Behandling av schizofreni

Neuroleptika är den huvudsakliga klassen av läkemedel som används för att behandla schizofreni. De är indelade i två huvudkategorier: typiska neuroleptika och atypiska neuroleptika. De farmakologiska egenskaperna, inklusive biverkningar, för var och en av dessa läkemedelskategorier diskuteras nedan.

Behandling av schizofreni med typiska neuroleptika

De flesta patienter med schizofreni har svårt att genomföra effektiva rehabiliteringsprogram utan antipsykotiska läkemedel. [ 1 ] Behandling av schizofreni började 1952 med upptäckten av klorpromazins antipsykotiska egenskaper (Delay och Deniker, 1952). Efter att klorpromazins effektivitet hade demonstrerats i en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning, började nya läkemedel dyka upp för behandling av schizofreni. Det är oerhört viktigt att påbörja läkemedelsbehandling omedelbart, särskilt inom fem år efter den första akuta episoden, eftersom det är då de flesta sjukdomsrelaterade förändringarna i hjärnan inträffar. Dessa medel, som tillhör de typiska (traditionella) neuroleptika, är indelade i fem grupper.

Följande typiska neuroleptika utmärks:

• Fenotiaziner
• Alifatiska (t.ex. klorpromazin)
• Piperaziner (t.ex. lerfenazin, trifluoperaein, flufenazin)
• Piperidiner (t.ex. tioridazin)
• Bouguereaufenoner (t.ex. haloperidol)
• Tioxantener (t.ex. tiotixen)
• Dibensoxazepiner (t.ex. loxapin)
• Dihydroindoloner (t.ex. molindon)

Verkningsmekanism

Den antipsykotiska effekten av alla neuroleptika, med undantag för klozapin, korrelerar nära med deras förmåga att blockera dopamin D2-receptorer. Dopamin D2-receptorer är lokaliserade i basala ganglierna, nucleus accumbens och frontala cortex, där de spelar en ledande roll i regleringen av informationsflödet mellan hjärnbarken och talamus. [ 2 ], [ 3 ] Således kan typiska neuroleptika bidra till att återställa homeostasen i detta system. Det antas att typiska neuroleptika på cellnivå verkar genom att blockera depolariseringen av nigrostriatala (cellgrupp A9) och mesolimbiska (cellgrupp A10) dopaminerga neuroner. Den terapeutiska effekten uppträder dock tidigare än blockeringen av depolariseringen sker, i samband med vilket det antas att denna fysiologiska effekt kan förhindra utvecklingen av tolerans mot neuroleptika. Förmågan hos dopaminomimetiska medel som amfetamin, metylfenidat och L-DOPA att orsaka paranoid psykos liknande de manifestationer som schizofreni uppstår är ytterligare ett argument för antagandet om det dopaminerga systemets nyckelroll i neuroleptikas verkningsmekanism. Med tanke på avsaknaden av samband mellan dopaminmetabolism och reaktionen på neuroleptika, liksom ett antal patienters resistens mot typiska neuroleptika, kan man dock dra slutsatsen att dopaminerg aktivitet bara är en av de möjliga faktorer som är involverade i patogenesen av schizofreni. [ 4 ]

För att minska de positiva symtomen på schizofreni måste minst 60–65 % av D2-receptorerna vara involverade. [ 5 ] Typiska neuroleptika verkar även i varierande grad på andra receptorer: serotonin (5-HT1C och 5-HT2A), muskarin-, alfa- och beta-adrenerga receptorer, samt dopamin D1-, D3- och D4-receptorer. Klozapin och neuroleptika av den nya generationen har en högre affinitet för vissa av dessa receptorer än för dopamin D2-receptorer.

Biverkningar av typiska neuroleptika

Typiska neuroleptika orsakar en mängd olika biverkningar. Högpotenta neuroleptika som flufenazin och haloperidol är mer benägna att orsaka extrapyramidala effekter, medan lågpotenta neuroleptika som klorpromazin eller tioridazin är mer benägna att orsaka dåsighet och ortostatisk hypotoni.[ 6 ]

Biverkningsspektrumet för varje läkemedel beror på dess farmakologiska verkan. Således orsakar neuroleptika med en starkare antikolinerg effekt oftare ackommodationsstörningar, förstoppning, muntorrhet och urinretention. En sederande effekt är mer typisk för läkemedel med en uttalad antihistamineffekt, och ortostatisk hypotoni är typisk för läkemedel som blockerar alfa1-adrenerga receptorer. Tolerans utvecklas vanligtvis mot de effekter som är förknippade med blockaden av histamin- och alfa1-adrenerga receptorer. Blockad av kolinerg, noradrenerg eller dopaminerg transmission av neuroleptika kan orsaka ett antal störningar i den sexuella sfären, inklusive amenorré eller dysmenorré, anorgasmi, smörjningsstörningar, galaktorré, svullnad och ömhet i mjölkkörtlarna och minskad potens. Biverkningar i den sexuella sfären förklaras huvudsakligen av dessa läkemedels kolinerga och adrenerga blockerande egenskaper, samt en ökning av prolaktinsekretion på grund av blockaden av dopaminreceptorer.

De allvarligaste biverkningarna är förknippade med typiska neuroleptikas påverkan på motoriska funktioner. De är den vanligaste orsaken till att läkemedlet avbryts. De tre huvudsakliga biverkningarna som är förknippade med påverkan på den motoriska sfären inkluderar tidiga extrapyramidala störningar, tardiv dyskinesi och malignt neuroleptikasyndrom. [ 7 ]

Huvudsakliga biverkningar

Centrala nervsystemet

• Brott mot termoregulering
• Extrapyramidala störningar
• Neuroleptiskt malignt syndrom
• Dåsighet
• Epileptiska anfall

Hjärt-kärlsystemet

• EKG-förändringar
• Ortostatisk hypotoni
• Takykardi
• "Pirouett"-takykardi

Läder

• Allergiska reaktioner
• Ökad ljuskänslighet i huden

Endokrina körtlar

• Amenorré
• Galaktorré
• Sexuell dysfunktion
• Viktökning

Mag-tarmkanalen

• Kolestatisk gulsot
• Förstoppning

Blodsystemet

• Agranulocytos
• Leukopeni

Ögon

• Ackommodationsstörning
• Retinit pigmentosa

Urinvägarna

• Urinretention

Tidiga extrapyramidala syndrom

Tidiga extrapyramidala syndrom inkluderar parkinsonism, dystoni och akatisi. [ 8 ] Parkinsonsymtom (maskliknande ansikte, akinesi, vilotremor, stelhet) tros vara associerade med blockad av dopamin D2-receptorer i basala ganglierna. Dessa symtom uppstår strax efter att man påbörjat behandling med ett neuroleptikum och kan, om de inte korrigeras, kvarstå under lång tid. Det är viktigt att skilja dem från de utåt sett liknande negativa symtomen på schizofreni, såsom emotionell alienation, avtrubbning av känslor och apati. För att korrigera parkinsonsymtom förskrivs ett antikolinergikum (till exempel bensotropin eller trihexyfenidyl), dosen av neuroleptikum minskas eller så ersätts det med ett läkemedel av den nya generationen.

Akut dystonisk reaktion manifesterar sig vanligtvis som plötsliga sammandragningar av musklerna i ansiktet, halsen eller bålen, såsom torticollis, okulogyr kris eller opistotonos. Liksom parkinsonism uppstår akut dystonisk reaktion vanligtvis under de första dagarna av behandlingen. Den svarar vanligtvis bra på intramuskulära injektioner av difenhydramin eller bensotropin. Sen dystoni involverar vanligtvis nackmusklerna och svarar, till skillnad från akut dystonisk reaktion, mindre bra på antikolinergika.

