Behandling av glomerulonefrit

Behandling av glomerulonefrit har följande mål:

• att bedöma hur stor aktiviteten och sannolikheten för progression av nefrit är och om de motiverar risken med att använda vissa terapeutiska ingrepp;
• uppnå reversering av njurskador (helst fullständig återhämtning);
• stoppa utvecklingen av nefrit eller åtminstone bromsa ökningstakten för njursvikt.

Etiologisk behandling av glomerulonefrit

Återställning av njurskador kan primärt uppnås genom en etiologisk behandlingsmetod, men sådan behandling av glomerulonefrit är endast möjlig hos ett fåtal patienter. Etiologisk behandling är användning av antibiotika för poststreptokocknefrit och nefrit i samband med subakut infektiv endokardit; antivirala läkemedel för virusassocierad glomerulonefrit; specifik behandling av syfilitisk och malaria-, paratuberkulös nefrit med frisättning från immunkomplex och fullständig botning; tumörborttagning vid paraneoplastiskt nefrotiskt syndrom; utsättning av motsvarande läkemedel som orsakade läkemedelsinducerad nefrit; ihållande avhållsamhet vid alkoholrelaterad nefrit, uteslutning av allergiframkallande faktorer vid atopisk nefrit.

Möjligheten till omvänd utveckling med snabb eliminering av den etiologiska faktorn är ganska verklig, vilket framgår av våra observationer av patienter med nefrit orsakad av subakut infektiv endokardit, paraneoplastisk nefrit, paratuberkulös IgA-nefrit, etc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenetisk behandling av glomerulonefrit

Patogenetisk behandling av glomerulonefrit, inriktad på vissa led i patogenesen: immunprocesser, inflammation, intravaskulär koagulation, kan leda till en omvänd utveckling av glomerulonefrit, stoppa eller bromsa dess progression. I viss utsträckning är antihypertensiv behandling och i vissa fall diuretisk behandling också relaterad till patogenetisk behandling.

De flesta metoder för patogenetisk behandling av nefrit ( glukokortikoider, cytostatika, inklusive selektiva, heparin, plasmaferes) har ett brett verkningsspektrum, stör homeostatiska processer och orsakar ofta allvarliga komplikationer, vilket gör att de kan kallas metoder för "aktiv" eller "aggressiv" behandling av nefrit. Utnämning av aktiv behandling är indicerad i de stadier av nefrit när rollen av immuninflammatoriska processer eller intravaskulära koagulationsprocesser i sjukdomsprogressionen är uppenbar.

En omfattande bedömning av kliniska manifestationer och den morfologiska bilden av sjukdomen är det optimala sättet att bestämma processens aktivitetsgrad och svårighetsgraden av nefroskleros.

Behandling av glomerulonefrit är som följer:

• Vid hög glomerulonefritaktivitet, särskilt glomerulonefrit med nefrotiskt syndrom, är immunsuppressiv behandling nödvändig. Endast vid kontraindikationer för aktiv behandling eller omöjlighet att genomföra den av någon anledning är symtomatisk behandling begränsad, liksom förskrivning av ACE-hämmare och statiner.
• Vid nyutvecklat nefrotiskt syndrom, särskilt utan hematuri och hypertoni, är behandling av glomerulonefrit med glukokortikoider indicerad. Vid efterföljande återfall påbörjas behandlingen med glukokortikoider (om den första episoden av glukokortikoidbehandling var effektiv), därefter förskrivs cytostatika eller ciklosporin;
• vid progressiva former av nefrit (med en snabb ökning av kreatininnivåerna) förskrivs stora doser glukokortikoider och cytostatika oralt och/eller i form av pulser;
• vid latent nefrit med proteinuri > 1 g/dag är ACE-hämmare indicerade;
• Det finns ingen enskild taktik för hematuriska former (se ”Behandling av IgA-nefropati”).

För närvarande används följande grupper av läkemedel för att behandla nefrit: glukokortikoider, cytostatika, ACE-hämmare, antikoagulantia, trombocythämmande medel, lipidsänkande läkemedel; i vissa situationer är metoden för "mekanisk" immunsuppression - plasmaferes - av stor betydelse.

Glukokortikoider och behandling av glomerulonefrit

Glukokortikoider har varit ett av de viktigaste sätten att behandla nefrit i flera decennier.

Verkningsmekanismer

Glukokortikoider har både antiinflammatoriska och immunsuppressiva effekter, och stör å ena sidan funktionen hos alla inflammatoriska celler och bildandet av humorala inflammatoriska faktorer, och å andra sidan immunsvaret, mer det cellulära än det humorala.

