Bensodiazepiner

Termen "bensodiazepiner" återspeglar kemisk anknytning till läkemedel med 5-aryl-1,4-bensodiazepinstrukturen, som uppstod som en följd av kombinationen av bensenringen i den sju ledade diazepinringen. I medicin har olika bensodiazepiner funnit bred tillämpning. Väl studerade och mest använda för anestesiologins behov i alla länder är tre läkemedel: midazolam, diazepam och lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Bensodiazepiner: en plats i terapi

I klinisk anestesi och intensivvårds bensodiazepiner används för sedering, induktion av anestesi, bibehålla det för ändamålet att sedering vid utförande insatserna enligt regional och lokal anestesi, under olika diagnostiska förfaranden (t ex endoskopi, endovaskulär kirurgi), sedering vid IVA.

Som en del av premedicinering av bensodiazepin eliminerades barbiturater och antipsykotika praktiskt taget på grund av de färre biverkningarna. För detta ändamål ges läkemedlet oralt. Midazolam särskiljer möjligheten för sitt eller hans syfte eller utseende rektalt (fördel hos barn); Dessutom kan inte bara dess tablettform utan även injektionslösningen administreras internt. Anxiolytiska och lugnande effekter är mest uttalade och förekommer snabbare med användning av midazolam. I lorazepam utvecklas effekterna långsammare. Man bör komma ihåg att 10 mg diazepam motsvarar 1 till 2 mg lorazepam eller 3-5 mg midazolam.

En bred användning av bensodiazepiner visade sig ge sedering med bevarande av medvetandet under regional och lokal anestesi. Samtidigt är deras önskvärda egenskaper anxiolys, amnesi och en ökning av krampkänslan för lokalanestetik. Bensodiazepiner ska administreras genom titrering tills tillräcklig sedering eller dysartri uppnås. Detta uppnås genom att införa en laddningsdos följt av upprepade bolusinjektioner eller kontinuerlig infusion. Inte alltid finns det en korrespondens mellan nivån av sedering och amnesi (synlighet av vakenhet och brist på minnen av det), som orsakas av alla bensodiazepiner. Men varaktigheten av amnesi med användning av lorazepam är särskilt oförutsägbar.

I allmänhet ger bensodiazepiner den bästa graden av sedering och amnesi bland andra lugnande läkemedel.

I ICU används bensodiazepiner för att få sedering med bevarad medvetenhet, liksom för djup sedering, för att synkronisera patientens andning med andningsorganen i en ICU. Dessutom används bensodiazepiner för att förebygga och arrestera konvulsiva och skadliga tillstånd.

Snabb utveckling av effekten, frånvaro av venösa komplikationer gör midazolam att föredra för andra bensodiazepiner för induktion av allmän anestesi. På grund av snabba uppkomsten av sömn är midazolam dock sämre än hypnotika från andra grupper, till exempel tiopentalnatrium och propofol. Behandlingshastigheten för bensodiazepiner påverkas av den använda dosen, administrationshastigheten, premedicinsk kvalitet, ålder och övergripande fysisk status samt kombinationen med andra droger. Induktionsdosen minskar vanligtvis med 20% eller mer hos patienter över 55 år och hos patienter med hög risk för komplikationer (grad III ASA (American Association of Anaesthesiologists) och ovan). En rationell kombination av två eller flera anestetika (co-induktion) åstadkommer en minskning av mängden av varje administrerat läkemedel. Vid kortvariga ingrepp är administrering av induktionsdoser av bensodiazepiner inte helt motiverad. Detta förlänger uppvakningstiden.

Benzodiazepiner kan i ett antal fall skydda hjärnan mot hypoxi och användas i kritiska tillstånd. Det mest effektiva i detta fall visar midazolam, även om det är sämre än barbiturater.

Benzodiazeninovyh antagonisten flumazenil receptorer som används inom anestesi praktiken för terapeutiska ändamål - att eliminera effekterna av bensodiazepin-receptoragonister efter kirurgiska och diagnostiska förfaranden. Samtidigt tar den aktivt bort sömn, sedering och andningsdepression, snarare än amnesi. Läkemedlet ska administreras iv i titreringsmetoden tills önskad effekt erhålls. Det är viktigt att notera att högre doser krävs för starkare bensodiazepiner. Dessutom kan på grund av sannolikheten för återfall för långverkande bensodiazepiner krävas upprepad dosering eller infusion administrering av flumazenil. Användning av flumazenil för att neutralisera effekterna av databasen inte vittna för att tillåta patienter att kontrollera fordonet.

En annan applikation av flumazenil är diagnostisk. Det introduceras för differentiell diagnos av eventuell bensodiazepinförgiftning. I det här fallet, om minskningen av graden av sedering inte uppträder, är det sannolikt andra orsaker till CNS-depression.

Med långvarig lugnande med bensodiazepiner kan flumazenil användas för att skapa ett "diagnostiskt fönster".