Akatisi kännetecknas av en känsla av inre rastlöshet och ett behov av att röra på sig (t.ex. att gå fram och tillbaka) och uppträder vanligtvis tidigt i behandlingen. Även om akatisi kan utvecklas tillsammans med andra extrapyramidala störningar, uppträder det ofta isolerat. [ 9 ] Akatisi är svår för patienter att tolerera och kan vara orsaken till aggressivt beteende eller självmordsförsök.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardiv dyskinesi

Tardiv dyskinesi (TD) manifesteras av ofrivilliga rörelser som kan involvera vilken muskelgrupp som helst, men oftast musklerna i tungan och munnen. Under de första 8 åren av behandling med neuroleptika förekommer TD hos cirka 3–5 % av patienterna. Det har fastställts att 20–25 % av unga och medelålders patienter som behandlas med typiska neuroleptika utvecklar åtminstone milda manifestationer av TD, och dess prevalens är ännu högre hos äldre individer. Tardiv dyskinesi är vanligtvis en komplikation av långvarig användning av typiska neuroleptika, och behandlingstiden är den främsta riskfaktorn för dess utveckling. Fall har dock beskrivits där TD-manifestationer inträffade hos patienter som inte behandlades för schizofreni. [ 22 ] TD utvecklas oftare hos äldre kvinnor och patienter med affektiva störningar. Det antas att TD orsakas av en ökning av antalet dopaminreceptorer i striatum, även om de GABAerga och andra neurotransmittorsystemen också kan vara involverade i dess patogenes. Svårighetsgraden av PD varierar, men i de flesta fall är den mild. I svåra fall kan Parkinsons sjukdom göra patienten oskadlig och är ofta oåterkallelig. [ 23 ]

Även om ett antal medel och metoder har föreslagits för behandling av Parkinsons sjukdom, finns det ingen universellt effektiv behandling för Parkinsons sjukdom. Det föreslås att E-vitamin kan ha en måttlig effekt vid detta tillstånd. Den mest effektiva åtgärden för Parkinsons sjukdom är en minskning av dosen av neuroleptikumet, men detta är inte alltid möjligt. Därför kan måttlig eller svår Parkinsons sjukdom fungera som en indikation för att byta till klozapin eller ett annat atypiskt neuroleptikum. [ 24 ]

Neuroleptiskt malignt syndrom

Neuroleptikamalignt syndrom (NMS) är en sällsynt livshotande komplikation av neuroleptisk behandling. Det kännetecknas av muskelstelhet, hypertermi, autonom dysfunktion och förändringar i mental status. NMS kännetecknas av leukocytos och ökad serumkreatinfosfokinas (CPK)-aktivitet. [ 25 ] Detta tillstånd kan leda till rabdomyolys och akut njursvikt. Riskfaktorer för NMS inkluderar infektioner, uttorkning, fysisk utmattning, barndom eller ålderdom och snabba förändringar i dosen av neuroleptika. Incidensen av NMS är 0,2 % till 3,2 %. [ 26 ]

Patogenesen för detta syndrom är oklar, men det antas att det utvecklas som ett resultat av överdriven blockad av dopaminreceptorer och minskad aktivitet i det dopaminerga systemet. NMS bör differentieras från stroke, febril katatoni och malign hypertermi. [ 27 ]

Malignt neuroleptikasyndrom är en akut nödsituation som kräver omedelbar sjukhusvistelse och vätskeersättningsterapi. Alla neuroleptika som för närvarande administreras till patienten bör avbrytas. Dopaminagonister (t.ex. bromokriptin), amantadin eller muskelavslappnande medel (t.ex. dantrolen) kan vara till hjälp i vissa fall, men deras effekt har inte systematiskt studerats. Adekvat hydrering och symtomatisk behandling är viktigast vid behandling av NMS. Efter att en episod av NMS har upphört bör neuroleptika inte återupptas på minst två veckor. Därefter kan ett lågpotent neuroleptikum eller ett läkemedel av den nya generationen som är mindre benäget att orsaka extrapyramidala biverkningar förskrivas. [ 28 ] Dosen av det nyligen förskrivna läkemedlet bör ökas gradvis, med regelbunden övervakning av vitala tecken, antal vita blodkroppar och CPK-nivåer i blodet.

Toxicitet hos typiska neuroleptika

Typiska neuroleptika orsakar sällan livshotande komplikationer. Manifestationerna av läkemedelsöverdos beror huvudsakligen på deras antiadrenerga och antikolinerga effekter. Eftersom neuroleptika har en stark antiemetisk effekt är magsköljning lämpligt för att avlägsna läkemedlet från kroppen, snarare än att förskriva kräkmedel. Arteriell hypotoni är som regel en konsekvens av blockad av alfa1-adrenerga receptorer och bör korrigeras genom administrering av dopamin och noradrenalin. Vid hjärtarytmi är lidokain indicerat. Överdosering av ett neuroleptikum med långtidsverkande effekt kräver hjärtövervakning i flera dagar. [ 29 ]

Behandling av schizofreni med klozapin

Klozapin är en dibensodiazepin som först syntetiserades 1959. Den dök upp på den europeiska läkemedelsmarknaden på 1960-talet och erkändes nästan omedelbart som mer effektiv än typiska neuroleptika. Men 1975 dog åtta patienter i Finland på grund av infektiösa komplikationer orsakade av klozapininducerad agranulocytos.

Som ett resultat var användningen av klozapin begränsad och det förskrevs endast till enskilda patienter för vilka andra läkemedel var ineffektiva. Den framgångsrika användningen av klozapin i denna patientkategori föranledde en multicenterstudie i USA för att avgöra om klozapin var mer effektivt än typiska neuroleptika hos behandlingsresistenta patienter. Efter att ha fått positiva resultat godkändes klozapin för användning i USA av FDA (Food and Drug Administration) 1990. Läkemedlet godkändes för användning vid resistens av positiva symtom mot typiska neuroleptika eller intolerans mot dem. Klozapin är det enda läkemedlet vars fördel jämfört med typiska neuroleptika vid behandlingsresistent schizofreni har bevisats. Dessutom lindrar det manifestationer av fientlighet och aggression, tardiv dyskinesi och minskar risken för självmord.

Verkningsmekanism för klozapin

Klozapin modulerar aktiviteten hos ett antal neurotransmittorsystem. Det är en antagonist av både D1- och D2-dopaminreceptorer. Till skillnad från typiska neuroleptika har klozapin dock den högsta affiniteten för EM-receptorer, och dess affinitet för D1-receptorer är högre än för D2-receptorer. Dessutom är klozapin en potent serotoninreceptorblockerare, dess affinitet för 5-HT2a-receptorer är högre än för någon typ av dopaminreceptorer. Klozapin blockerar även serotonin 5-HT2Ca-, 5-HT6- och 5-HT7-receptorer, alfa1- och alfa2-adrenerga receptorer, kolinerga receptorer (både nikotin- och muskarinreceptorer) och histamin (H1)-receptorer. [ 30 ]

Klozapin skiljer sig från typiska neuroleptika i ett antal andra egenskaper. Hos försöksdjur orsakar klozapin inte katalepsi, blockerar inte apomorfin- eller amfetamininducerade stereotypier och ökar inte serumprolaktinnivåerna eller dopaminreceptorkänsligheten. Dessutom blockerar klozapin endast depolariseringen av A10-dopaminneuroner, vilket överensstämmer med data som erhållits vid bedömning av den klozapininducerade ökningen av c-fos-proteinuttryck. Klozapin ökar uttrycket av c-fos (en ny markör för cellulär aktivitet) i nucleus accumbens, ventral striatum, främre cingulate och medial prefrontal cortex. Till skillnad från klozapin aktiverar haloperidol c-fos-uttryck i strukturer som innerveras av dopaminerga neuroner som tillhör A9-gruppen, såsom dorsal striatum. Men än idag är det oklart vilka farmakologiska egenskaper klozapin har att tacka för sin höga antipsykotiska aktivitet.