De huvudsakliga verkningsmekanismerna för glukokortikoider som leder till att hämma den inflammatoriska reaktionen och immunsvaret är:

• omfördelning av inflammatoriska celler och immunsystemet från blodomloppet till andra organ i immunsystemet, vilket minskar deras flöde till inflammationsstället och därigenom hämmar utvecklingen av den inflammatoriska reaktionen;
• hämmande av produktionen av många mediatorer involverade i implementeringen och varaktigheten av immunsvaret och inflammation (cytokiner, arakidonsyrametaboliter, aktiva syreradikaler, proteolytiska enzymer, etc.), samt en minskning av känsligheten hos inflammatoriska och immunceller för dessa mediatorer (hämmande av syntesen av membranreceptorer för cytokiner, ökad produktion av receptorantagonister, etc.).

Effekt på det inflammatoriska svaret

Glukokortikoider påverkar alla stadier av det inflammatoriska svaret. Graden av antiinflammatorisk aktivitet hos glukokortikoider är kopplad till deras koncentration vid inflammationsställena och beror därför på dos och administreringsväg.

Glukokortikoider stör neutrofilers vidhäftning till kapillärendotelet, hämmar tillströmningen av makrofager, påverkar deras funktion, blockerar frisättningen av cytokiner (IL-1, IL-6, TNF-a, etc.) och hämmar även produktionen av vissa proteolytiska enzymer av makrofager (kollagenas, elastas, plasminogenaktivator); samtidigt hämmar glukokortikoider makrofagernas antitumör- och antimikrobiella aktivitet.

Dessutom, när glukokortikoider administreras intravenöst i höga doser, förändrar de den kemiska strukturen hos det glomerulära basalmembranet, vilket resulterar i en minskning av proteinuri.

Påverkan på immunsvaret

Hos människor orsakar glukokortikoider övergående lymfopeni, hämmar presentationen av antigener till T-celler av makrofager och aktiveringen av T-lymfocyter (på grund av en minskning av IL-2-produktion) - hjälpar-, suppressor- och cytotoxiska subpopulationer.

Till skillnad från T-celler är B-celler mindre känsliga för glukokortikoider. Effekten av glukokortikoider på antikroppsproduktion beror på dosen: låga doser påverkar den inte, medan höga doser kan minska nivån av immunglobuliner (på grund av hämningen av T-hjälparaktivitet).

Vid intravenös administrering i höga doser har glukokortikoider en mer uttalad effekt på T-celler: hämning av produktionen av ett antal cytokiner som ökar permeabiliteten hos det glomerulära basalmembranet; minskning av vaskulär permeabilitet orsakad av immunkomplex.

Ur ett kliniskt perspektiv är det viktigt att komma ihåg att lägre doser glukokortikoider krävs för att undertrycka leukocyters migration till inflammationsställen och det cellulära immunsvaret, medan högre doser glukokortikoider krävs för att undertrycka leukocyternas funktionella aktivitet och den humorala immuniteten.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indikationer för användning av glukokortikoider vid nefrit

Allmänna indikationer för administrering av glukokortikoider vid nefrit är:

• uttalad aktivitet i njurprocessen;
• förekomsten av nefrotiskt syndrom utan uttalad hypertoni och hematuri (morfologiskt - minimala förändringar i glomeruli, mesangioproliferativ och membranös nefrit).

Behandling är mindre lovande vid fokal segmental glomeruloskleros, mesangiokapillär glomerulonefrit och diffus glomeruloskleros till följd av någon variant av glomerulonefrit.

Specifika indikationer för individuella kliniska och morfologiska varianter av glomerulonefrit kommer att diskuteras nedan.

Metoder (scheman) för glukokortikoidbehandling för nefrit

Det finns olika sätt att använda glukokortikoider vid glomerulonefrit. För att uppnå effektiva koncentrationer av glukokortikoider i områden med immuninflammation och ödem i njurvävnaden, där blodflödet är signifikant reducerat, är två sätt att administrera glukokortikoider effektiva - långvarig daglig administrering av höga och måttligt höga doser glukokortikoider (prednisolon) oralt och intravenös administrering av ultrahöga doser (så kallade pulser) av glukokortikoider (metylprednisolon eller prednisolon).