[6], [7], [8], [9]

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Bensodiazepiner har många egenskaper som är önskvärda för anestesiologer. CNS-nivå har de olika farmakologiska effekter som är fundamentalt viktig lugnande, ångestdämpande (minska ångest), hypnotisk, antikonvulsiv, muskelavslappnande och amnesic (anterograd amnesi).

Alla deras farmakologiska effekter av bensodiazepiner uppvisar genom att underlätta effekten av GABA - den viktigaste inhibitoriska neurotransmittorn i det centrala nervsystemet, balansera effekten av aktiverande signalsubstanser. Upptäckten på 1970-talet av bensodiazepinreceptorn förklarade i stor utsträckning verkningsmekanismen för bensodiazepiner på centrala nervsystemet. En av de två GABA-receptor - pentametrichesky GABA ^ receptorkomplexet är en stor makromolekyl och innehåller protein-subenhet (alfa, beta och gamma) som innefattar olika ligand bindningsställen för GABA, bensodiazepiner, barbiturater, alkohol. Flera olika subenheter av samma typ (sex olika a, fyra beta- och tre gamma) med olika förmåga att bilda en kloridkanal hittades. Struktur-receptorer i olika områden i CNS kan vara olika (t.ex. Alfa 1, beta och gamma2 eller alfa3, beta 1 och gamma2), som bestämmer de olika farmakologiska egenskaper. För affinitet till DB bör receptorn ha en y2-subenhet. Det finns en bestämd strukturell korrespondens mellan GABAA-receptorn och den nikotiniska acetylkolinreceptorn.

Genom att binda till specifika säten på GABAa-receptorkomplexet som ligger på membranet hos effektorn neuron subsynaptic, bensodiazepiner förbättra kommunikationen med GABA-receptorn, vilket ökar öppningen av kanaler för klorjoner. Den ökade penetrationen av kloridjoner i cellen leder till hyperpolarisation av det postsynaptiska membranet och neuronernas stabilitet till excitation. Till skillnad från barbiturater, vilket ökar varaktigheten av öppningen av jonkanaler, ökar bensodiazepinerna frekvensen av deras öppning.

Effekten av bensodiazepiner beror till stor del på den använda dosen av läkemedlet. Ordningsföljden av centrala effekter är följande: antikonvulsiv effekt, anxiolytisk, mild sedering, minskad uppmärksamhetskoncentration, intellektuell hämning, amnesi, djup sedering, avkoppling, sömn. Det antas att bensodiazepinreceptorn bindning med 20% ger anxiolys, 30-50% infångningsreceptor åtföljs av sedering och förlust av medvetandet för stimulering kräver> 60% av receptorn. Kanske är skillnaden i effekterna av bensodiazepiner på CNS relaterad till effekten på olika receptorsubtyper och / eller olika mängder upptagna receptorer.

Det är inte uteslutet att de anxiolytiska, antikonvulsiva och muskelrelaxerande effekter realiseras genom GABA ^ -receptom, och hypnotisk verkan förmedlas genom förändringar i kalcium jonflöde genom spänningsberoende kanaler. Sömn ligger nära det fysiologiska med de karakteristiska EEG-faserna.

Den högsta densiteten av bensodiazepinreceptorer finns närvarande i hjärnbarken, hypotalamus, cerebellum, hippocampus, olfaktorisk lampa, svart substans och lägre tuberkel; en lägre densitet hittades i striatumet, den nedre delen av hjärnstammen och ryggmärgen. Graden av modulering av GABA-receptorn är begränsad (den så kallade "begränsande effekten" av bensodiazepiner för CNS-depression), vilket bestämmer den ganska höga säkerheten hos DB-applikationen. Den övervägande lokaliseringen av GABA-receptorer i centrala nervsystemet bestämmer de minimala effekterna av läkemedel utöver dess gränser (minimala cirkulationseffekter).

Det finns 3 typer av ligander som verkar på bensodiazepinreceptorn: agonister, antagonister och inversa agonister. Verkan av agonisterna (t ex diazepam) beskrivs ovan. Agonister och antagonister binder samma (eller överlappande) regioner av receptorn, vilket bildar olika reversibla länkar med den. Antagonister (t.ex. Flumazenil) upptar receptom men har inte egen aktivitet och blockerar därför verkan hos både agonisterna och de inverse agonisterna. Inverse agonister (t.ex. Beta-karboliner) minskar den inhiberande effekten av GABA, vilket leder till ångest och anfall. Det finns också endogena agonister med bensodiazepinliknande egenskaper.

Bensodiazepiner varierar i effektivitet för var och en av den farmakologiska verkan, beroende på affiniteten, stereospecificiteten och intensiteten av bindningen till receptorn. Styrkan av liganden bestäms av dess affinitet till bensodiazepin-receptorn och varaktigheten av effekt - en hastighet för avlägsnande av läkemedlet från receptorn i kraft av sina hypnotiska bensodiazepiner i följande ordning, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

De flesta bensodiazepiner, till skillnad från alla andra sedativa hypnotiska läkemedel, har en specifik receptorantagonist, flumazenil. Det tillhör gruppen imidobenzodiazepiner. Med en strukturell likhet med de grundläggande bensodiazepinerna ersätts fenylgruppen av flumazenil med en karbonylgrupp.

