och varar längre hos patienter med KOL. Lorazepam hämmar andningen i mindre utsträckning än midazolam och diazepam, men i kombination med opioider har alla bensodiazepiner en synergistisk depressiv effekt på andningssystemet. Bensodiazepiner hämmar sväljningsreflexen och reflexaktiviteten i de övre luftvägarna. Liksom andra hypnotika kan bensodiazepiner orsaka andningsstillestånd. Sannolikheten för apné beror på dosen av bensodiazepin som används och kombinationen med andra läkemedel (opioider). Dessutom ökar frekvensen och svårighetsgraden av andningsdepression vid funktionsnedsättande sjukdomar och hos äldre patienter. Det finns bevis på en liten synergistisk effekt på respiration av midazolam och lokalbedövningsmedel administrerade subaraknoidalt.

Effekt på mag-tarmkanalen

Bensodiazepiner har inga negativa effekter på mag-tarmkanalen, varken vid oralt intag eller rektal administrering (midazolam). De orsakar inte induktion av leverenzymer.

Det finns tecken på minskad nattlig utsöndring av magsaft och långsammare tarmmotilitet vid användning av diazepam och midazolam, men dessa manifestationer är sannolika vid långvarig användning av läkemedlet. I sällsynta fall kan illamående, kräkningar, hicka och muntorrhet förekomma vid oralt intag av bensodiazepin.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Effekt på endokrin respons

Det finns bevis för att bensodiazepiner minskar nivåerna av katekolaminer (kortisol). Denna egenskap är inte densamma för alla bensodiazepiner. Man tror att alprazolams ökade förmåga att undertrycka adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och kortisolsekretion bidrar till dess uttalade effektivitet vid behandling av depressiva syndrom.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [37], [ 38], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Effekt på neuromuskulär transmission

Bensodiazepiner har ingen direkt effekt på den neuromuskulära transmissionen. Deras muskelavslappnande effekt uppträder vid nivån av internuroner i ryggmärgen, inte i periferin. Emellertid är graden av muskelavslappning orsakad av bensodiazepiner otillräcklig för att utföra kirurgiska ingrepp. Bensodiazepiner avgör inte administreringssättet för relaxanter, även om de kan förstärka deras effekt i viss mån. I djurförsök undertryckte höga doser bensodiazepin ledningen av impulser längs den neuromuskulära övergången.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Andra effekter

Bensodiazepiner ökar den primära anfallströskeln (viktigt vid användning av lokalbedövningsmedel) och kan i viss mån skydda hjärnan från hypoxi.

Tolerans

Långvarig administrering av bensodiazepiner orsakar en minskad effektivitet. Mekanismen för toleransutveckling är inte helt klarlagd, men det föreslås att långvarig exponering för bensodiazepiner orsakar minskad bindning till GABAA-receptorn. Detta förklarar behovet av att använda högre doser bensodiazepiner för anestesi hos patienter som har tagit dem under lång tid.

Markerad tolerans mot bensodiazepiner är typisk för drogmissbrukare. Det kan förväntas förekomma hos brännskadepatienter som genomgår frekventa förbandsbyten under narkos. Generellt sett är tolerans mot bensodiazepiner mindre sannolikt än mot barbiturater.

Farmakokinetik

Beroende på elimineringstid från kroppen delas bensodiazepiner in i tre grupper. Läkemedel med lång T1/2 (> 24 timmar) inkluderar klordiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam och alprazolam. Oxazepam, lorazepam och flunitrazepam har en genomsnittlig elimineringstid (T1/2 (3 från 5 till 24 timmar). Midazolam, triazolam och temazepam har den kortaste T1/2 (< 5 timmar).

Bensodiazepiner kan administreras oralt, rektalt, intramuskulärt eller intravenöst.

Alla bensodiazepiner är fettlösliga föreningar. När de tas oralt i tablettform absorberas de väl och fullständigt, huvudsakligen i tolvfingertarmen. Deras biotillgänglighet är 70–90 %. Midazolam i form av en injektionslösning absorberas väl från mag-tarmkanalen när det tas oralt, vilket är viktigt inom pediatrisk praxis. Midazolam absorberas snabbt vid rektal administrering och når maximal plasmakoncentration inom 30 minuter. Dess biotillgänglighet vid denna administreringsväg närmar sig 50 %.