Tar höga doser prednisolon oralt varje dag

Beroende på svårighetsgraden av glomerulonefrit kan höga doser prednisolon [1–2 mg/kg/dag) i 1–2 månader] ges oralt i 2–3 doser (huvuddelen på morgonen) eller en gång på morgonen. I det första fallet, med fraktionerad administrering av prednisolon, uppnås bättre kontroll av njurinflammation, men omedelbara biverkningar uppstår oftare och är mer uttalade. Därför rekommenderar vissa författare att patienten byter från fraktionerad till engångsdos vid första tillfället (kliniska tecken på förbättring). Sedan, när en positiv effekt uppnåtts, minskas den dagliga dosen långsamt till lägsta möjliga underhållsdos.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tar höga doser prednisolon varannan dag

När glukokortikoider tas varannan dag hämmas hypotalamus-hypofys-binjurefunktionen i mycket mindre utsträckning än vid dagligt intag. I detta fall motsvarar den dos prednisolon som patienten tar varannan dag en gång på morgonen en dubbel daglig dos av det dagliga intaget. Denna metod används oftast inom pediatrisk praxis, mer sällan hos vuxna. Effektiviteten ligger nära det allmänt accepterade schemat, men biverkningar observeras mer sällan och tillväxthämning observeras inte hos barn. En sådan alternerande behandling är särskilt indicerad för underhållsbehandling.

Metylprednisolon pulsbehandling

För att snabbt uppnå mycket höga plasmakoncentrationer av glukokortikoid har intravenösa metylprednisolonpulser använts i många år för att behandla kriser med avstötning av njurtransplantat. Komplikationsfrekvensen har generellt varit låg. En liknande metod används för att behandla snabbt progressiv halvmåneformad glomerulonefrit och andra allvarliga former av glomerulonefrit med eller utan halvmåneformation (t.ex. diffus proliferativ glomerulonefrit hos patienter med systemisk lupus erythematosus). Proceduren innefattar intravenös droppinfusion av 0,5-1,5 g metylprednisolon (eller prednisolon, vilket är något mindre effektivt i denna situation) under 20-40 minuter, upprepat två gånger till under de följande dagarna för att uppnå en total dos på 3-4 g. Med nästan 30 års erfarenhet av att använda denna metod för glukokortikoidadministrering (sedan 1977) anser vi att det är en relativt säker metod för att snabbt uppnå kontroll över allvarlig glomerulär inflammation. Metoden är kontraindicerad hos patienter med svår hypertoni, såväl som myokardit eller svår kardiomyopati.

Stödjande terapi

Efter en behandlingskur med höga doser (vanligtvis i 2 månader) reduceras dosen (vanligtvis under samma period, och långsammare vid systemiska sjukdomar) till en underhållsdos (10-20 mg/dag). Underhållsbehandlingens varaktighet bestäms empiriskt, vanligtvis 2 månader, ibland (särskilt vid glomerulonefrit i samband med systemiska sjukdomar) krävs längre underhållsbehandling, även i flera år, medan intag av läkemedlet varannan dag orsakar färre biverkningar än daglig glukokortikoidbehandling, inklusive när dosen glukokortikoider vid alternerande behandling är 2-3 gånger högre än vid daglig administrering. I detta avseende anses den bästa taktiken för underhållsbehandling med glukokortikoider vara en minskning av den dagliga dosen till lägsta möjliga nivå och sedan en övergång till en alternerande behandling med en dubbel dos daglig administrering.

Om oacceptabelt höga doser glukokortikoider krävs för att undertrycka aktiviteten av glomerulonefrit eller upprätthålla normal njurfunktion, och om biverkningar av glukokortikoidbehandling snabbt uppstår, är det lämpligt att förskriva cytostatika. Detta möjliggör användning av mindre doser glukokortikoider och därmed minskad risk för biverkningar.

Biverkningar av glukokortikoider

Biverkningar av glukokortikoider kan uppstå snabbt (eufori, depression, sömnlöshet, ökad aptit, kortikosteroidpsykos, vätskeretention, minskad glukostolerans) och en tid efter behandlingsstart (fetma, myopati, striae, hudatrofi, hirsutism, katarakt, tillväxthämning, steroiddiabetes, osteoporos, aseptisk nekros och benfrakturer, akne och opportunistiska infektioner). De förra försvinner efter avslutad glukokortikoidbehandling, de senare kan kvarstå under lång tid.

Abrupt utsättning av glukokortikoider efter långvarig användning leder till livshotande binjurekris. Tecken på en förestående binjurekris inkluderar sjukdomskänsla, feber, muskel- och huvudvärkssmärta, svettningar och hypotoni med varma extremiteter på grund av utvidgning av perifera kärl.