Som en konkurrerande antagonist förskjuter flumazenil inte agonisten från receptorn, men upptar receptorn när agonisten separeras från den. Eftersom ligandbindningen till receptorn varar i några sekunder binder receptorn dynamiskt till en agonist eller antagonist. Receptorn upptar den liganden som har en större affinitet för receptom och vars koncentration är högre. Affiniteten av flumazenil till bensodiazepinreceptorn är extremt hög och överstiger den hos agonister, särskilt diazepam. Koncentrationen av läkemedlet i receptionszonen bestäms av den använda dosen och hastigheten vid vilken den elimineras.

Effekter på cerebralt blodflöde

Graden av minskning i MC, metabolisk PMOa och minskningen av intrakranialt tryck beror på dosen av bensodiazepin och sämre än för barbiturater. Trots den lilla ökningen av PaCO2 orsakar bensodiazepiner i induktionsdoser en minskning i MC, men förhållandet mellan MC och PMO2 förändras inte.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Elektroencefalografisk bild

En elektroencefalografisk bild av bensodiazepinbedövning kännetecknas av utseendet av rytmisk beta-aktivitet. Tolerans mot effekterna av bensodiazepiner på EEG noteras inte. Till skillnad från barbiturater och propofol orsakar midazolam inte en isoelektrisk EEG.

När DB introduceras minskar amplituden för den kortikala SSVP, latensen av den tidiga potentialen förkortas och topp latensen förlängs. Midazolam minskar också toppamplituden för mid latenta SVP i hjärnan. Andra kriterier för djupet av bensodiazepinbedövning inkluderar registrering av BIS och AAI ™ ARX-indexet (en förbättrad version av SVP-behandling).

I sällsynta fall framkallar bensodiazepiner illamående och kräkningar. De antiemetiska effekterna tillskrivs dem av vissa författare, och är troligare på grund av sederingseffekten.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Påverkan på hjärt-kärlsystemet

Med den isolerade användningen av bensodiazepiner har en måttlig effekt på hjärt-kärlsystemet. Och hos friska personer och hos patienter med hjärtsjukdomar är de övervägande förändringar i hemodynamik en liten minskning av BP på grund av en minskning av OPSS. Hjärtfrekvens, hjärtfrekvens och ventrikulär fyllningstryck varierar i mindre utsträckning.

Dessutom, efter att ha nått jämviktskoncentrationen av läkemedlet i plasma, förekommer inte ytterligare minskning av blodtrycket. Det antas att en sådan relativt mild effekt på hemodynamik är förknippad med bevarande av skyddande reflexmekanismer, även om baroreflexen förändras. Effekten på blodtrycket beror på dosen av läkemedlet och är mest uttalad i midazolam. Men även i höga doser och hos hjärtkirurgiska patienter är hypotension inte överdriven. Att minska före- och efterbelastningen hos patienter med hjärtsvikt, bensodiazepin, kan till och med öka CB.

Situationen förändras med kombinationen av bensodiazepiner med opioider. I detta fall är minskningen av blodtrycket mer signifikant än för varje läkemedel på grund av den uttalade additiva effekten. Det är inte uteslutet att en sådan synergi orsakas av en minskning av det sympatiska nervsystemets ton. Mer signifikant förtryck av hemodynamik observeras hos patienter med hypovolemi.

Bensodiazepiner har mindre analgetiska egenskaper och förhindrar inte reaktioner på traumatiska manipuleringar, i synnerhet intubation av luftröret. Det mest lämpliga i dessa steg är ytterligare användning av opioider.

Inverkan på andningsorganen

Bensodiazepiner har en central effekt på andningen och, liksom de flesta intravenösa anestetika, ökar tröskelnivån för koldioxid för att stimulera andningscentret. Resultatet är en minskning av andningsvolymen (DO) och minutvolymen av andning (MOD). Graden av utveckling av andningsdepression och graden av dess uttryck är högre i midazolam. Dessutom leder snabbare administrering av läkemedlet till en snabbare utveckling av andningsdepression. Andningsdepression är mer uttalad och varar längre för patienter med KOL. Lorazepam mindre än midazolam och diazepam, andningsdepression, men i kombination med opiater alla bensodiazepiner utövar en synergistisk hämmande effekt på andningsorganen. Bensodiazepiner undertrycker sväljningsreflexen och reflexaktiviteten i övre luftvägarna. Liksom andra hypnotika kan bensodiazepiner orsaka andningsstopp. Sannolikheten för apné beror på dosen av bensodiazepin som används och kombinationen med andra läkemedel (opioider). Dessutom ökar frekvensen och svårighetsgraden av andningsdepression med försvagande sjukdomar och hos senila patienter. Det finns bevis för en liten synergistisk effekt på respiration av midazolam och lokalanestetika administrerad subaraknoidalt.