Med undantag för lorazepam och midazolam är absorptionen av bensodiazepiner från muskelvävnad ofullständig och ojämn och är, på grund av behovet av att använda ett lösningsmedel, förknippad med utveckling av lokala reaktioner vid intramuskulär administrering.

Inom anestesiologi och intensivvård är intravenös administrering av bensodiazepin att föredra. Diazepam och lorazepam är olösliga i vatten. Propylenglykol används som lösningsmedel, vilket ansvarar för lokala reaktioner vid administrering av läkemedlet. Midazolams imidazolring ger det stabilitet i lösning, snabb metabolism, högsta lipidlöslighet och löslighet i vatten vid lågt pH. Midazolam framställs speciellt i en sur buffert med ett pH på 3,5, eftersom öppningen av imidazolringen beror på pH: vid pH < 4 är ringen öppen och läkemedlet är vattenlösligt, vid pH > 4 (fysiologiska värden) stängs ringen och läkemedlet blir lipidlösligt. Midazolams vattenlöslighet kräver inte användning av ett organiskt lösningsmedel, vilket orsakar smärta vid intravenös administrering och förhindrar absorption vid intramuskulär administrering. I den systemiska cirkulationen är bensodiazepiner, med undantag för flumazenil, starkt bundna till plasmaproteiner (80-99%). Bensodiazepinmolekyler är relativt små och mycket lipidlösliga vid fysiologiskt pH. Detta förklarar deras relativt höga distributionsvolym och snabba effekt på centrala nervsystemet. Maximala läkemedelskoncentrationer (Cmax) i den systemiska cirkulationen uppnås efter 1-2 timmar. På grund av deras större löslighet i fetter har midazolam och diazepam en snabbare effektinsättande effekt än lorazepam vid intravenös administrering. Emellertid är hastigheten för etablering av jämviktskoncentrationen av midazolam i hjärnans effektorzon signifikant lägre än den för natriumtiopental och propofol. Insättandet och verkningstiden för en engångsbolusdos av bensodiazepin beror på deras löslighet i fetter.

I likhet med verkningstiden är även effektens varaktighet relaterad till lipidlösligheten och plasmakoncentrationen av läkemedel. Bindningen av bensodiazepiner till plasmaproteiner är parallell med deras lipidlöslighet, dvs. hög lipidlöslighet ökar proteinbindningen. Hög proteinbindning begränsar effektiviteten av hemodialys vid överdosering av diazepam.

Den långa T1/2-tiden i eliminationsfasen av diazepams förklaras av dess stora distributionsvolym och långsamma extraktion i levern. Lorazepams kortare T1/2 beta jämfört med diazepams förklaras av dess lägre lipidlöslighet och mindre distributionsvolym. Trots sin höga lipidlöslighet och stora distributionsvolym har midazolam den kortaste T1/2 beta eftersom det extraheras av levern i en högre hastighet än andra bensodiazepiner.

T1/2 för bensodiazepin hos barn (förutom spädbarn) är något kortare. Hos äldre patienter och patienter med nedsatt leverfunktion (inklusive kongestiv natur) kan T1/2 öka signifikant. Ökningen av T1/2 är särskilt signifikant (upp till 6 gånger även för midazolam) vid höga jämviktskoncentrationer av bensodiazepin som skapas under kontinuerlig infusion för sedering. Distributionsvolymen är ökad hos överviktiga patienter.

I början av IR-behandlingen minskar koncentrationen av bensodiazepin i plasma, och efter avslutad behandling ökar den. Sådana förändringar är förknippade med omfördelningen av vätskekompositionen från apparaten till vävnaderna, en förändring i andelen av läkemedelsfraktionen som inte är bunden till protein. Som ett resultat förlängs T1/2 av bensodiazepin efter IR-proceduren.

Elimineringen av bensodiazepiner beror till stor del på hastigheten för biotransformationen som sker i levern. Bensodiazepiner metaboliseras via två huvudsakliga vägar: mikrosomal oxidation (N-dealkylering eller alifatisk hydroxylering) eller konjugering för att bilda mer vattenlösliga glukuronider. Dominansen av en av biotransformationsvägarna är kliniskt viktig, eftersom oxidativa processer kan förändras av externa faktorer (t.ex. ålder, leversjukdom, verkan av andra läkemedel), medan konjugering är mindre beroende av dessa faktorer.