Biverkningar av klozapin

Trots sin höga effekt används klozapin sparsamt på grund av risken för vissa biverkningar, även om detta läkemedel på många sätt är säkrare än andra antipsykotika. Jämfört med typiska neuroleptika orsakar klozapin mycket sällan tidiga eller sena extrapyramidala komplikationer. Parkinsonism eller akatisi förekommer sällan med klozapin, och fall av akut dystonisk reaktion har inte rapporterats alls. Dessutom verkar klozapin inte orsaka tardiv dyskinesi; även om flera sådana fall har rapporterats är deras samband med klozapinanvändning fortfarande oklart. Dessutom har ett samband noterats mellan utbredd användning av läkemedlet och en minskning av incidensen av tardiv dyskinesi. Klozapin har också visat sig vara användbart vid behandling av tardiv dystoni och svår akatisi. På grund av den låga risken för malignt neuroleptikasyndrom bör klozapin betraktas som det första läkemedlet för patienter som tidigare har upplevt denna komplikation. [ 31 ]

Vid användning av klozapin är dock ett antal allvarliga biverkningar möjliga, varav den farligaste är agranulocytos, som förekommer hos 0,25–1,0 % av patienterna. Oftast utvecklas det under de första 4–18 veckorna av behandlingen, även om fall där det uppstått mer än ett år efter behandlingsstart har beskrivits. Agranulocytos kan utvecklas snabbt eller gradvis. Denna komplikation är vanligare hos äldre kvinnor och personer som tar andra läkemedel som kan hämma hematopoiesen. Mekanismen för agranulocytos är okänd, men det antas att det utvecklas som ett resultat av direkta toxiska effekter, en immunreaktion eller en kombinerad toxisk-immun mekanism. Det finns obekräftade data om ett möjligt samband mellan HLA-haplotypen och en ökad risk för agranulocytos. [ 32 ] Dessutom antas det att klozapinmetaboliten norklozapin har en toxisk effekt på benmärgsceller. Enligt de rekommendationer som utvecklats av FDA är veckovis övervakning av nivån av vita blodkroppar nödvändig under läkemedelsadministrering. Risken för agranulocytos är störst under de första 6 månaderna av behandlingen, så dessa rekommendationer kan behöva revideras för längre behandling. Patienter bör inte ges samtidigt läkemedel som hämmar benmärgsfunktionen, såsom karbamazepin. Om antalet vita blodkroppar sjunker under 2000/mm3 ⁽ och antalet granulocyter under 1000/ ^mm3 ), bör klozapinbehandlingen avbrytas omedelbart och patienten bör läggas in på en isoleringsavdelning (för att förhindra infektion). Under sjukhusvistelsen bör antalet vita blodkroppar mätas minst varannan dag. Granulocytkolonistimulerande faktor filgastrim kan användas för att förbättra granulocytregenereringen. Patienter som utvecklar agranulocytos bör inte ges klozapin igen. Det finns inga data som tyder på en ökad risk för agranulocytos på grund av påverkan av andra läkemedel hos patienter med denna komplikation av klozapinbehandling.

Andra viktiga biverkningar som kan uppstå med klozapin inkluderar dåsighet, hypersalivation och viktökning, vilken vanligtvis redan är förhöjd när klozapin förskrivs på grund av tidigare antipsykotisk behandling. [ 33 ], [ 34 ] Andra biverkningar som bör nämnas inkluderar takykardi, ortostatisk hypotoni och epileptiska anfall. Risken för generaliserade anfall med klozapin är relativt hög (upp till 10%); det kan också inducera myokloniska och atoniska paroxysmer. Myokloniska ryckningar föregår ofta utvecklingen av ett generaliserat anfall. Sannolikheten för elektroencefalografiska (EEG) förändringar och anfall är dosberoende. Risken ökar signifikant med klozapindoser som överstiger 600 mg/dag. Utveckling av anfall är inte en kontraindikation för fortsatt användning av klozapin, men kräver en minskning av dosen till hälften av den sista anfallsfria dosen. Dessutom bör användning av antiepileptiska läkemedel som valproinsyra övervägas. Karbamazepin bör inte användas på grund av risken för agranulocytos.

Clozapin-toxicitet

Överdosering av klozapin kan orsaka medvetandesänkning upp till koma, samt symtom i samband med kolinolytisk effekt (takykardi, delirium), epileptiska anfall, andningsdepression och extrapyramidala störningar. Att ta en dos över 2500 mg kan leda till döden.

Klozapins höga effekt med låg risk för extrapyramidala störningar ledde till utvecklingen av en ny generation antipsykotiska läkemedel. Dessa läkemedel utrustades med en eller flera farmakologiska egenskaper – klozapins egenskaper – för att erhålla ett lika effektivt medel, med vars användning risken för extrapyramidala störningar och agranulocytos skulle minimeras. Även om nya neuroleptika har överträffat klozapin i säkerhet har det hittills inte varit möjligt att skapa ett läkemedel som skulle vara lika effektivt som klozapin (Conley, 1997). Klozapin och läkemedel från den nya generationen kallas atypiska, med hänsyn till deras farmakologiska verkans särdrag och sällsyntheten av extrapyramidala komplikationer. [ 35 ]

Manifestationer av överdosering av klozapin

• Svåra extrapyramidala störningar (inklusive dystoni och svår muskelstelhet), dåsighet
• Mydriasis, minskade djupa senreflexer
• Takykardi (lågpotentiella neuroleptika); arteriell hypotoni (blockad av alfa-adrenerga receptorer i frånvaro av effekt på beta-adrenerga receptorer)
• EEP diffusa långsamma lågamplitudvågor; epileptiska anfall (lågpotentiella neuroleptika)
• QT-förlängning; atypisk ventrikulär (torsades de pointes) takykardi med sekundär ledningsblockad eller ventrikelflimmer

Behandling av schizofreni med risperidon

Risperidon har använts sedan 1994. Risperidon är ett bensisoxazolderivat med hög affinitet för 5-HT2a- och dopamin D2-receptorer, och det blockerar serotoninreceptorer i större utsträckning än dopaminreceptorer. Dessutom blockerar risperidon effektivt alfa1-adrenerga receptorer och histamin H1-receptorer, men är mindre aktivt mot alfa2-adrenerga receptorer. Läkemedlet har ingen signifikant effekt på dopamin D1-receptorer och kolinerga receptorer. Liksom typiska neuroleptika blockerar risperidon depolariseringen av dopaminneuroner som tillhör både A9- och A10-grupperna, och orsakar i höga doser katalepsi och muskeldystoni hos försöksdjur. [ 36 ]

Dessa farmakologiska egenskaper hos risperidon återspeglas i biverkningsspektrumet. Risken att utveckla parkinsonism är dosberoende - vanligtvis blir parkinsonsymtom uttalade vid en dos på minst 10 mg/dag. Fall av PD och NMS har rapporterats vid risperidonbehandling, men den relativa risken för PD med detta läkemedel (jämfört med typiska neuroleptika) är inte tydligt fastställd. Andra biverkningar inkluderar illamående, kräkningar, agitation, ångest, sömnlöshet, somnolens, ökade serumprolaktinnivåer och viktökning. Sammantaget tolereras dock risperidon relativt väl. [ 37 ]

Överdosering kan orsaka dåsighet, epileptiska anfall, förlängning av QT-intervallet och vidgning av QRS-komplexet, arteriell hypotoni och extrapyramidala störningar. Dödliga fall orsakade av överdosering av risperidon har beskrivits. [ 38 ]