Cytostatiska (cytotoxiska) läkemedel och behandling av glomerulonefrit

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkyleringsmedel (cyklofosfamid och klorbutin)

Cyklofosfamid (CFA) och klorbutin är alkylerande föreningar som, när de tas oralt, absorberas i tarmen och sedan omvandlas till aktiva metaboliter i levern. Den huvudsakliga verkningsmekanismen för dessa metaboliter är tvärbindning av nukleinsyror, vilket stör transkriptionsprocessen för information som är nödvändig för proteinsyntes och därmed celldelning.

[ 26 ], [ 27 ]

Cyklofosfamid

Halveringstiden för cyklofosfamid är 6 timmar och förlängs vid samtidig administrering av allopurinol. I mycket höga doser hämmar cyklofosfamid delningen av alla celler i kroppen, där effekterna av benmärgssuppression är kliniskt viktigast. Vid oralt intag i doser som minskar antalet vita blodkroppar till 3 000 celler/µl (antal neutrofiler 1 500 celler/µl) hämmas immunsvaret mot nya antigener (medierat av både T- och B-celler). Vid dessa doser har cyklofosfamid mindre effekt på inflammation, kan hämma fibroblastproliferation och därmed utvecklingen av fibros, men dess huvudsakliga effekt är hämning av immunsystemet.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tar cyklofosfamid oralt

Cyklofosfamid tas vanligtvis oralt i en dos på 2–2,5 mg/(kg x dag). Vid allvarlig njurskada (såsom snabbt progressiv glomerulonefrit) och systemisk vaskulit kan en dos på 3,5–4 mg/kg x dag påbörjas. En minskning av antalet leukocyter i perifert blod förväntas till cirka 3500 celler/μl (men inte mindre än 3000 celler/μl), medan neutrofilinnehållet bör vara 1000–1500 celler/μl. Antalet leukocyter minskar under flera dagar eller veckor. Under denna period av induktion av immunsuppression är det mycket viktigt att kontrollera antalet leukocyter i perifert blod minst varannan dag, så att om antalet leukocyter minskar under den tillåtna nivån kan dosen av läkemedlet minskas eller avbrytas.

Från det ögonblick då leukocytnivån stabiliseras bör deras innehåll övervakas minst en gång varannan vecka. Med tiden måste dosen cyklofosfamid som krävs för att bibehålla leukocytnivån på rätt nivå minskas. Om prednisolon (som skyddar benmärgen från hämning) förskrivs samtidigt med cyklofosfamid, måste även dosen cyklofosfamid minskas när dosen prednisolon minskas.

Biverkningar av cyklofosfamidbehandling

Biverkningar under behandling med cyklofosfamid kan vara kortvariga och försvinna efter avslutad behandling (illamående, kräkningar, diarré, håravfall och infektioner som utvecklas under leukopeniperioden) och långvariga (gonadsvikt med risk för efterföljande infertilitet, vilket patienter bör varnas för; hemorragisk cystit, teratogen effekt, tumörer och kroniska infektioner). Vid en kumulativ dos på upp till 200 mg/kg är sannolikheten för allvarliga biverkningar låg, men den ökar signifikant med en kumulativ dos över 700 mg/kg. I detta avseende bör patienter (särskilt unga män) informeras om eventuella komplikationer när man beslutar om långtidsbehandling med cyklofosfamid. Vid mycket höga doser kan syndromet med olämplig ADH-sekretion utvecklas.

Intravenös cyklofosfamidpulsbehandling

En grupp nefrologer under ledning av J. Balow och A. Steinberg (National Institutes of Health, USA) föreslog "pulsbehandling" med cyklofosfamid för behandling av patienter med lupus glomerulonefrit i början av 1980-talet. Det anses idag vara mycket effektivt och har samtidigt färre biverkningar än konventionellt oralt cyklofosfamid. Doser på 0,5–2,0 g/m2 kroppsyta användes ^, vilket orsakade en minskning av leukocytnivån till maximalt 2000–3000 celler/μl, vilket inträffar mellan den 8:e och 12:e dagen, varefter leukocyterna återgår till det normala ungefär vid den 3:e veckan. Pulsbehandling användes var 3:e månad, behandlingstiden var 2 år eller mer. Det visade sig att frekvensen av komplikationer från urinblåsan med denna behandling (1 puls på 3 månader) minskade signifikant. Detta beror troligen på att kontakttiden mellan toxiska metaboliter av cyklofosfamid och blåsväggen minskar till cirka 36 timmar var tredje månad och den totala dosen av läkemedlet under dessa 3 månader minskar också. Infektioner, både allvarliga och mindre allvarliga (t.ex. herpes zoster), fortsatte att observeras, särskilt under perioden med maximal minskning av antalet vita blodkroppar. Amenorré förblev ett allvarligt problem, även om dess incidens minskade något (45 % istället för 71 %, vilket observeras vid långvarig oral behandling).