Effekt på mag-tarmkanalen

Bensodiazepiner påverkar inte magtarmkanalen, inkl. Vid administrering oralt och med rektal administrering (midazolam). De inducerar inte induktionen av leverenzymer.

Det finns bevis på minskad nattutsöndring av magsaft och minskad rörlighet i tarmen mot bakgrund av diazepam och midazolam, men dessa manifestationer är sannolika med långvarig medicinering. I sällsynta fall kan närmaste bensodiazepin inandas, illamående, kräkningar, hiccough, torr mun.

[28], [29], [30], [31], [32]

Effekt på det endokrina svaret

Det finns bevis på att bensodiazepiner minskar nivån av katekolaminer (kortisol). Den här egenskapen är inte densamma för alla bensodiazepiner. Det antas att den ökade förmågan hos alprazolam att hämma sekretionen av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och kortisol bidrar till dess uttalade effektivitet vid behandling av depressiva syndrom.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Effekt på neuromuskulär överföring

Bensodiazepiner har ingen direkt effekt på neuromuskulär överföring. Deras miorelaxande effekt utförs på nivån av ryggmärgs interkalära neuroner, och inte vid periferin. Svårighetsgraden av bensodiazepin-inducerad miorelaxering är dock inte tillräcklig för att utföra kirurgiska ingrepp. Bensodiazepiner bestämmer inte administreringssättet för relaxanter, även om de i viss utsträckning kan förstärka deras verkan. I djurförsök undertryckte höga doser bensodiazepin impulser i den neuromuskulära korsningen.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Andra effekter

Bensodiazepiner ökar det primära konvulsiva tröskelvärdet (viktigt vid användning av lokalanestetika) och kan i viss mån skydda hjärnan mot hypoxi.

Tolerans

Långvarig administrering av bensodiazepiner medför en minskning av deras effektivitet. Mekanismen för toleransutveckling förstås inte fullständigt, men det antas att långvarig exponering för bensodiazepiner är orsaken till en minskning av bindningen till GABAA-receptorn. Detta förklarar behovet av högre doser bensodiazepiner för bedövning av patienter som tagit dem under lång tid.

Den uttryckta toleransen mot bensodiazepiner är typisk för narkomaner. Det kan förväntas visas hos patienter med brännskador, som ofta bedrivs anestesi. I allmänhet är tolerans mot bensodiazepiner mindre sannolikt än för barbiturater.

Farmakokinetik

I enlighet med varaktigheten av eliminering från kroppen är bensodiazepiner uppdelade i tre grupper. För läkemedel med en lång T1 / 2 (> 24 timmar) inkluderar klordiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam, alprazolam. Medellängd av eliminering (T1 / 2 (3 av 5 till 24 timmar) är oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. De kortaste T1 / 2 (<5 timmar) har midazolam, triazolam och temazepam.

Bensodiazepiner kan ges oralt, rektalt, IM eller IV.

Alla bensodiazepiner är fettlösliga föreningar. Vid administrering av tablettform absorberas de väl och helt, huvudsakligen i tolvfingertarmen. Deras biotillgänglighet är 70-90%. Midazolam i form av en injektion absorberas väl från matsmältningsorganet när det tas in, vilket är viktigt vid barns träning. Midazolam absorberas snabbt och administreras rektalt och når maximal plasmakoncentration inom 30 minuter. Biotillgängligheten i denna administreringsväg närmar sig 50%.

Förutom vad som lorazepam och midazolam bensodiazepin absorberbarhet av muskelvävnad och ojämn och ofullständig på grund av behovet att använda ett lösningsmedel som hör samman med utvecklingen av lokala reaktioner vid / m.

I praktiken av anestesiologi och intensivvård föredrages intravenös administrering av bensodiazepin. Diazepam och lorazepam i vatten är olösliga. Propylenglykol används som lösningsmedel, som är ansvarig för lokala reaktioner när läkemedlet administreras. Imidazolringen av midazolam ger stabilitet i lösning, snabb metabolism, högsta fettlöslighet och löslighet i vatten vid lågt pH. Midazolam framställs speciellt i syrabuffert med ett pH av 3,5, Utlämnande av imidazolringen beror på pH: vid pH <4:00 och ringöppnade vattenlösliga vid pH> 4 (det fysiologiska värdet), ringen stängs och blir en fettlösliga läkemedel. Vattenlösligheten för midazolam kräver inte användning av ett organiskt lösningsmedel, vilket orsakar smärta när IV injiceras och förhindrar absorption vid IM-injektionen. I systemisk cirkulation är bensodiazepiner, med undantag för flumazenil, starkt förknippade med plasmaproteiner (80-99%). Benzodiazepinmolekylerna är relativt små och har hög fetthalt vid fysiologiskt pH. Detta förklarar den ganska höga fördelningsvolymen och deras snabba effekt på centrala nervsystemet. Den maximala koncentrationen läkemedlet (Cmax) uppnås i den systemiska cirkulationen efter 1-2 timmar. På grund av den större löslighet i fetter med / i ett midazolam och diazepam har en snabbare igångsättning av verkan än lorazepam. Men etableringshastigheten för jämviktskoncentrationen av midazolam i hjärnans effektorområde är signifikant sämre än den hos tiopentalnatrium och propofol. Uppkomsten och varaktigheten av en enda bolusdos av bensodiazepin beror på deras löslighet i fetter.