Behandling med olanzapin

Olanzapin har använts för att behandla schizofreni sedan 1996. När det gäller dess farmakologiska verkningsspektrum är det mycket likt klozapin - olanzapin blockerar effektivt dopamin (både D1 och D2), såväl som serotonin (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptorer, alfa1-adrenerga receptorer, histamin (H1) och muskarin (M1) receptorer. Till skillnad från klozapin har det dock en relativt svag effekt på serotoninreceptorer, såväl som på alfa2-adrenerga receptorer och andra kolinerga receptorer. Liksom klozapin, risperidon och andra atypiska neuroleptika har olanzapin en högre affinitet för 5-HT2A-receptorer än för dopamin D2-receptorer. Liksom klozapin blockerar det depolarisering av dopaminerga neuroner i A10-gruppen, men inte i A9-gruppen. Katalepsi och dystoni hos försöksdjur orsakas endast av höga doser av läkemedlet. [ 39 ]

På grund av sina farmakologiska egenskaper orsakar olanzapin, även vid höga doser, extrapyramidala biverkningar mycket mer sällan än typiska neuroleptika. Dessutom har olanzapin praktiskt taget ingen effekt på prolaktinnivåerna i blodet och orsakar tydligen inga biverkningar från hjärt-kärlsystemet, inklusive takykardi. Olanzapin kan dock orsaka dåsighet, yrsel, muntorrhet, förstoppning och måttlig viktökning. [ 40 ]

Överdosering kan leda till sedering, toxiska antikolinerga effekter (inklusive takykardi och delirium), epileptiska anfall, arteriell hypotoni och extrapyramidala störningar. Det finns för närvarande otillräckliga data för att bedöma risken för dödsfall vid överdosering. [ 41 ]

Behandling med quetiapin

Quetiapin blockerar svagt dopamin D1- och D2-receptorer, såväl som serotonin 5-HT2a- och 5-HT1c-receptorer, men dess affinitet för 5-HT2a-receptorer är högre än för dopamin D2-receptorer. Dessutom kan det blockera alfa1- och alfa2-adrenerga receptorer, men uppvisar inte antikolinerga egenskaper. Quetiapin leder inte till aktivering av c-fos i dorsala striatum och orsakar vid terapeutiska doser inte katalepsi och dystoni hos försöksdjur. [ 42 ] Signifikanta extrapyramidala störningar, inklusive akatisi, uppstår inte vid administrering av quetiapin. Det kan dock orsaka dåsighet, huvudvärk, övergående ökning av levertransaminaser och viktökning. Quetiapin orsakar inte en ökning av plasmaprolaktinnivåerna. [ 43 ], [ 44 ]

Behandling med ziprasidon

Ziprasidon har en unik farmakologisk verkningsprofil. Som en potent antagonist av 5-HT2a- och dopamin D2-receptorer är ziprasidon också en aktiv hämmare av serotonin- och noradrenalinåterupptag. Även om ziprasidon blockerar depolarisering av inte bara A9- utan även A10-dopaminerga neuroner, kan det hos försöksdjur vid höga doser endast orsaka katalepsi. Inga extrapyramidala biverkningar har observerats vid administrering av ziprasidon. [ 45 ]

Det finns ett antal nya antipsykotika som för närvarande är i tidig utveckling. Nästa generations läkemedel kan ha en annan verkningsmekanism (de kan till exempel vara partiella agonister av glycinregionen i NMDA-receptorkomplexet) och kan påverka olika manifestationer av schizofreni, inklusive negativa symtom. [ 46 ], [ 47 ]

Behandling av den första psykotiska episoden

En metaanalys från 2010 fann att återfallsfrekvensen var lägre hos patienter som tog andra generationens antipsykotika än hos de som tog första generationens antipsykotika. Hos patienter som upplever en första psykotisk episod eller som inte har behandlats på mer än ett år är det lämpligt att inleda behandling med ett antipsykotikum av den nya generationen. För närvarande inkluderar risperidon, quetiapin och sertindol de läkemedel som valts. I PORT-uppdateringen (Patients' Outcomes Study Group) från 2009 rekommenderades första generationens antipsykotika i en dos motsvarande klorpromazin på 300–500 mg/dag för en första episod och en startdos av andra generationens antipsykotika motsvarande hälften av den nedre delen av dosintervallet som behövs för patienter med en historia av flera episoder. Som ett viktigt undantag noterades att quetiapindosen kan behöva ökas till 400–500 mg/dag. [ 48 ] Risperidon rekommenderas att förskrivas med en dos på 1–4 mg en gång dagligen (vid sänggåendet), med en maximal dos på 6 mg/dag. Behandling med olanzapin bör initieras med en dos på 10 mg en gång dagligen (vid sänggåendet), och sedan ökas till 20–25 mg/dag under en vecka vid behov. Sertindol förskrivs initialt med en dos på 12 mg en gång dagligen, och ökas sedan till 20–24 mg (alla doser tas en gång vid sänggåendet). Behandling med quetiapin initieras med en dos på 75 mg, och ökas sedan till 150–300 mg två gånger dagligen (den dagliga dosen är 300–600 mg/dag). Baserat på tillgängliga forskningsresultat rekommenderas inte olanzapin som förstahandsbehandling hos ungdomar som diagnostiserats med schizofreni på grund av risken för viktökning och diabetes. [ 49 ]

Den initiala behandlingsfasen varar i tre veckor. Om behandlingen svarar bra och inga komplikationer uppstår, fortsätter läkemedlet med en effektiv dos i 6–12 månader. [ 50 ] Vid denna tidpunkt bör behovet av ytterligare antipsykotisk behandling bedömas. Under denna tid kan diagnosen klargöras i nya fall. Vid kronisk schizofreni kommer långvarig underhållsbehandling sannolikt att krävas.

Om patienten tidigare har ordinerats ett typiskt neuroleptikum som varit effektivt och vältolererat, bör detta läkemedel återupptas. Av de typiska neuroleptika används haloperidol (5–15 mg/dag) och flufenazin (4–15 mg/dag) oftast; i de angivna doserna orsakar de vanligtvis inte allvarliga biverkningar. Patienter som tidigare fått hjälp av läkemedel med svagare antipsykotisk effekt (till exempel perfenazin eller klorpromazin) kan få samma läkemedel förskrivna igen. På grund av den höga risken för extrapyramidala biverkningar anses typiska neuroleptika för närvarande inte vara förstahandsval för patienter med nydiagnostiserad schizofreni. [ 51 ]

Behandlingsalgoritmer nämner inte elektrokonvulsiv terapi (ECT) vid första episoden. Det kan dock övervägas som ett behandlingsalternativ, särskilt för patienter som riskerar att skada sig själva eller andra. ECT används oftare hos patienter med "första episoden av psykos", vilket inkluderar möjlig psykotisk mani, än hos patienter med första episoden av schizofreni.[ 52 ]

Behandling av agitation och sömnlöshet

Patienter blir ofta upprörda och fientliga omedelbart efter sjukhusvistelse. Agitation kan vanligtvis minskas genom att placera patienten i en lugn, kontrollerad miljö. Dessutom kan lorazepam (0,5–2 mg), som har en ångestdämpande och hypnotisk effekt, förskrivas för att lugna patienten. [ 53 ] Lorazepam används vanligtvis under en kort tid, vilket är nödvändigt för att normalisera patientens beteende. De flesta patienter reagerar positivt på en lugn och avvägd miljö; lorazepam behövs endast i 1–2 dagar. Om kortverkande bensodiazepiner är kontraindicerade används neuroleptika i relativt höga doser för att undertrycka agitation, såsom haloperidol (1–5 mg oralt eller 1–2 mg intramuskulärt) eller droperidol (1–2 mg intramuskulärt). Dessa läkemedel bör betraktas som reservläkemedel på grund av risken att utveckla extrapyramidala störningar, inklusive dystoni. Droperidol bör endast administreras när det finns förutsättningar för akut korrigering av eventuell kardiovaskulär dysfunktion, eftersom detta läkemedel, även om det är sällsynt, kan orsaka livshotande kollaps. Liksom lorazepam förskrivs dessa läkemedel under en begränsad period (de första 1-2 dagarna av sjukhusvistelsen).