Under de följande åren föreslog vårt center och flera andra centra nya metoder för att använda cyklofosfamid, i synnerhet att öka pulsfrekvensen till en gång i månaden i den initiala fasen av behandlingen för lupus och kronisk idiopatisk glomerulonefrit. Behandlingens effektivitet kan bedömas tidigast efter 6 månader. Om det finns tecken på förbättring, fortsätt behandlingen av glomerulonefrit i ytterligare 3 månader; därefter, om det är nödvändigt att fortsätta behandlingen, bör intervallen mellan pulserna ökas till 2-3 månader. Risken för att utveckla biverkningar beror på läkemedlets totala dos.

Vid administrering av pulsbehandling med cyklofosfamid måste följande villkor uppfyllas:

• För att förhindra allvarlig benmärgssuppression bör dosen av läkemedlet motsvara nivån av SCF, eftersom cyklofosfamidmetaboliter utsöndras via njurarna (läkemedlet administreras intravenöst i 150-200 ml isoton natriumkloridlösning i 30-60 minuter):
  • med normal cystisk fibros - 15 mg/kg av patientens kroppsvikt (eller cirka 0,6–0,75 g/m2 ^kroppsyta );
  • med en CF på mindre än 30 ml/min - 10 mg/kg (eller cirka 0,5 g/m2 ⁾.
• Noggrann övervakning av leukocytnivån krävs den 10:e och 14:e dagen efter pulsbehandling: om leukocytnivån sjunker till <2000 celler/μl, minska nästa dos med 25 %; om leukocytnivån är >4000 celler/μl, öka nästa dos cyklofosfamid med 25 % (upp till 1 g/m2 ⁾;
• För att förebygga illamående och kräkningar rekommenderas serotoninreceptorantagonister: cerucal 10 mg 3 gånger dagligen, ondansetron 4–8 mg oralt 3–4 gånger var fjärde timme (som alternativ – navoban eller latran); kan kombineras med en engångsdos på 10 mg dexametason oralt;
• för att förhindra den toxiska effekten av cyklofosfamidmetaboliter på urinblåsans slemhinna: stimulering av frekvent urinering (ökat vätskeintag) och intag av mesna, som binder toxiska metaboliter i urinblåsan (4 gånger var 3:e timme, den totala dosen motsvarar 80 % av cyklofosfamiddosen).

Med hjälp av matematiska modelleringsmetoder har prognostiska egenskaper identifierats som gör det möjligt att i förväg förutsäga patientens känslighet för behandling med ultrahöga doser cyklofosfamid, och därigenom undvika omotiverad förskrivning av immunsuppressiva medel. Resultaten av analysen som utfördes på 44 patienter med glomerulonefrit indikerar att:

• Behandling av glomerulonefrit med ultrahöga doser cyklofosfamid tolereras tillfredsställande av majoriteten (89 %) av patienterna med kronisk glomerulonefrit;
• Vid slutet av behandlingen registrerades en positiv effekt hos nästan 50 % av patienterna som tidigare varit resistenta mot oral immunsuppressiv behandling;
• Ett gott långsiktigt resultat kan förväntas hos patienter med normala kreatininnivåer och en sjukdomstid på högst 2 år. Prognosens noggrannhet (särskilt vid förhöjda kreatininnivåer och en sjukdomstid på mer än 2 år) ökas genom att utföra en njurbiopsi: högre effektivitet kan antas för MN, MPGN och MCGN, lägre - för fokal segmental glomeruloskleros och skleroserande glomerulonefrit. Graden av aktivitet i den immuninflammatoriska processen är dock av avgörande betydelse: för alla morfologiska varianter är överlevnaden högre med ett högt morfologiskt aktivitetsindex;
• För att uppnå effekten (hos patienter som potentiellt är känsliga för cyklofosfamid) är långtidsbehandling av glomerulonefrit nödvändig (minst 6,0 g cyklofosfamid i 6 månader eller mer). Otillräcklig behandling försämrar prognosen avsevärt, särskilt vid förhöjda kreatininnivåer;
• ett positivt svar från patienten i slutet av behandlingen (fullständig eller partiell remission) är en indikator på en god långsiktig prognos;
• Avsaknaden av ett omedelbart svar gör en god prognos osannolik.