På grund av närvaron av imidazolringen oxideras midazolam snabbare än andra och har en större hepatisk clearance jämfört med diazepam. Åldern minskar och rökning ökar hepatisk clearance av diazepam. För midazolam är dessa faktorer inte signifikanta, men dess clearance ökar vid alkoholmissbruk. Hämning av funktionen hos oxidativa enzymer (till exempel cimetidin) minskar clearance av diazepam, men påverkar inte omvandlingen av lorazepam. Hepatisk clearance av midazolam är 5 gånger högre än lorazepam och 10 gånger högre än diazepam. Hepatisk clearance av midazolam hämmas av fentanyl, eftersom dess metabolism också är förknippad med deltagande av cytokrom P450-isoenzymer. Man bör komma ihåg att många faktorer påverkar enzymernas aktivitet, inklusive hypoxi, inflammatoriska mediatorer, så elimineringen av midazolam hos patienter på intensivvårdsavdelningen blir svårförutsägbar. Det finns också bevis på genetiska rasegenskaper hos bensodiazepinmetabolism, i synnerhet en minskning av hepatisk clearance av diazepam hos asiater.

Bensodiazepinmetaboliter har olika farmakologiska aktiviteter och kan orsaka en förlängd effekt vid långvarig användning. Lorazepam bildar fem metaboliter, varav endast den huvudsakliga binder till glukuronid, är metaboliskt inaktiv och utsöndras snabbt i urinen. Diazepam har tre aktiva metaboliter: desmetyldiazepam, oxazepam och temazepam. Desmetyldiazepam metaboliseras betydligt längre än oxazepam och temazepam och har endast något sämre potens än diazepams. Dess T1/2 är 80–100 timmar, vilket bestämmer diazepams totala verkningstid. Vid oralt intag utsöndras upp till 90 % av diazepam via njurarna som glukuronider, upp till 10 % med avföring och endast cirka 2 % utsöndras oförändrat i urinen. Flunitrazepam oxideras till tre aktiva metaboliter, varav den huvudsakliga är demetylflunitrazepam. Midazolams huvudmetabolit, alfa-hydroximetylmidazolam (alfa-hydroximidazolam), har 20–30 % av aktiviteten hos dess prekursor. Den konjugeras snabbt och 60–80 % utsöndras i urin inom 24 timmar. De andra två metaboliterna finns i mindre mängder. Hos patienter med normal njur- och leverfunktion är betydelsen av midazolammetaboliter låg.

Eftersom förändringen i bensodiazepinkoncentrationen i blodet inte motsvarar första ordningens kinetik, bör den kontextkänsliga T1/2 användas som riktlinje vid administrering via infusion. Det framgår tydligt av figuren att ackumuleringen av diazepam är sådan att T1/2 ökar flera gånger efter en kort infusion. Tidpunkten för effektens upphörande kan endast förutsägas ungefärligt med midazolaminfusion.

Nyligen har möjligheterna till klinisk tillämpning av två bensodiazepinreceptoragonister - RO 48-6791 och RO 48-8684, vilka har en större distributionsvolym och clearance jämfört med midazolam, studerats. Därför sker återhämtningen från anestesi snabbare (ungefär 2 gånger). Utvecklingen av sådana läkemedel kommer att föra bensodiazepiner närmare propofol i utvecklingshastighet och slutgiltig effekt. I en mer avlägsen framtid - skapandet av bensodiazepiner som snabbt metaboliseras av blodesteraser.

Den specifika bensodiazepinreceptorantagonisten flumazenil är löslig i både fett och vatten, vilket gör att den kan frisättas som en vattenlösning. Möjligen bidrar den relativt låga bindningen till plasmaproteiner till flumazenils snabba insättande effekt. Flumazenil har den kortaste T1/2 och den högsta clearance. Denna farmakokinetiska egenskap förklarar möjligheten till resedering med en relativt hög dos av den administrerade agonisten med en lång T1/2 - T1/2 är mer variabel hos barn över 1 år (från 20 till 75 minuter), men är generellt kortare än hos vuxna.