Den andra komplikationen vid en akut psykotisk episod som ofta kräver korrigering är sömnstörningar. Det läkemedel som föredras i detta fall är också bensodiazepiner (t.ex. lorazepam). Om de är kontraindicerade kan difenhydramin eller kloralhydrat användas som sömntablett. Användningen av sömntabletter bör också begränsas i tiden, eftersom normalisering av sömnen vanligtvis sker inom 1–2 veckor efter att en akut psykotisk episod har uppstått. [ 54 ], [ 55 ]

Behandling av extrapyramidala störningar

Extrapyramidala störningar är en av de allvarligaste komplikationerna vid neuroleptisk behandling. De kan representeras av symtom på parkinsonism, akatisi och dystoni, vilka uppträder snabbt eller gradvis. [ 56 ] Vid användning av neuroleptika av den nya generationen reduceras sannolikheten för att utveckla läkemedelsinducerad parkinsonism till ett minimum. Emellertid är det endast klozapin, som är ett effektivt antipsykotiskt läkemedel, som nästan aldrig orsakar parkinsonism. På grund av risken för agranulocytos rekommenderas det dock inte att använda det som förstahandsval. Andra atypiska neuroleptika (risperidon, olanzapin, sertindol och quetiapin), även om de orsakar extrapyramidala störningar mer sällan än typiska neuroleptika, kan fortfarande orsaka parkinsonism, särskilt i höga doser. Därför är det viktigt att inte överskrida de vanligtvis rekommenderade doserna och regelbundet övervaka patienternas tillstånd vid användning av dessa läkemedel.

En av de viktigaste fördelarna med atypiska neuroleptika är att symtomen på läkemedelsinducerad Parkinsonism kan elimineras genom att minska dosen av läkemedlet utan att offra den antipsykotiska effekten. [ 57 ] Om de tilltagande symtomen på Parkinsonism avsevärt begränsar patientens liv, bör snabbverkande antiparkinsonläkemedel, såsom difenhydramin eller bensotropin, förskrivas för att korrigera dem. Deras användning minskar också sannolikheten för att utveckla en akut dystonisk reaktion. Den huvudsakliga metoden för att korrigera symtomen på Parkinsonism hos en patient som tar ett atypiskt neuroleptikum är dock att minska dosen av läkemedlet, och antiparkinsonläkemedlet förskrivs endast under en begränsad tid. [ 58 ]

Parkinsonism som utvecklas vid användning av typiska neuroleptika är vanligtvis mer uttalad och ihållande. Den huvudsakliga metoden för att korrigera den är också en minskning av dosen av neuroleptikumet, vilket i de flesta fall ger önskad effekt. Ett antiparkinsoniskt läkemedel kan vara användbart, men om möjligt bör det endast användas i akuta situationer. Om parkinsonism eller annan extrapyramidal biverkning har utvecklats vid långvarig användning av ett typiskt neuroleptikum och inte minskar när dosen minskas, bör ett atypiskt neuroleptikum tas. [ 59 ] Om ihållande parkinsonism har utvecklats vid användning av ett atypiskt neuroleptikum, bör ett annat läkemedel från samma grupp tas. Om dessa åtgärder är ineffektiva kan klozapin förskrivas.

Behandling av akatisi

Akatisi kan kombineras med andra extrapyramidala syndrom. Akatisi orsakas av både atypiska och typiska neuroleptika. Denna komplikation korrigeras genom att minska den neuroleptiska dosen och dessutom förskriva betablockerare. I vissa fall är det nödvändigt att byta läkemedel till ett neuroleptikum av en annan klass. Klozapin kan minska akatisi som är resistent mot andra behandlingsmetoder.

• Rekommendation (Nivå D) För att minska risken för att utveckla akut akatisi bör läkare undvika att snabbt öka dosen av antipsykotiska läkemedel.
• Rekommendation (nivå D) Kliniker bör överväga dosreduktion hos patienter med ihållande akatisi som får en stabil dos antipsykotisk medicinering, med tanke på den potentiella risken för klinisk försämring av den psykiska störningen.
• Rekommendation (Nivå D) Vid bedömning av risker och fördelar med att använda kombinationsantipsykotika hos en patient bör läkare ta hänsyn till den ökade risken för akatisi och bristen på bevis för den kliniska effektiviteten av denna strategi.
• Rekommendation: (Nivå D) Om antipsykotisk polyfarmaci förskrivs och ihållande kliniskt signifikant akatisi observeras, bör läkare försöka uppnå monoantipsykotisk behandling genom att gradvis trappa ner och avbryta ett av antipsykotikan eller byta till ett annat antipsykotikum om detta kan uppnås utan klinisk försämring.[ 60 ]

Underhållsbehandling av schizofreni

De flesta aktuella riktlinjerna för första psykosepisoden rekommenderar fortsatt antipsykotisk medicinering under en tidsperiod efter remission av den första psykosepisoden för att förhindra återfall. Till exempel anger de australiska kliniska riktlinjerna för tidig psykos att antipsykotisk behandling kan fortsätta i 12 månader eller längre, och i riktlinjen från National Institute for Health and Care Excellence, Adult Psychosis and Schizophrenia: Treatment and Management, anges: "Informera patienten om att det finns en hög risk för återfall om de slutar ta sin medicinering under de närmaste 1–2 åren." [ 61 ] När symtomen har lindrats och patienten har stabiliserats ges långvarig underhållsbehandling för att förhindra att symtomen förvärras eller återfaller. Behandling i detta skede ges vanligtvis polikliniskt, så det är viktigt att minimera biverkningar och säkerställa att behandlingsrekommendationerna följs. Livskvalitet och kostnadseffektivitet är av särskild betydelse under denna fas av behandlingen. Att uppnå dessa mål är endast möjligt med effektiv psykosocial rehabilitering i kombination med farmakoterapi. [ 62 ]

Långvarig antipsykotisk behandling har länge erkänts som den mest optimala metoden för att behandla de flesta patienter med schizofreni. Kontrollerade studier visar att exacerbationer förekommer tre gånger mindre ofta med neuroleptika än med placebo. Höga doser neuroleptika (motsvarande 600-1200 mg klorpromazin) har använts för underhållsbehandling i många år. Mot bakgrund av denna metod minskade frekvensen av återfall och återinläggningar på sjukhus under 1960-80-talen, men förblev ganska betydande. Försök gjordes att öka behandlingens effektivitet genom att förskriva mycket höga doser. Kontrollerade studier har dock inte visat några fördelar med denna taktik. Dessutom ökade frekvensen av tardiv dyskinesi vid förskrivning av höga doser, och patienternas samarbetsvilja (compliance) minskade. [ 63 ]

För att förbättra följsamheten introducerades långverkande depotformuleringar av flufenazin och haloperidol där den aktiva substansen var bunden till lipiddekanoatet. Formuleringarna administreras intramuskulärt. En enda injektion ger stabila blodnivåer av läkemedlet i 4 veckor. I kliniska prövningar gav depotformuleringar en högre grad av återfallsprevention än orala läkemedel (Davis et al., 1993). Som ett resultat tror många experter att depotformuleringar är underutnyttjade i USA. [ 64 ]

Det har fastställts att om den neuroleptiska dosen överstiger värdet motsvarande 375 mg klorpromazin, ökar inte underhållsbehandlingens effekt. Samtidigt motsvarar den lägsta effektiva dosen hos ungefär hälften av patienterna cirka 50–150 mg klorpromazin. Enligt moderna rekommendationer bör standardunderhållsdosen motsvara 300–600 mg klorpromazin.