Klorbutin

Det förskrivs i en dos på 0,1–0,2 mg/kg x dag. Halveringstiden är 1 timme; det metaboliseras fullständigt. Klorbutin verkar långsammare än cyklofosfamid, och den associerade benmärgssuppressionen utvecklas långsammare och är ofta reversibel. Biverkningar inkluderar gastrointestinala störningar och gonadsvikt. Mindre vanliga biverkningar inkluderar lungfibros, kramper, dermatit och toxisk leverskada. Tumörer utvecklas mindre ofta än med cyklofosfamid.

Hos unga män är cyklofosfamid att föredra (mindre gonadotoxiskt än klorbutin) i en dos på <2 mg/(kg x dag); hos kvinnor och äldre män - klorbutin (äggstockarna är mindre känsliga för de toxiska effekterna av alkylerande läkemedel) i en dos på 0,15 mg/(kg x dag).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetaboliter och behandling av glomerulonefrit

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprin

Azatioprin, en analog till purinbasen hypoxantin, är ett derivat av 6-merkaptopurin. Azatioprinmetaboliter hämmar enzymer som krävs för DNA-syntes och undertrycker därigenom alla immunsvar som kräver celldelning. Azatioprin tas i en dos på 1–3 mg/mg/kg/dag, där dosen väljs så att antalet vita blodkroppar bibehålls på minst 5000 celler/μl. Den huvudsakliga biverkningen är benmärgssuppression, särskilt neugropeni med utveckling av infektioner. Andra komplikationer inkluderar anemi, trombocytopeni, hepatit, dermatit, stomatit, håravfall, mag-tarmbesvär och en ökad risk för tumörer, särskilt hudcancer och lymfom.

Generellt sett, jämfört med cyklofosfamid, verkar azatioprin mindre aktivt på njurinflammation, men orsakar färre allvarliga komplikationer. Hos patienter med tecken på njursvikt rekommenderas inte att azatioprin förskrivs tillsammans med allopurinol, vilket blockerar dess inaktivering.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektiva immunsuppressiva medel och behandling av glomerulonefrit

Ciklosporin A

Ciklosporin A är en cyklisk polypeptid av svampursprung, syntetiserad 1980. Den elimineras från kroppen av levern via gallgångarna. Ciklosporin A:s effekt på immunsvaret beror på att den inte bara hämmar aktiviteten hos T-hjälpare vid tidpunkten för antigenpresentation, utan även produktionen av interleukin-2, proliferationen av cytotoxiska T-celler och indirekt (genom hämning av T-celler) aktiveringen av B-celler. Ciklosporin A har ingen effekt på ett redan utvecklat antikroppssvar.

Den största erfarenheten av användningen av ciklosporin A har samlats vid njurtransplantationer. På senare år har det använts för att behandla steroidresistent nefrotiskt syndrom, med lägre doser som förskrivs för att förhindra nefrotoxicitet än vid njurtransplantationer. Enligt vissa data är ciklosporin A:s effektivitet hos patienter med glomerulonefrit, till skillnad från patienter med transplanterad njure, inte så tydligt relaterad till läkemedlets koncentration i blodplasman.

Ciklosporin A kan vara en alternativ behandling för patienter med glomerulonefrit med steroidresistent eller steroidberoende nefrotiskt syndrom. Det handlar främst om patienter med minimala förändringar (lipoidnefros) och fokal segmentell glomeruloskleros, i vars patogenes hyperproduktion av lymfokiner, hämmad av ciklosporin A, spelar en roll.

Frekvensen av positiva behandlingsresultat är cirka 80 % med minimala förändringar och 50 % med FSGS. I våra observationer åtföljdes behandling av glomerulonefrit med ciklosporin A av remission hos 20 av 25 patienter med steroidberoende och steroidresistent nefrotiskt syndrom.

Före behandling är en njurbiopsi obligatorisk: interstitiell skleros, tubulär atrofi eller kärlskada förhindrar administrering av ciklosporin A. Hos patienter över 60 år ökar läkemedlet risken för att utveckla tumörer.