Flumazenil metaboliseras nästan helt i levern. Detaljerna kring metabolismen är ännu inte helt klarlagda. Man tror att flumazenils metaboliter (N-desmetylflumazenil, N-desmetylflumazenilsyra och flumazenilsyra) bildar motsvarande glukuronider, vilka utsöndras i urinen. Det finns också bevis för den slutliga metabolismen av flumazenil till farmakologiskt neutral kolsyra. Den totala clearance av flumazenil närmar sig hastigheten för leverns blodflöde. Dess metabolism och eliminering är långsammare hos patienter med nedsatt leverfunktion. Bensodiazepinreceptoragonister och antagonister påverkar inte varandras farmakokinetik.

Bensodiazepinberoende och abstinenssyndrom

Bensodiazepiner, även i terapeutiska doser, kan orsaka beroende, vilket framgår av uppkomsten av fysiska och psykologiska symtom efter dosreduktion eller utsättning av läkemedel. Beroendesymtom kan utvecklas efter 6 månader eller mer av användning av vanligt förskrivna svaga bensodiazepiner. Svårighetsgraden av manifestationerna av beroende och abstinenssyndrom är betydligt sämre än för andra psykotropa läkemedel (till exempel opioider och barbiturater).

Abstinenssymtom inkluderar vanligtvis irritabilitet, sömnlöshet, tremor, aptitlöshet, svettningar och förvirring. Tidpunkten för utveckling av abstinenssyndrom motsvarar varaktigheten av läkemedlets T1/2. Abstinenssymtom uppträder vanligtvis inom 1–2 dagar för kortverkande läkemedel och inom 2–5 dagar (ibland upp till flera veckor) för långverkande läkemedel. Hos patienter med epilepsi kan abrupt utsättning av bensodiazepin leda till kramper.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Farmakologiska effekter av flumazenil

Flumazenil har svaga farmakologiska effekter på centrala nervsystemet. Det påverkar inte EEG och hjärnans metabolism. Elimineringsordningen för bensodiazepins effekter är den omvända ordningen jämfört med deras inträdesordning. Den hypnotiska och sederande effekten av bensodiazepin elimineras snabbt efter intravenös administrering (inom 1-2 minuter).

Flumazenil orsakar inte andningsdepression, påverkar inte blodcirkulationen ens i höga doser och hos patienter med kranskärlssjukdom. Det är oerhört viktigt att det inte orsakar hyperdynami (som naloxon) och inte ökar nivån av katekolaminer. Dess effekt på bensodiazepinreceptorer är selektiv, så det eliminerar inte smärtlindring och andningsdepression orsakad av opioider, förändrar inte MAC för flyktiga anestetika, påverkar inte effekterna av barbiturater och etanol.

Kontraindikationer för användning av bensodiazepiner

Kontraindikationer för användning av bensodiazepiner är individuell intolerans eller överkänslighet mot beredningsformens komponenter, särskilt mot propylenglykol. Inom anestesiologi är de flesta kontraindikationer relativa. Dessa är myasteni, svår lever- och njursvikt, graviditetens första trimester, amning och glaukom med trång kammarvinkel.

Kontraindikation för användning av bensodiazepinreceptorantagonister är överkänslighet mot flumazenil. Även om det inte finns några övertygande bevis för abstinensreaktioner vid administrering, rekommenderas inte flumazenil i situationer där bensodiazepiner används vid potentiellt livshotande tillstånd (t.ex. epilepsi, intrakraniell hypertoni, traumatisk hjärnskada). Det bör användas med försiktighet vid blandad överdosering av läkemedel, när bensodiazepiner "döljer" de toxiska effekterna av andra läkemedel (t.ex. cykliska antidepressiva medel).

En faktor som avsevärt begränsar användningen av flumazenil är dess höga kostnad. Läkemedlets tillgänglighet kan öka frekvensen av bensodiazepinanvändning, även om det inte påverkar deras säkerhet.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Tolerans och biverkningar

Generellt sett är bensodiazepiner relativt säkra läkemedel, till exempel jämfört med barbiturater. Midazolam tolereras bäst.

Spektrumet och svårighetsgraden av biverkningar av bensodiazepiner beror på syftet, användningstiden och administreringsvägen. Vid kontinuerlig användning är dåsighet och trötthet typiska. När bensodiazepiner används för sedering, induktion eller underhåll av anestesi kan de orsaka andningsdepression, svår och långvarig postoperativ amnesi och sedering. Dessa kvarvarande effekter kan elimineras med flumazenil. Andningsdepression elimineras genom andningsstöd och/eller administrering av flumazenil. Cirkulationsdepression kräver sällan specifika åtgärder.