På liknande sätt som effekten är effekten också relaterad till fettlöslighet och läkemedelskoncentration i plasma. Bindningen av bensodiazepin till plasmaproteiner parallellt med deras löslighet i fetter, d.v.s. Hög fetthalt löslighet ökar bindning till proteiner. En hög grad av bindning till proteiner begränsar effektiviteten av hemodialys vid överdosering av diazepam.

Långvarig T1 / 2 i eliminationsfasen av diazepam beror på dess stora fördelningsvolym och långsam extraktion i levern. En kortare jämförelse med diazepam T1 / 2 beta lorazepam på grund av dess lägre fettlöslighet och en mindre fördelningsvolym. Trots hög fetthalt och stor fördelning har midazolam den kortaste T1 / 2 beta sedan det extraheras med en lever mer än andra bensodiazepiner.

T1 / 2 bensodiazepin hos barn (förutom spädbarn) är något kortare. Hos äldre patienter och patienter med nedsatt leverfunktion (inklusive trängsel) kan T1 / 2 öka avsevärt. Speciellt signifikant ökning av T1 / 2 (upp till 6 gånger även för midazolam) vid höga jämviktskoncentrationer av bensodiazepin, skapad med kontinuerlig infusion för sedering. Distributionsvolymen ökar hos patienter med fetma.

I början av IR minskar koncentrationen av bensodiazepin i plasma och efter slutet ökar. Sådana förändringar är relaterade till omfördelningen av vätskekompositionen från apparaten till vävnaden, förändringen i fraktionen av den icke-proteinbundna fraktionen av läkemedlet. Som ett resultat, är T1 / 2 bensodiazepin efter proceduren förlängd.

Eliminering av bensodiazepiner beror till stor del på biotransformationens hastighet, vilket sker i levern. Bensodiazepiner metaboliseras av två större vägar: den mikrosomala oxidationsprodukter (N-dealkylering, alifatisk hydroxylering, eller) eller bindning (konjugation) för att bilda en vattenlöslig glukuronider. Dominans av en av metaboliseringsvägar är kliniskt viktig eftersom de oxidativa processer kan variera beroende på yttre faktorer (t ex ålder, leversjukdomar, effekten av andra läkemedel), och konjugering av dessa faktorer är mindre beroende.

På grund av närvaron av en imidazolring oxiderar midazolam snabbare än andra och har ett betydande leveravstånd jämfört med diazepam. Åldern minskar och rökning ökar leverns clearance av diazepam. För midazolam är dessa faktorer inte signifikanta, men deras clearance ökar med alkoholmissbruk. Förtryck av funktionen av oxidativa enzymer (t.ex. Cimetidin) minskar clearance av diazepam, men påverkar inte omvandlingen av lorazepam. Leveravskiljandet av midazolam är 5 gånger högre än för lorazepam och 10 gånger högre än diazepam. Leveravskiljandet av midazolam inhiberas av fentanyl; dess metabolism är också associerad med deltagandet av cytokrom P450 isoenzymer. Man bör komma ihåg att många faktorer påverkar enzymernas aktivitet, inklusive. Hypoxi, mediatorer av inflammation, så elimineringen av midazolam hos patienter i ICU blir dåligt förutsägbar. Det finns också data om genetiska rasoegenskaper vid metabolismen av bensodiazepin, i synnerhet en minskning av leverns clearance av diazepam hos asiater.

Metaboliter av bensodiazepiner har olika farmakologiska egenskaper och kan orsaka långsiktig effekt vid långvarig användning. Lorazepam bildar fem metaboliter, av vilka endast huvudmannen binder till glukuronid, inte är metaboliskt aktiv och utsöndras snabbt i urinen. Diazepam har tre aktiva metaboliter: desmetyldiazepam, oxazepam och temazepam. Desmetyldiazepam metaboliseras signifikant längre än oxazepam och temazepam och endast något underlägsen diazepams effekt. Hans T1 / 2 är 80-100 timmar, så det bestämmer den totala varaktigheten av diazepam. När den administreras till 90% av diazepam utsöndras via njurarna som glukuronid upp till 10% - i feces och endast cirka 2% utsöndras oförändrad i urinen. Flunitrazepam oxideras till tre aktiva metaboliter, varvid huvuddelen är demetylflunitrazepam. Huvudmetaboliten av midazolam alfa-hydroximetyl-imidazolam (alfa-hydroxymidazolam) har en 20-30% aktivitet av prekursorn. Det är snabbt konjugerat och 60-80% utsöndras i urinen inom 24 timmar. Två andra metaboliter finns i små mängder. Hos patienter med normal njur- och leverfunktion är betydelsen av midazolammetaboliter liten.