Under det senaste decenniet har olika metoder testats för att förändra risk-effektivitetsförhållandet för underhållsbehandling i en mer gynnsam riktning. Det visade sig att med en signifikant minskning av underhållsdosen är det möjligt att minska risken för biverkningar, öka följsamheten och samtidigt bibehålla den terapeutiska effekten för de flesta parametrar. Resultaten av dessa studier har väckt stort intresse och lett till förändringar i behandlingspraxis. Vid långvarig användning av ett neuroleptikum i en dos på 10 % av standarddosen ökade frekvensen av exacerbationer, men graden av social anpassning hos patienten var högre och risken för biverkningar var lägre. Vid förskrivning av en dos på 20 % av standarddosen var frekvensen av exacerbationer också högre, men de var mindre uttalade. Dessutom kunde dessa exacerbationer behandlas polikliniskt genom att dessutom förskriva oral administrering av läkemedlet. Samtidigt minskade andra manifestationer av sjukdomen, inklusive negativa symtom.

Liknande resultat erhölls när patienter inte fick underhållsbehandling och intensiv antipsykotisk behandling påbörjades endast vid de första symtomen på ett återfall. Detta schema visade sig dock vara mer betungande för både patienter och psykiatriker, och dess resultat var generellt sett inte lika övertygande som med lågdosunderhållsbehandling. En studie som direkt jämförde effektiviteten av standard- och lågdosunderhållsbehandling med behandling som endast administrerades vid symtomdebut visade att med kontinuerlig användning av en låg dos var den totala läkemedelsdosen (under studieperioden) lägre och frekvensen av återfall av psykotiska symtom var lägre än vid behandling av endast exacerbationer. Båda dessa scheman minskade dock antipsykotikanens inverkan på patienten och svårighetsgraden av negativa symtom jämfört med standarddosunderhållsbehandling. Vid slutet av den tvååriga studieperioden var dock återfallsfrekvensen i de alternativa behandlingsgrupperna högre än hos patienter som fick standarddosunderhållsbehandling, men det fanns inga signifikanta skillnader i svårighetsgraden av psykotiska symtom.

De uppgifter som lämnats gör det möjligt för oss att formulera följande rekommendationer.

1. För de flesta patienter är långvarig underhållsbehandling med konstanta doser neuroleptika optimal.
2. Doser av typiska neuroleptika bör vara betydligt lägre än de som tidigare använts (600–1000 mg klorpromazin). För närvarande är det vanligt att använda doser på 200–400 mg, och hos många patienter är doser på 150–300 mg (i klorpromazinekvivalent) effektiva.
3. Depotpreparat förbättrar följsamheten hos patienter som samtycker till denna typ av behandling. Störst erfarenhet av lågdosunderhållsbehandling har erhållits med depotpreparat. Om regelbunden patientobservation är möjlig administreras 12,5 mg flufenazindekanoat en gång varannan–var tredje vecka, och 25–50 mg haloperidoldekanoat – en gång var fjärde vecka, resperidon (consta), 25–75 mg – en gång varannan vecka. Dessa doser ger den nödvändiga effekten hos de flesta patienter. Vid periodisk förvärring av psykos kan ytterligare ett neuroleptikum förskrivas oralt under flera veckor.
4. Hos patienter som vägrar långvarig användning av neuroleptika, såväl som vid långvarig remission efter en enda psykotisk episod, utförs behandling endast under en exacerbation.
5. Ihållande biverkningar är en indikation för dosreduktion.
6. Uppkomsten av de första symtomen på tardiv dyskinesi är en indikation för att avbryta underhållsbehandling (med återupptagande av neuroleptika endast vid en förvärring av psykosen), en signifikant minskning av dosen av neuroleptika eller dess ersättning med klozapin.

Dessa rekommendationer kan komma att revideras efter att resultaten från studier av underhållsbehandling med neuroleptika av den nya generationen blir tillgängliga. Det finns redan information om klozapins högre effekt vid förebyggande av exacerbationer hos kroniska patienter som är resistenta mot typiska neuroleptika. Den relativa risken för extrapyramidala biverkningar gör att vi kan förvänta oss att patienterna bättre kommer att följa läkarens rekommendationer, och detta kommer att öka behandlingens effektivitet. När det gäller neuroleptika av den nya generationen är det dock fortfarande oklart om en minskning av deras dos möjliggör optimering av risk-effektivitetsförhållandet. Å andra sidan är det viktigt att jämföra resultaten av underhållsbehandling med atypiska neuroleptika och låga doser av typiska neuroleptika. Behandling med risperidon i en dos på 4 mg/dag kommer att ha otvivelaktiga fördelar jämfört med att förskriva haloperidol i en dos på 15–20 mg/dag. Men det är fortfarande oklart om dessa fördelar skulle bibehållas om jämförelsen gjordes med haloperidol i en dos på 4–6 mg/dag eller flufenazindekanoat i en dos på 12,5 mg en gång var tredje vecka. Valet av läkemedel innebär utan tvekan också kostnadseffektivitetsförhållandet.

Behandlingsresistens vid schizofreni

Behandlingsresistent schizofreni, det vill säga kvarstående positiva symtom trots ≥2 studier av adekvat dos och duration av antipsykotisk medicinering med dokumenterad följsamhet, är ett allvarligt kliniskt problem med heterogena manifestationer. Partiellt eller otillräckligt behandlingssvar är ett av de svåraste problemen vid farmakoterapi av schizofreni. Tidigare övervanns behandlingsresistens genom att variera läkemedelsdosen eller genom att förskriva ytterligare medel såsom litium, antikonvulsiva medel eller bensodiazepiner. Med tillkomsten av klozapin har nyare generationers neuroleptika blivit mer använda vid behandling av sådana patienter. Detta beror på att atypiska neuroleptika är mer effektiva eller orsakar betydligt färre biverkningar än traditionella läkemedel.

Behandlingsresistens förstås som kvarvarande psykotiska symtom (förvrängd verklighetsuppfattning och oorganiserat beteende) och associerade störningar, trots adekvat läkemedelsbehandling. [ 65 ]

Typiska neuroleptika

Typiska neuroleptika har länge varit de läkemedel som valts för behandling av schizofreni. De anses vara likvärdiga i effekt. Endast en av mer än 100 jämförande studier fann skillnader i effekt. I kontrollerade studier kunde mindre än 5 % av patienterna som var resistenta mot ett av de typiska neuroleptika uppnå framgång genom att ersätta det med ett annat traditionellt läkemedel. Valet av läkemedel styrdes huvudsakligen av önskan att minska risken för biverkningar och att kunna variera dosen. Högpotenta medel som haloperidol och flufenazin är mer benägna att orsaka extrapyramidala biverkningar, men mindre benägna att orsaka dåsighet och ortostatisk hypotoni än lågpotenta medel som klorpromazin och tioridazin. Haloperidol och flufenazin är de enda neuroleptika som finns tillgängliga som depotpreparat för parenteral administrering. De förbättrar följsamheten och uppnår ibland en mer uttalad effekt. [ 66 ]

Valet av neuroleptikum för en specifik patient beror på effektiviteten och toleransen av de läkemedel som tidigare ordinerats. Om klinisk förbättring inte sker efter tre veckors behandling är det nödvändigt att kontrollera om patienten följer den ordinerade behandlingsregimen genom att mäta läkemedelsnivån i blodet. Om patienten tar läkemedlet samvetsgrant, är det nödvändigt att överväga att byta läkemedel om det inte sker någon märkbar förbättring efter 4–8 veckor.

