Intravenösa hypnotika som inte är barbiturater

Gruppen av så kallade icke-barbituratbedövningsmedel omfattar läkemedel som är heterogena i sin kemiska struktur och skiljer sig åt i ett antal egenskaper (propofol, etomidat, natriumoxybat, ketamin). Gemensamt för alla dessa läkemedel är deras förmåga att framkalla ett hypnotiskt tillstånd och möjligheten till intravenös administrering.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Plats i terapi

Icke-barbituratbaserade intravenösa hypnotika används huvudsakligen för induktion, underhåll av anestesi och sedering, vissa även för premedicinering.

Inom modern anestesiologi är barbiturater de enda konkurrenterna för denna grupp av läkemedel som induktion av anestesi. På grund av deras höga löslighet i fetter och små molekylstorlek penetrerar intravenösa hypnotika snabbt BBB och inducerar sömn i en underarm-hjärncykel. Ett undantag är natriumoxybat, vars effekt utvecklas långsamt. Induktion kan påskyndas genom att förskriva bensodiazepinpremedicinering, tillsätta subnarkotiska doser av barbiturater och glutaminsyra. Inom pediatrik kan natriumoxybat förskrivas oralt eller rektalt som premedicinering. Det kan också användas vid kejsarsnitt.

Alla intravenösa hypnotika kan framgångsrikt användas för samtidig induktion av anestesi.

På senare år har man försökt att ytterligare minska sannolikheten för biverkningar av intravenösa hypnotika. Ett sätt är att ersätta läkemedlets lösningsmedel. Ett viktigt steg för att förhindra kontaminering vid användning av propofol var att tillsätta ett antiseptiskt medel - etylendiamintetraacetat (EDTA) i en koncentration av 0,005 %. Förekomsten av farliga infektiösa komplikationer vid användning av detta konserveringsmedel har minskat avsevärt, vilket låg till grund för att skapa en ny doseringsform av propofol (ännu inte registrerad i Ryssland). Konserveringsmedlets bakteriostatiska effekt är förknippad med bildandet av kelater med tvåvärda kalcium- och magnesiumjoner som är ansvariga för stabiliteten och replikationen av den mikrobiella cellen. Propofols farmakokinetiska profil förändras inte. Dessutom fann man att EDTA binder zink-, järn- och kopparjoner och ökar deras utsöndring i urinen, vilket begränsar möjligheten att implementera fria radikalmekanismer och ett systemiskt inflammatoriskt svar.

Användningen av fettemulsioner som lösningsmedel för diazepam, propofol och etomidat gjorde det möjligt att minimera sannolikheten för irriterande effekter av ovanstående läkemedel på venväggarna utan att förändra farmakokinetiken och farmakodynamiken. Detta beror på användningen i emulsionen av inte bara långkedjiga triglycerider, utan även medelkedjiga triglycerider, som bättre löser upp den aktiva substansen och minskar dess "fria fraktion" som är ansvarig för venirritation.

När man använder en fettemulsion för att lösa upp etomidat är excitationsreaktioner och sannolikheten för hemolys av propylenglykol också mindre vanliga. Dessutom minskar sannolikheten för förändringar i blodets lipidspektrum på grund av tillförsel av triglycerider. Men vid användning av alla lipidinnehållande läkemedel är det nödvändigt att strikt följa aseptiska regler. Försök att skapa fettfria lösningsmedel för propofol (till exempel cyklodextriner) fortsätter.

Ett annat sätt att minska frekvensen av biverkningar är att isolera den aktiva isomeren från den racemiska blandningen. I likhet med barbiturater och etomidat har ketaminmolekylen ett asymmetriskt kiralt centrum, vilket gör att det finns två optiska isomerer eller enantiomerer - S-(+) och R-(-). De skiljer sig avsevärt åt i farmakologiska egenskaper, vilket bekräftar deras interaktion med specifika receptorer. 5-(+)-enantiomeren har visat sig ha större affinitet för NMDA- och opioidreceptorer.

Den mest använda är en racemisk blandning av de två isomererna i ekvivalenta mängder. Nyligen har ett antal länder gjort ren S-enantiomer av ketamin tillgänglig, vilken utmärks av att den i ekvivalenta mängder orsakar mer uttalad smärtlindring, har en snabbare metabolism och eliminering, och en något lägre sannolikhet för oönskade psykiska reaktioner vid återhämtning. Clearance av ren S-(+) ketamin är högre än den för racemisk.