Eftersom förändringen i koncentrationen av bensodiazepin i blodet inte motsvarar kinetiken i den första ordningen, bör infusionsmetoden för administrationen styras av kontextkänslig T1 / 2. Av figuren är det tydligt att kumulationen av diazepam är sådan att efter en kort infusion av T1 / 2 multiplikat ökar. Effekten av effekten kan approximativt förutses endast vid infusion av midazolam.

Nyligen har möjligheterna till klinisk användning av två bensodiazepinreceptoragonister - RO 48-6791 och RO 48-8684, som har stor fördelning och clearance i jämförelse med midazolam nyligen studerats. Därför uppträder återhämtning efter anestesi snabbare (ungefär 2 gånger). Utseendet av sådana läkemedel kommer att ge bensodiazepiner närmare propofol med utvecklingshastigheten och sluten av verkan. I den mer avlägsna framtiden - skapandet av bensodiazepiner, metaboliseras snabbt av esteraser av blod.

Den specifika receptorantagonisten flumazenil bensodiazepin kan lösa i fett och vatten, gör det möjligt att släppa den i form av en vattenlösning. Kanske en relativt låg association med plasmaproteiner främjar den snabba starten av flumazenil. Flumazenil har den kortaste T1 / 2 och högsta clearance. Detta särdrag förklarar farmakokinetiken möjligheten resedatsii vid en relativt hög dos av agonist som administreras med stor T1 / 2- T1 / 2 mer variabel i barn över ett år (20 till 75 min), men i allmänhet kortare än den hos vuxna.

Flumazenil metaboliseras nästan helt i levern. Uppgifterna om metabolism har inte studerats tillräckligt. Det tros att metaboliter av flumazenil (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya syra och syra) för att bilda motsvarande glukuronider som utsöndras i urinen. Det finns också data om slutlig metabolism av flumazenil till farmakologiskt neutral kolsyra. Total clearance av flumazenil närmar sig graden av hepatiskt blodflöde. Hans metabolism och eliminering saktas ner hos patienter med nedsatt leverfunktion. Agonisterna och antagonisterna av bensodiazepinreceptorer påverkar inte farmakokinetiken hos varandra.

Beroende på bensodiazepiner och abstinenssyndrom

Bensodiazepiner, även i terapeutiska doser, kan orsaka beroende, vilket framgår av utseendet av fysiska och psykiska symtom efter en dosminskning eller återkallande av läkemedlet. Symtom på beroende kan bildas efter 6 månader eller mer av de vanligtvis föreskrivna svaga bensodiazepinerna. Svårighetsgraden av beroende och abstinenssymptom är signifikant sämre än andra psykotropa läkemedel (t.ex. Opioider och barbiturater).

Symtom på uttagning uppträder vanligtvis av irritabilitet, sömnlöshet, tremor, aptitlöshet, svettning, förvirring. Varaktigheten av uttagssyndromet motsvarar varaktigheten av T1 / 2 av läkemedlet. Vanligen uppträder symtom på uttag inom 1-2 dagar för kortverkande och i 2-5 dagar (ibland upp till flera veckor) för långverkande läkemedel. Hos patienter med epilepsi kan abrupt uttag av bensodiazepin leda till anfall.

[56], [57], [58], [59]

Farmakologiska effekter av flumazenil

Flumazenil har svaga farmakologiska effekter på centrala nervsystemet. Det påverkar inte EEG och metabolism i hjärnan. Förfarandet för att eliminera effekterna av bensodiazepin omger ordningen för deras start. Den hypnotiska och sedativa effekten av bensodiazepin efter intravenös administrering elimineras snabbt (inom 1-2 minuter).

Flumazenil orsakar inte andningsdepression, påverkar inte blodcirkulationen, även i höga doser och hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Det är extremt viktigt att det inte orsakar hyperdynamik (som naloxon) och ökar inte katecholamins nivå. Dess inverkan på bensodiazepinreceptorer selektivt, så det inte eliminera smärtlindring och andningsdepression orsakad av opioider, ändrar inte MAC av flyktiga anestetika påverkar inte effekten av barbiturater och etanol.

Kontraindikationer för användning av bensodiazepiner

Kontraindikationer för användning av bensodiazepiner är individuell intolerans eller överkänslighet mot komponenterna i doseringsformen, i synnerhet till propylenglykol. I anestesiologi är de flesta kontraindikationerna relativa. De är myasthenia gravis, svårt hepatiskt njursvikt, graviditet i trimestern, amning, glaukom i vinkelförslutningen.