Den initiala dagliga dosen av ciklosporin A för vuxna är 2,5–5 mg/kg, för barn – 6 mg/kg. Beroende på glomerulonefritens morfologi observeras vanligtvis en minskning av proteinuri inom 1–3 månader. Nivån av ciklosporin A i blodet korrelerar inte alltid med behandlingens effektivitet, men är användbar för att övervaka patientens noggrannhet i läkemedelsintaget och upptäcka eventuella interaktioner mellan ciklosporin A och andra läkemedel. Övervakning av njurfunktionen är obligatorisk: en ökning av kreatinin med 30 % i förhållande till initialnivån kräver en minskning av dosen ciklosporin A med 30–50 %.

De allvarligaste biverkningarna är nefrotoxicitet, som är dosberoende och vanligtvis reversibel, och utveckling av arteriell hypertoni, vilket är förknippat med spasm i den afferenta glomerulära arteriolen.

Andra biverkningar inkluderar hypertrikos och gingivalhypertrofi (azitromycin hjälper mot det senare; metronidazol kan också hjälpa).

Nefrotoxiciteten hos ciklosporin vid långtidsbehandling är ofta svår att bedöma kliniskt. Kontinuerlig administrering av ciklosporin i 12–38 månader åtföljs av en signifikant ökning av tubulointerstitiell fibros, och dess svårighetsgrad vid upprepade biopsier korrelerar med antalet glomeruli med segmentell skleros i den första biopsin, kreatininnivån vid tidpunkten för den första biopsin och med en ciklosporindos som överstiger 5,5 mg/kg per dag. Utvecklingen av nefrotoxicitet är eventuellt inte kliniskt märkbar, eftersom det inte finns någon direkt korrelation mellan svårighetsgraden av strukturell skada och njurfunktionens tillstånd. För att förhindra nefrotoxicitet är tillräckligt vätskeintag och uteslutning, så långt som möjligt, av andra nefrotoxiska läkemedel, särskilt NSAID, nödvändigt, eftersom blockering av prostaglandinproduktion hos patienter med hypovolemi kan försämra njurblodflödet kraftigt.

Efter utsättning av ciklosporin A är återfall av nefrotiskt syndrom möjligt och steroidberoende nefrotiskt syndrom kan bli ciklosporin A-beroende. Patienter med komplikationer av steroidbehandling tolererar dock ciklosporin A ganska väl.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimus (FK-506) och mykofenolatmofetil

För närvarande görs försök att använda nya immunsuppressiva medel inom nefrologi - takrolimus och mykofenolatmofetil.

Takrolimus (FK-506) är en kalcineurinhämmare, med liknande verkningsmekanism som ciklosporin A, hämmar relativt selektivt CD4 T-hjälpare; hämmar möjligen cytokinfrisättningen något starkare; en hämmande effekt på produktionen av vaskulär permeabilitetsfaktor kan inte uteslutas. I ett experiment förhindrade introduktionen av FK-506 utvecklingen av autoimmun nefrit hos råttor.

Takrolimus har samma spektrum av biverkningar som ciklosporin A: akut och kronisk nefrotoxicitet, neurotoxicitet, hypertoni, hyperlipidemi, förhöjda kalium- och urinsyranivåer.

Mykofenolatmofetil, ett derivat av mykofenolsyra, är en hämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas som utarmar guanidinnukleotider i celler, selektivt hämmar proliferationen av T- och B-lymfocyter, antikroppsproduktion och bildandet av cytotoxiska T-lymfocyter. Dessutom hämmar det glykosylering av adhesionsmolekyler, vilket kan påverka inflödet av lymfocyter till inflammationsställen i avstötna transplantat. Det används främst inom transplantation. Det hämmar proliferationen av rått- och humanmesangialceller i vävnadskultur utan utveckling av cellulär nekros eller apoptos.

Mykofenolatmofetil orsakar ett antal allvarliga gastrointestinala biverkningar: illamående, kräkningar, diarré, vilket kräver en minskning av läkemedlets dos eller till och med avbrytande av behandlingen för glomerulonefrit. Leukopeni utvecklas med samma frekvens som vid förskrivning av azatioprin. Risken för opportunistiska infektioner ökar.

Den nya formen av läkemedlet (Mayfortic), som endast är löslig i tarmen, orsakar färre mag-tarmbiverkningar och öppnar vägen för en bredare användning av detta läkemedel.