Trots den hälften lägre administrerade dosen (ekvianestetisk styrka) har S-(+)-isomeren liknande biverkningar på blodcirkulationen. Dess höga kostnad är ett stort hinder för dess utbredda användning.

Propofol, som finns som en 2%-ig lösning, är väl lämpad för sedering. Dess användning åtföljs av en lägre metabolisk (på grund av en mindre mängd lipider) och vattenbelastning än den traditionella 1%-iga lösningen.

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Den exakta verkningsmekanismen för intravenösa hypnotika är inte helt klarlagd. Men de flesta data tyder på att de verkar på olika delar av CNS. De viktigaste hypoteserna är relaterade antingen till aktivering av hämmande (GABAA-receptorer) eller till blockering av aktiverande (katjonselektiv n-metyl-b-aspartat (NMDA) subtyp av glutamatreceptor) CNS-faktorer.

Alla anestetika (inhalation och icke-inhalation) bedöms vanligtvis också utifrån deras förmåga att skydda hjärnan från hypoxi. Mot bakgrund av akut ischemisk stroke uppvisar propofol en cerebrobeskyddande effekt jämförbar med halotan eller natriumtiopental. Kanske skyddas neuroner på grund av stabilisering av ATP- och elektrolytkoncentrationer. Emellertid bekräftas inte alla forskare goda neurobeskyddande egenskaper hos propofol och etomidat. Det finns data om deras svaga anti-ischemiska skydd av hjärnstamsstrukturer. Det enda obestridliga faktum är att propofol och etomidat, liksom barbiturater, minskar MC och PMO2. Men de neurobeskyddande egenskaperna hos antagonisten till dessa receptorer, ketamin, har inte bevisats kliniskt. Dessutom kan det (liksom andra antagonister till NMDA-receptorer) uppvisa en neurotoxisk effekt.

Farmakokinetik

Huvuddragen i farmakokinetiken för intravenösa hypnotika är bristen på beroende mellan storleken på den administrerade dosen av läkemedlet, dess koncentration i blodet och svårighetsgraden av den terapeutiska effekten. I praktiken manifesteras detta i betydande variation (upp till 2-5 gånger) av det individuella behovet av läkemedel och i den svaga förutsägbarheten av effekten, vilket skapar svårigheter att välja doser.

Farmakokinetiken för intravenösa hypnotika påverkas av ett antal faktorer.