Betydande biverkningar av diazepam och lorazepam inkluderar venös irritation och fördröjd tromboflebit, vilket beror på läkemedlets dåliga vattenlöslighet och användningen av lösningsmedel. Av samma anledning bör vattenolösliga bensodiazepiner inte injiceras i en artär. Beroende på hur allvarlig den lokala irriterande effekten är, ordnas bensodiazepiner i följande ordning:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Denna biverkning kan minskas genom att späda ut läkemedlet tillräckligt, administrera läkemedlet i stora vener eller minska administreringshastigheten. Att införliva diazepam i doseringsformen som lösningsmedel för fettemulsionen minskar också dess irriterande effekt. Oavsiktlig intraarteriell injektion (i synnerhet flunitrazepam) kan leda till nekros.

En viktig fördel med att använda bensodiazepiner (särskilt midazolam) är den låga risken för allergiska reaktioner.

I sällsynta fall är paradoxala reaktioner (upphetsning, överdriven aktivitet, aggressivitet, konvulsiv beredskap, hallucinationer, sömnlöshet) möjliga vid användning av bensodiazepiner.

Bensodiazepiner har inte embryotoxiska, teratogena eller mutagena effekter. Alla andra toxiska effekter är förknippade med överdosering.

Säkerheten för flumazenil överstiger den för LS-agonister. Det tolereras väl av patienter i alla åldersgrupper och har ingen lokal irriterande effekt. I doser som är 10 gånger högre än de som rekommenderas för klinisk användning orsakar det ingen agonisteffekt. Flumazenil orsakar inte toxiska reaktioner hos djur, även om effekten på det mänskliga fostret inte har fastställts.

Interaktion

Bensodiazepiner interagerar med olika grupper av läkemedel som används både för att utföra kirurgi och för att behandla underliggande och samtidiga sjukdomar.

Gynnsamma kombinationer

Kombinerad användning av bensodiazepiner och andra anestesimedel är till stor del fördelaktig, eftersom deras synergism möjliggör en minskning av mängden av varje läkemedel separat, och därmed en minskning av deras biverkningar. Dessutom är betydande besparingar möjliga på dyra läkemedel utan att försämra anestesikvaliteten.

Ofta ger användningen av diazepam för premedicinering inte önskad effekt. Därför är det lämpligt att kombinera det med andra läkemedel. Premedicineringens kvalitet avgör i hög grad antalet administrerade induktionsmedel och därmed sannolikheten för biverkningar.

Bensodiazepiner minskar behovet av opioider, barbiturater och propofol. De neutraliserar biverkningarna av ketamin (psykomimetikum), gammahydroxismörsyra (GHB) och etomidat (myoklonus). Allt detta utgör en grund för att använda rationella kombinationer av dessa läkemedel för att genomföra ledningsförmågan. Vid upprätthållande av anestesi ger sådana kombinationer större anestesistabilitet och minskar även uppvakningstiden. Midazolam minskar MAC för flyktiga anestetika (i synnerhet halotan) med 30 %).

[ 60 ], [ 61 ]

Kombinationer som kräver särskild uppmärksamhet

Den sederande-hypnotiska effekten av bensodiazepiner förstärks vid kombinerad användning av läkemedel som orsakar CNS-depression (andra sömntabletter, lugnande medel, antikonvulsiva medel, neuroleptika, antidepressiva medel). Narkotiska smärtstillande medel och alkohol ökar dessutom depressionen av andning och blodcirkulation (mer uttalad minskning av OPSS och blodtryck).

Elimineringen av de flesta bensodiazepiner och deras aktiva metaboliter förlängs av vissa leverenzymhämmare (erytromycin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Cimetidin förändrar inte metabolismen av midazolam, och andra läkemedel från de angivna grupperna (t.ex. ranitidin, nitrendipin) eller ciklosporin hämmar inte aktiviteten hos cytokrom P450-isoenzymer. Natriumvalproat förtränger midazolam från dess bindning till plasmaproteiner och kan därigenom förstärka dess effekter. Analeptika, psykostimulantia och rifampicin kan minska aktiviteten av diazepams genom att accelerera dess metabolism. Skopolamin förstärker sedering och framkallar hallucinationer i kombination med lorazepam.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Oönskade kombinationer

Diazepam ska inte blandas i en spruta med andra läkemedel (det bildar en fällning). Av samma anledning är midazolam inkompatibelt med alkaliska lösningar.