Kontra till destinationen benzadiazeninovyh receptorantagonisten är flumazenil överkänslighet. Även om det finns inga avgörande bevis för förekomsten av utsättningsreaktioner när de administreras, bör flumazenil inte användas i situationer där bensodiazepiner används i potentiellt livshotande tillstånd (t ex epilepsi, intrakraniell hypertension, traumatisk hjärnskada). Försiktighet bör användas i fall av blandade överdos när bensodiazepiner "kåpa" de toxiska effekterna av andra medel (t.ex. Cykliska antidepressiva medel).

Den faktor som väsentligt begränsar användningen av flumazenil är dess höga kostnad. Tillgängligheten av ett läkemedel kan öka frekvensen av bensodiazepiner, även om det inte påverkar deras säkerhet.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerans och biverkningar

I allmänhet är bensodiazepiner relativt säkra läkemedel, till exempel jämfört med barbiturater. Midazolam tolereras bäst.

Spektrumet och allvarlighetsgraden av biverkningar av bensodiazepiner beror på syftet, varaktigheten av användningen och administreringssätten. Med konstant mottagning är slöhet och trötthet typiska. Vid användning av bensodiazepiner för sedation, induktion eller underhåll av anestesi kan de orsaka andningsdepression, markerad och långvarig postoperativ amnesi, sedering. Dessa återstående effekter kan elimineras av flumazenil. Depression av andning elimineras genom andningsstöd och / eller administrering av flumazenil. Depression av cirkulationen kräver sällan särskilda åtgärder.

Betydande biverkningar av diazepam och lorazepam är venös irritation och fördröjd tromboflebit, som är förknippad med dålig vattenlöslighet av läkemedlet och användningen av lösningsmedel. Av samma anledning bör bensodiazepiner olösliga i vatten inte införas i artären. Svårigheten av den lokala irriterande effekten av bensodiazepiner ordnas i följande ordning:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. För att minska svårighetsgraden av denna bieffekt kan vara genom tillräcklig spädning av läkemedlet, införandet av läkemedlet i stora ådror eller en minskning av administrationshastigheten för läkemedlet. Införandet av diazepam som en fet emulsion i formuleringen minskar också dess irriterande effekt. Tillfällig intraarteriell administrering (i synnerhet flunitrazepam) kan leda till nekros.

En viktig fördel med att använda bensodiazepiner (särskilt midazolam) är en låg sannolikhet för allergiska reaktioner.

I sällsynta fall är det möjligt att använda paradoxala reaktioner med hjälp av bensodiazepiner (excitation, överdriven aktivitet, aggressivitet, krampaktighet, hallucinationer, sömnlöshet).

Bensodiazepiner utövar inte embryotoxiska, teratogena eller mutagena effekter. Alla andra toxiska effekter är förknippade med överdosering.

Säkerheten för flumazenil överstiger den för läkemedelsagonister. Det tolereras väl av alla åldersgrupper av patienter, har ingen lokal irriterande effekt. Vid doser 10 gånger högre än de som rekommenderas för klinisk användning, orsakar det inte en agonistisk effekt. Flumazenil orsakar inte toxiska reaktioner hos djur, även om effekten på det mänskliga fostret inte är fastställt.

Interaktion

Bensodiazepiner interagerar med olika grupper av läkemedel, vilka används både för operationen och för behandling av underliggande och associerade sjukdomar.

Gynnsamma kombinationer

Den gemensamma användningen av bensodiazepiner och andra läkemedel för anestesi är fördelaktig i många avseenden, Med deras synergi kan du minska mängden av varje läkemedel individuellt och därmed minska biverkningarna. Dessutom är betydande besparingar på dyra läkemedel möjliga utan försämring av narkoskvaliteten.

Ofta ger användningen av diazepam för premedicinering inte den önskade effekten. Därför är det lämpligt att kombinera det med andra läkemedel. Kvaliteten på premedicinering på många sätt avgör antalet injicerade induktionsmedel och därmed sannolikheten för att utveckla biverkningar.

Bensodiazepiner minskar behovet av opioider, barbiturater, propofol. De neutraliserar de negativa effekterna av ketamin (psykomimetisk), gamma-hydroxismörsyra (GHB) och etomidat (myokloni). Allt detta tjänar som grund för att använda rationella kombinationer av dessa läkemedel för ledning. I det skede som upprätthåller anestesi, ger sådana kombinationer större stabilitet av anestesi och reducerar också uppvakningstiderna. Midazolam reducerar MAK-flyktiga anestetika (i synnerhet halotan med 30%).

[60], [61]

Kombinationer som kräver särskild uppmärksamhet

Sedativ-hypnotisk effekt av bensodiazepiner förstärks genom kombinerad användning av läkemedel som orsakar CNS-depression (andra hypnotika, sedativa, antikonvulsiva läkemedel, antipsykotiska medel, antidepressiva medel). Narkotiska analgetika och alkohol ökar dessutom andningsdepression och blodcirkulation (mer uttalad minskning av OPSS och blodtryck).