Atypiska antipsykotika

När typiska neuroleptika är ineffektiva blir atypiska neuroleptika det läkemedel man väljer. Av denna grupp används fyra läkemedel oftast: klozapin, risperidon, olanzapin och quetiapin. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klozapin

Det rekommenderas att användas när typiska neuroleptika inte uppnår önskad effekt, antingen på grund av läkemedlets låga effekt eller allvarliga biverkningar. Klozapin är fortfarande det enda läkemedlet vars förmåga att övervinna behandlingsresistens vid schizofreni, fastställd enligt strikta kriterier, anses bevisad.

Trots den betydande kliniska effekten av klozapin förbättrar inte dess användning den sociala anpassningen och minskar inte kostnaderna för patientvård hos alla patienter, särskilt inte under det första behandlingsåret. Detta kan delvis förklaras av att klozapin vanligtvis förskrivs till patienter som är svårbehandlade och tillbringar lång tid på psykiatriska sjukhus. Dessutom används det av ett begränsat antal psykiatriker som är vana vid att arbeta med det. Andra studier visar att långtidsbehandling med klozapin är kostnadseffektiv.

Den optimala strategin för användning av klozapin är en gradvis ökning av dosen. Effekten kan förväntas vid en dos på 200–600 mg/dag. Endast om läkemedlet tolereras väl kan dosen ökas över 600 mg/dag. Det rekommenderas inte att öka klozapindosen om myokloniska ryckningar uppstår, vilka kan vara tecken på epileptiska anfall. Hos patienter som svarar på klozapinbehandling sker förbättring vanligtvis inom 8 veckor efter att optimal dos uppnåtts.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidon

Risperidon hämmar effektivt de positiva symtomen på schizofreni. Dessutom, när läkemedlet förskrivs i en dos på upp till 6 mg/dag, är risken att utveckla extrapyramidala störningar inte högre än för placebo. Vid en dos på 10 mg/dag och högre orsakar läkemedlet dock extrapyramidala störningar, och denna biverkning är dosberoende. Således kan låga och höga doser av risperidon ha olika kliniska effekter. Det finns inga bevis för att höga doser av risperidon (8 mg/dag och högre) är mer effektiva, så för de flesta patienter anses en dos på 2 till 6 mg/dag vara optimal.

Även om det finns bevis för att risperidon är mer effektivt än haloperidol, kvarstår frågan om det är överlägset konventionella antipsykotika vid behandlingsresistent schizofreni definierad enligt tydliga kriterier. Även om det har funnits fallrapporter där risperidon förbättrat tidigare behandlingsresistenta patienter, har dessa studier varit öppna eller retrospektiva och har inte kontrollerats.

En sådan studie fann att risperidon var lika effektivt som klozapin vid behandling av kronisk smärta. Studien stratifierade dock inte patienter baserat på deras resistens mot behandling, och studien var inte tillräckligt stor för att korrekt jämföra de två läkemedlens effektivitet.

Det är väl etablerat att risperidon är ineffektivt hos klozapinresistenta patienter. Det finns dock rapporter om dess förmåga att förbättra livskvaliteten och minska sjukhusvistelsen hos behandlingsresistenta patienter. Eftersom risperidon är betydligt säkrare än klozapin och tolereras bättre än typiska antipsykotika, rekommenderas risperidon för behandlingsresistenta patienter innan byte till klozapin.

Olanzapin

Det liknar klozapin i sin farmakologiska verkan och är effektivt vid schizofreni som är mottagligt för behandling med neuroleptika. Det orsakar extrapyramidala störningar mer sällan än typiska neuroleptika, och akatisi förekommer med samma frekvens under behandling med läkemedlet som med placebo. I en öppen klinisk prövning var olanzapin effektivt hos vissa patienter som var signifikant resistenta mot antipsykotisk behandling. Detta resultat kunde dock inte bekräftas i en dubbelblind studie; endast en minskning av ångest och depression noterades. I den mest effektiva dosen (15-25 mg/dag) tolereras olanzapin signifikant bättre än klorpromazin. Olanzapin kan förskrivas till patienter som är resistenta mot typiska neuroleptika, men det är osannolikt att det signifikant kommer att förbättra tillståndet hos patienter som är resistenta mot risperidon.

Quetiapin

Det har en högre affinitet för serotonin (5-HT1A) än för dopaminreceptorer. Det är ett neuroleptikum med relativt låg aktivitet. Det har störst effekt vid en dos på 300–450 mg/dag, liksom klozapin. Läkemedlet är säkrare än typiska neuroleptika, och sannolikheten för att utveckla extrapyramidala störningar (inklusive akatisi) vid användning är inte högre än med placebo.

Vid behandling av patienter som är resistenta mot behandling bör följande punkter beaktas.

1. Resistens mot terapi bestäms av förekomsten av ihållande psykotiska störningar eller andra svårbehandlade psykopatologiska manifestationer.
2. Behandlingsresistens är ett spektrum av tillstånd, och patienter som är helt resistenta (refraktära) mot behandling utgör den allvarligaste delen av detta spektrum.
3. Klozapin är det mest effektiva antipsykotiska läkemedlet hos behandlingsresistenta patienter.
4. Även om den nya generationens antipsykotika är säkrare än klozapin och typiska antipsykotika, har deras effektivitet hos behandlingsresistenta patienter inte slutgiltigt fastställts.

Behandling av schizofreni med alternativa metoder

Om traditionell behandling av schizofreni inte lyckas bör den behandlas med alternativa terapier. Dessa inkluderar adjuvanta läkemedel, reserpin och elektrokonvulsiv terapi (ECT). Eftersom effektiviteten av dessa metoder inte kan anses bevisad kan de endast användas i vissa situationer.

Litiumpreparat

Tillsats av litium gör det möjligt för vissa patienter med schizofreni att övervinna behandlingsresistens. En 4-veckors försökskur är tillräcklig för att utvärdera litiums effektivitet. Även om litium är mer effektivt hos patienter med affektiva störningar, ger dess användning även positiva resultat i andra patientkategorier. Enligt vissa data minskar litium fientlighet hos resistenta patienter och kan vara särskilt användbart vid fall av agitation. [ 82 ]

Även om studier av litium (som adjuvans) hos patienter med behandlingsresistent schizofreni har visat positiva resultat, utfördes de på små patientgrupper. Därför kan litiums effektivitet inte anses bevisad. Försiktighet bör iakttas vid användning av litium i kombination med ett typiskt neuroleptikum eller klozapin på grund av risken för delirium och encefalopati.

Antikonvulsiva medel

Karbamazepin och valproinsyra är effektiva vid bipolär affektiv sjukdom med psykotiska manifestationer. De används dock ofta som adjuvans vid schizofreni. Flera kontrollerade studier har visat den otvivelaktiga effektiviteten av karbamazepin som adjuvans hos patienter med schizofreni, men dessa studier inkluderade ett litet antal patienter. Positiva förändringar var generellt måttliga och gällde mer områden som beteende och social anpassning. Karbamazepin kan inte fungera som ett alternativ till neuroleptika, eftersom det inte kan förhindra återfall av schizofreni.