• pH. De flesta intravenösa hypnotika är antingen svaga baser eller svaga syror. I blodplasma och kroppsvävnader förekommer de i joniserade och icke-joniserade former i ett förhållande som beror på deras pKa och omgivningens pH. I icke-joniserad form binder läkemedel lättare till plasmaproteiner och penetrerar vävnadsbarriärer, särskilt in i hjärnan, vilket minskar deras tillgänglighet för efterföljande metabolism. Förändringar i plasma-pH har en tvetydig effekt på läkemedelskinetiken. Således ökar acidos graden av jonisering av läkemedelsbaser och minskar deras penetration in i hjärnvävnaden. Tvärtom minskar joniseringen av surare läkemedel under försurande förhållanden, vilket underlättar deras större penetration in i det centrala nervsystemet.
• Proteinbindning. Läkemedel som är svaga baser binder till albumin, alfa-syraglykoprotein och lipoproteiner, vilket begränsar läkemedlets tillgång till receptorer. Exempel på hög plasmaproteinbindning är propofol och pregnanolon (upp till 98%). Endast hälften eller mindre av dessa läkemedel binder till plasmaalbumin, och resten huvudsakligen till alfa-syraglykoprotein. Vid tillstånd som inflammatoriska sjukdomar, hjärtinfarkt, njursvikt, avancerad cancer, nyligen genomgången kirurgi, reumatoid artrit kan en ökning av halten av alfa-syraglykoprotein och en ökning av läkemedelsbindning förekomma. En ökning av den bundna fraktionen av läkemedlet leder till en minskning av deras distributionsvolym och samtidigt till en minskning av clearance, så att T1/2P kan förbli oförändrat. Graviditet och orala preventivmedel kan däremot minska halten av alfa-syraglykoprotein. Utspädning av plasmaproteiner ökar den fria fraktionen av läkemedlet.
• Dos. Intravenösa hypnotika i kliniskt acceptabla doser elimineras vanligtvis genom första ordningens kinetik (beror på läkemedelskoncentrationen). Upprepade doser eller långvarig infusion kan dock förändra farmakokinetiken avsevärt. T1/2p förändras minst mot bakgrund av långvarig infusion av etomidat och propofol. Om läkemedelskoncentrationerna i blod och hjärna minskar snabbt på grund av omfördelning i vävnader efter en enstaka administrering och verkningstiden bestäms av hypnotikumets omfördelningshastighet, så förblir plasmakoncentrationerna av läkemedel på en kliniskt signifikant nivå även efter omfördelning vid introduktion av höga eller upprepade doser. I detta fall bestäms verkningstiden av läkemedlets elimineringshastighet från kroppen, vilket kräver längre tid.
• Ålder. Med åldern blir läkemedlets farmakokinetik känslig för påverkan av olika faktorer, såsom ökad fettvävnad, minskad proteinbindning, minskat leverblodflöde och leverenzymaktivitet. Hos nyfödda minskar läkemedelsclearance och T1/2beta förlängs på grund av minskat leverblodflöde och underutvecklade leverenzymer. Förstärkta effekter kan bero på dålig utveckling av BBB och bättre passage av läkemedlet till hjärnan. Låga nivåer av alfa2-syraglykoprotein hos nyfödda och spädbarn leder också till ökade effekter av anestetika, ökad distributionsvolym och långsammare eliminering.
• Leverblodflöde. Leverblodflödet är normalt cirka 20 ml/kg/min. Läkemedel med låg clearance (under 10 ml/kg/min), såsom tiopentalnatrium, diazepam, lorazepam, tenderar att påverkas mindre av förändringar i leverblodflödet. Hypnotika med clearance som närmar sig leverblodflödet, såsom propofol och etomidat, är känsliga för minskningar i leverblodflödet. Större bukoperationer kan minska leverblodflödet och minska läkemedelsclearance, vilket förlänger deras T1/2beta. De flesta hypnotika kan orsaka dosberoende hypotoni, vilket också kan bidra till minskat leverblodflöde.
• Leversjukdom kan förändra farmakokinetiken genom flera mekanismer. Leversjukdom kan minska plasmaproteinnivåerna och öka den totala kroppsvätskan. Viral hepatit och cirros påverkar den pericentrala zonen i leverlobuli och minskar de oxidativa processerna i läkemedelsmetabolismen. Kronisk aktiv hepatit och primär biliär cirros påverkar den periportala zonen och har en relativt liten hämmande effekt på läkemedelsmetabolismen. Kinetiken hos vissa läkemedel, såsom propofol, som metaboliseras extrahepatiskt, påverkas mindre av leversjukdom. Hyperbilirubinemi och hypoalbuminemi kan öka känsligheten för många intravenösa anestetika, särskilt högproteinbundna hypnotika. Bilirubin konkurrerar om bindningsställen på albumin och leder till en ökning av läkemedlets fria fraktion. Kroniska alkoholister kan kräva högre doser av anestetika, vilket tydligen är relaterat till alkoholens stimulerande effekt på de mikrosomala oxidativa enzymerna i cytokrom P450-systemet som är involverade i metabolismen.
• Njursjukdom. Eftersom intravenösa anestetika vanligtvis är lipidlösliga är deras utsöndring inte direkt beroende av njurfunktionen. Emellertid kan deras aktiva metaboliter, som vanligtvis är vattenlösliga, vara mycket känsliga för försämrad njurfunktion. Njursvikt är inte ett betydande problem för de flesta läkemedel som används för intravenös anestesiinduktion eftersom deras metaboliter vanligtvis är inaktiva och giftfria.
• Fetma. Eftersom intravenösa anestetika vanligtvis är mycket lipofila kan de ackumuleras i ökade mängder i fettvävnad och därför ha en större distributionsvolym, minskad clearance och en längre T1/2 i eliminationsfasen. Därför är det mer korrekt att dosera läkemedlet baserat på muskelmassa (korrigerad) kroppsmassa.
• Placentabarriären. Intensiteten av läkemedelspassage genom placentan bestäms av många faktorer: placentamembranets totala yta och dess tjocklek, uteroplacentariskt blodflöde, graviditetsålder, livmodertonus, läkemedelsmolekylernas storlek, deras löslighet i lipider, proteinbindning, joniseringsgrad, koncentrationsgradient etc. Allt annat lika penetrerar intravenösa anestetika lätt placentabarriären och kan ha en farmakologisk effekt på fostret och det nyfödda barnet.