Kliniska observationer av glomerulonefrit är fortfarande få. Således uppnådde F. Schweda et al. (1997) remission under takrolimusbehandling av en ung kvinna med minimala förändringar i glomeruli och NS, resistent mot glukokortikoider och ciklosporin A, i 20 månader utan synliga biverkningar. M. Choi et al. (1997) använde mykofenolatmofetil för att behandla 8 patienter med steroid- eller ciklosporin A-beroende nefrotiskt syndrom (med olika morfologiska grunder) - tillståndet förbättrades hos 6 patienter. Den största erfarenheten erhölls i kontrollerade studier på patienter med diffus proliferativ lupusnefrit, där mykofenolatmofetil användes som suppressiv [Chan, 2000] eller underhållsbehandling [Contreras, 2004]. Den huvudsakliga slutsatsen av dessa studier är att mykofenolatmofetil är lika effektivt som cyklofosfamid för att orsaka remission av nefrit, men ökar patienternas överlevnad på grund av ett lägre antal septiska komplikationer.

Kombinerade behandlingar för glomerulonefrit

Bland de kombinerade behandlingsregimerna är de vanligaste behandlingsregimerna glukokortikoider med cytostatika och den så kallade 4-komponenten.

Glukokortikoider i kombination med olika cytostatika kan administreras oralt såväl som parenteralt. Till exempel administreras pulsbehandling med metylprednisolon följt av oral administrering av prednisolon och cytostatika, pulsbehandling med cyklofosfamid och metylprednisolon. Följande kombinerade pulsbehandlingsregimer används: den första dagen administreras 800-1200 mg cyklofosfamid och 1000 mg metylprednisolon eller prednisolon intravenöst, under de följande två dagarna - endast metylprednisolon eller prednisolon.

En unik behandlingsregim med alternerande glukokortikoider och cytostatika föreslogs av S. Ponticelli et al. (1984). Under de första 3 dagarna av den första behandlingsmånaden administreras metylprednisolon intravenöst (1000 mg), under de följande 27 dagarna ges metylprednisolon oralt dagligen i en dos av 0,4 mg/kg, dvs. 28 mg för en kroppsvikt på 70 kg; under den andra behandlingsmånaden tar patienten endast klorbutin i en mycket hög dos - 0,2 mg/kg x dag), dvs. 14 mg för en kroppsvikt på 70 kg. Denna 2-månaderscykel upprepas 3 gånger; den totala behandlingstiden är 6 månader.

[ 53 ], [ 54 ]

Sex månaders behandling med metylprednisolon och klorbutin (PONTICELLI-regim)

A. Månaderna 1, 3, 5

Metylprednisolon - 1000 mg intravenöst i 3 dagar, följt av oral administrering av prednisolon, 0,5 mg/kg/dag) - i 27 dagar.

B. Månaderna 2, 4, 6

Klorbutin - 0,2 mg/kg/dag) - i 30 dagar

Rekommendationer:

Intravenös metylprednisolon – dosen kan minskas till 500 mg per puls hos patienter som väger mindre än 50 kg.

Klorbutin – dosen bör minskas till 0,1 mg/kg/dag) om leukocytnivån är lägre än 5000 celler/mm3 ^och sättas ut helt om nivån är lägre än 3000 celler/ ^mm3.

Möjliga modifieringar

Klorbutin är indicerat i en dos av 0,1 mg/kg per dag:

• hos unga män för att förebygga azoospermi;
• hos patienter som utvecklade leukopeni efter 1 månads behandling.

År 1968 föreslog P. Kincaid-Smith att kombinera immunsuppressiva medel (prednisolon och cytostatika) med antikoagulantia (heparin följt av dess ersättning med warfarin) och trombocythämmande medel (dipyridamol 400 mg/dag) vid behandling av snabbt progredierande glomerulonefrit. Senare kallades en sådan kombination ett 4-komponentsschema. Liknande scheman används också, där klorbutin förskrivs istället för cyklofosfamid. Dessutom föreslogs ett modifierat schema: prednisolon i en dos av 60 mg/dag, azatioprin 2 mg/kg x dag, dipyridamol 10 mg/kg x dag), heparin i en dos som orsakar en fördubbling av trombintiden förskrivs i 8 veckor. Därefter fortsätter behandlingen av glomerulonefrit med azatioprin och dipyridamol i samma doser under ett år, och heparin ersätts med fenylin (i en dos som orsakar en fördubbling av protrombintiden). Liknande behandlingar utan prednisolon rekommenderas.

Hos vissa patienter med långsamt progressiv njursvikt kan aggressiv behandling med kortikosteroider och/eller cytostatika förbättra njurfunktionen. Patienter med njursvikt är dock mer känsliga för biverkningarna av immunsuppressiva läkemedel. Därför bör behandling av glomerulonefrit endast användas om det finns en verklig chans till förbättring.