Eliminering av huvuddelen av bensodiazepiner och deras aktiva metaboliter förlänga vissa inhibitorer av leverenzymer (erytromycin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Sålunda cimetidin inte ändrar midazolam metabolism och andra beredningar av ovanstående grupper (t ex ranitidin, nitrendipin) en cyklosporin eller som inte hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymer. Valproatnatrium förskjuter midazolam från anslutningen med plasmaproteiner och kan därmed förbättra dess effekter. Analyser, psykostimulerande medel och rifampicin kan minska aktiviteten hos diazepam och påskynda dess metabolism. Scopolamin ökar sedering och framkallar hallucinationer i kombination med lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

Oönskade kombinationer

Diazepam ska inte blandas i en spruta med andra läkemedel (bildar en fällning). Av samma anledning är midazolam oförenlig med alkaliska lösningar.

Försiktighetsåtgärder

Trots den breda säkerhetsmarginalen för bensodiazepiner måste vissa försiktighetsåtgärder vidtas i samband med följande faktorer:

• ålder. Känsligheten hos äldre patienter till bensodiazepiner, liksom för de flesta andra droger, är högre än hos unga patienter. Detta förklaras av CNS-receptorns större känslighet, de åldersrelaterade förändringarna i farmakokinetiken för bensodiazepiner (förändring av bindning till proteiner, minskat leverflöde, metabolism och utsöndring). Doser av bensodiazepiner för premedikation och anestesi bör därför minskas betydligt. Åldersförändringar har mindre effekt på glukuronisering än på den oxidativa vägen för bensodiazepinmetabolism. Därför är det föredraget att använda midazolam och lorazepam som exponeras i levern för glukuronisering, snarare än diazepam, metaboliserad genom oxidation. Vid utnämning av premedicinering är det viktigt att överväga att midazolam hos äldre snabbt kan orsaka andningsdepression.
• interventionstid Varierande varaktigheten av effekten av bensodiazepiner innebär differentierad inställning till sitt val vid korta ingrepp (välja midazolam, speciellt när diagnostiska förfaranden), och säkerligen långa operationer (alla bensodiazepiner), inklusive: med den föreslagna utvidgade artificiella ventilationen (IVL);
• samtidiga sjukdomar i andningssystemet. Andningsdepression vid förskrivning av bensodiazepiner till patienter med KOL är mer uttalad i grad och varaktighet, speciellt i kombination med opioider. Försiktighet ges vid utnämningen av bensodiazepiner som en del av premedicinering hos patienter med nattapné syndrom;
• samtidig leversjukdom. På grund av det faktum att bensodiazepinerna praktiskt taget helt biotransformeras i levern, uttryckt dysfunktion mikrosomala enzymsystem och minskning leverblodflödet (t.ex. Cirros) fördröjer läkemedelsmetabolism (oxidation, men inte glukuronidering). Dessutom ökar andelen av den fria fraktionen av bensodiazepiner i plasma volymen av läkemedelsfördelning. T1 / 2 diazepam kan öka 5 gånger. Den sedativa effekten av bensodiazepiner ökar och förlängs. Det bör också noteras att om en enda bolusadministrering av bensodiazepiner inte åtföljs av betydande förändringar i farmakokinetiken när upprepade administrationer eller kontinuerlig infusion farmakokinetiska dessa förändringar kan manifestera sig kliniskt. Patienter som missbrukar alkohol och droger, kan utvecklas tolerans mot bensodiazepiner och uppkomsten av paradoxala reaktioner av spänning. Tvärtom, hos personer som är berusade, är läkemedlets effekt sannolikt att öka.
• njursjukdomar som åtföljs av hyperproteinuri ökar den fria fraktionen av bensodiazepiner och kan därmed förbättra deras effekt. Detta är grunden för titrering av dosen av läkemedlet till den önskade effekten. Vid njursvikt leder långvarig användning av bensodiazepiner generellt till kumulation av läkemedlet och deras aktiva metaboliter. Med en ökning av sederingstiden bör därför den totala administrerade dosen minskas och doseringsregimen bör ändras. Vid T1 / 2 påverkas fördelningsvolymen och renal clearance av midazolam inte njurinsufficiens.
• anestesi vid förlossning, inflytande på fostret. Midazolam och flunitrazepam tränger in i moderkakan och finns i små mängder i bröstmjölk. Därför rekommenderas inte deras användning under graviditetens första trimester och användning i höga doser under arbete och under amning.
• intrakraniell patologi. Hämning av andning under verkan av bensodiazepiner med utveckling av hyperkapnia leder till en expansion av hjärnkärlen och en ökning av ICP, vilket inte rekommenderas hos patienter med intrakranialvolymformationer;
• anestesi på poliklinisk basis.

Vid användning av bensodiazepiner för anestesi i en klinik bör kriterierna för säker urladdning noggrant utvärderas och patienter bör rådas att inte köra fordonet.

[66], [67], [68],