Varningar

Trots de breda säkerhetsmarginalerna för bensodiazepiner måste vissa försiktighetsåtgärder vidtas avseende följande faktorer:

• Ålder. Äldre patienters känslighet för bensodiazepiner, liksom för de flesta andra läkemedel, är högre än hos yngre patienter. Detta förklaras av den högre känsligheten hos CNS-receptorer, åldersrelaterade förändringar i bensodiazepinernas farmakokinetik (förändringar i proteinbindning, minskat leverblodflöde, metabolism och utsöndring). Därför bör doserna av bensodiazepiner för premedicinering och anestesi minskas avsevärt. Åldersrelaterade förändringar har mindre effekt på glukuronidering än på den oxidativa vägen för bensodiazepinmetabolism. Därför är det hos äldre att föredra att använda midazolam och lorazepam, som genomgår glukuronidering i levern, snarare än diazepam, som metaboliseras genom oxidation. Vid förskrivning av premedicinering är det viktigt att ta hänsyn till att midazolam hos äldre snabbt kan orsaka andningsdepression;
• interventionens varaktighet. Bensodiazepinernas olika verkningstid tyder på en differentierad strategi för valet av korttidsinterventioner (val till förmån för midazolam, särskilt för diagnostiska procedurer) och uppenbarligen långvariga operationer (alla bensodiazepiner), inklusive med förväntad förlängd artificiell ventilation av lungorna (ALV);
• samtidiga luftvägssjukdomar. Andningsdepression vid förskrivning av bensodiazepiner till patienter med KOL är mer uttalad i grad och varaktighet, särskilt vid användning i kombination med opioider. Försiktighet krävs vid förskrivning av bensodiazepiner som en del av premedicinering till patienter med sömnapnésyndrom;
• samtidiga leversjukdomar. På grund av att bensodiazepiner nästan fullständigt biotransformeras i levern, saktar allvarlig försämring av de mikrosomala enzymsystemen och minskat leverblodflöde (t.ex. vid cirros) ner läkemedlets metabolism (oxidation, men inte glukuronidering). Dessutom ökar andelen fri fraktion av bensodiazepiner i plasma och läkemedlets distributionsvolym. T1/2 för diazepam kan öka 5-faldigt. Den sederande effekten av bensodiazepiner är huvudsakligen förstärkt och förlängd. Det bör också beaktas att om en enstaka bolusadministrering av bensodiazepiner inte åtföljs av signifikanta förändringar i farmakokinetiken, kan dessa farmakokinetiska förändringar manifestera sig kliniskt vid upprepade administreringar eller långvarig infusion. Hos patienter som missbrukar alkohol och droger kan tolerans mot bensodiazepiner och paradoxala excitationsreaktioner utvecklas. Tvärtom, hos personer som är berusade är läkemedlets effekt sannolikt förstärkt;
• Njursjukdomar som åtföljs av hyperproteinuri ökar den fria fraktionen av bensodiazepiner och kan därmed förstärka deras effekt. Detta är grunden för att titrera läkemedelsdosen till önskad effekt. Vid njursvikt leder långvarig användning av bensodiazepiner vanligtvis till ackumulering av läkemedlet och deras aktiva metaboliter. Därför bör den totala administrerade dosen minskas och doseringsregimen ändras med en ökning av sederingstiden. Njursvikt påverkar inte T1/2, distributionsvolym och renal clearance av midazolam;
• Smärtlindring under förlossning, effekter på fostret. Midazolam och flunitrazepam passerar placentan och finns även i små mängder i bröstmjölk. Därför rekommenderas inte deras användning under graviditetens första trimester och användning i höga doser under förlossning och amning.
• intrakraniell patologi. Andningsdepression under påverkan av bensodiazepiner med utveckling av hyperkapni leder till utvidgning av hjärnkärl och en ökning av ICP, vilket inte rekommenderas för patienter med intrakraniella rymdupptagande lesioner;
• öppenvårdsanestesi.

Vid användning av bensodiazepiner för anestesi i öppenvård bör kriterierna för säker utskrivning noggrant bedömas och patienter bör rådas att avstå från att köra bil.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]