Karbamazepin bör användas med försiktighet eftersom det kan orsaka desorientering, ataxi och agranulocytos. Dessutom kan karbamazepin minska koncentrationen av haloperidol i blodet med cirka 50 %. På grund av risken för toxisk hepatit bör försiktighet även iakttas vid förskrivning av valproinsyra.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Bensodiazepiner

Det finns flera rapporter om användning av bensodiazepiner som adjuvans vid behandlingsresistent schizofreni. Resultaten är blandade: vissa dubbelblinda studier har visat en positiv effekt av bensodiazepiner, medan andra har visat att deras användning är ineffektiv. Eftersom irritabilitet och ångest är vanliga hos patienter med schizofreni är det inte förvånande att bensodiazepiner ofta förskrivs till dem. Försiktighet bör dock iakttas vid förskrivning av dessa läkemedel, eftersom deras användning kan medföra ihållande dåsighet, trötthet, ataxi, läkemedelsberoende och beteendemässig desinficering. Dessutom kan bensodiazepiner förstärka den toxiska effekten av klozapin. Anxiolytika vid schizofreni används huvudsakligen för att lindra agitation eller behandla prodromala symtom (tidiga symtom på återfall) hos patienter som vägrar att ta neuroleptika.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepressiva medel

Många patienter med schizofreni upplever depression under den akuta episoden och blir ofta demoraliserade under den kroniska fasen. Neuroleptika kan förvärra depressiva symtom. Tidigare användes antidepressiva medel sällan vid schizofreni av rädsla för att de skulle kunna utlösa psykos. Detta är förmodligen osannolikt. I allmänhet är antidepressiva medel endast måttligt effektiva hos de flesta patienter med schizofreni och reverserar inte demoraliseringen. Patienter med ihållande depression eller en depressiv episod som uppstår separat från psykotiska störningar bör dock ges antidepressiva medel i lägsta effektiva dos. Klozapin har visat sig ha en positiv effekt på nedstämdhet och minska risken för självmord.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Andra behandlingar för schizofreni

Även om flera studier under senare år har visat positiva effekter av betablockerare och reserpin vid behandlingsresistent schizofreni, har det inte gjorts några kontrollerade studier av dessa läkemedel med nuvarande diagnostiska kriterier. Det finns således få bevis för att långtidsbehandling med något av läkemedlen är effektiv.

Det finns inte heller några kontrollerade studier av ECT vid behandlingsresistent schizofreni. Innan klozapin introducerades visade flera studier av ECT att det kunde vara effektivt hos läkemedelsresistenta patienter, även om effekten var större hos patienter med en kortare sjukdomshistoria. Två öppna studier har visat att ECT kan ha viss nytta hos klozapinresistenta patienter. Effektens varaktighet och den långsiktiga effekten av ECT har dock inte rapporterats.

För att öka effekten av antipsykotisk läkemedelsbehandling bör följande principer följas.

1. Exakt definition av det terapeutiska målet – de symtom som behandlingen kommer att syfta till att korrigera. Neuroleptika är mer effektiva vid behandling av de positiva symtomen på schizofreni, vilka inkluderar hallucinationer, vanföreställningar, tankestörningar och olämpligt beteende. Nya generationens läkemedel kan också påverka negativa symtom, såsom social isolering, abstinens och avtrubbning av känslor, särskilt om de orsakas av typiska neuroleptika. Klozapin är särskilt effektivt vid behandling av fientliga, aggressiva patienter med psykos. Valet av det terapeutiska målet möjliggör en mer exakt bedömning av läkemedlets effektivitet.
2. Effektiviteten av ett neuroleptikum kan endast bedömas efter att det har ordinerats i optimala doser under en tillräckligt lång tidsperiod. Denna regel är särskilt viktig att följa innan hjälpläkemedel inkluderas i behandlingsregimen. Annars kan oöverstigliga svårigheter uppstå vid val av optimal behandling. Typiska neuroleptika ordineras ofta i för hög dos, vilket negativt påverkar behandlingens effektivitet (även vid akut psykos) på grund av biverkningar och låg patientföljsamhet.
3. Man bör komma ihåg att orsaken till uppenbart behandlingsresistens kan vara dålig läkemedelstolerans, bristande följsamhet till behandlingsregimen (icke-compliance). Otillräckligt socialt stöd eller brist på psykosocial hjälp kan skapa sken av behandlingsresistens. Därför bör dessa faktorer uteslutas innan ett visst läkemedel erkänns som ineffektivt. Även om det terapeutiska dosintervallet för de flesta neuroleptika inte är exakt fastställt, kan det vara användbart att mäta läkemedelskoncentrationen i blodet, eftersom det hjälper till att kontrollera om patienten tar läkemedlet regelbundet.
4. Det är nödvändigt att noggrant bedöma effektiviteten av monoterapi med ett visst läkemedel innan man går vidare till en kombination av läkemedel. Läkaren försöker ofta (ibland under yttre påtryckningar) välja en behandling som snabbt skulle befria patienten från alla hans psykopatologiska manifestationer. Men man bör komma ihåg att förmågan att öka effektiviteten av neuroleptisk behandling inte har bevisats för något av hjälpmedlen. Fientlighet, irritabilitet, sömnlöshet, isolering kan vara en konsekvens av psykos och kan endast gå tillbaka mot bakgrund av framgångsrik antipsykotisk behandling.
5. Valet av läkemedel görs med hänsyn till risken för extrapyramidala biverkningar. Neuroleptika av ny generation är effektiva i doser som inte orsakar extrapyramidala komplikationer hos de flesta patienter. Detta gör det möjligt att undvika ihållande biverkningar som orsakar låg behandlingseffektivitet.
6. Det är viktigt att upprätthålla en positiv terapeutisk attityd. Varje år breddas utbudet av antipsykotiska läkemedel. Det är nödvändigt att bibehålla patientens övertygelse om att även med den allvarligaste psykiska sjukdomen kommer effektiv behandling att hittas.
7. Det är nödvändigt att ägna maximal uppmärksamhet åt sociopsykologiska faktorer, skydda patienten från stress och främja tillräcklig förståelse hos patienten och hans familj för sjukdomens natur - detta ökar behandlingens effektivitet avsevärt.

Atypiska antipsykotika har en annan verkningsmekanism än typiska läkemedel, så läkare bör maximalt utnyttja de specifika verkningsegenskaperna hos olika läkemedelsgrupper när de försöker hjälpa patienter som är resistenta mot behandling. Klozapin är för närvarande det enda läkemedlet som kan övervinna terapeutisk resistens. Effektiviteten hos andra läkemedel av den nya generationen vid behandling av schizofreni som är resistenta mot behandling bör fastställas i väl utformade, dubbelblinda studier med strikta patienturvalskriterier.

Eliminera de negativa symtomen på schizofreni

Även om de flesta fall av behandlingsresistens fokuserar på ihållande positiva symtom, finns det ett ökande erkännande av vikten av problem i samband med ihållande negativa symtom. Klozapin och andra antipsykotika av den nya generationen (risperidon, olanzapin, quetiapin) har visat sig vara mer effektiva för att minska negativa symtom än konventionella antipsykotika i dubbelblinda studier. Det är dock fortfarande oklart om dessa läkemedel verkar direkt på de primära negativa symtomen på schizofreni eller om denna effekt beror på lindring av andra symtom.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Behandling av samsjuklighet

Depression

Många patienter med schizofreni som behandlas med typiska antipsykotika utvecklar ihållande depressionssymtom efter exacerbationen. I dessa fall är det nödvändigt att försöka identifiera extrapyramidala biverkningar hos patienten, bedöma svårighetsgraden av negativa symtom och behandlingens effektivitet. Om dessa orsaker till nedstämdhet utesluts, diagnostiseras "postpsykotisk depression" och antidepressiva medel förskrivs. De läkemedel som föredras i dessa fall är selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), eftersom de, till skillnad från tricykliska antidepressiva medel, saknar kolinolytisk effekt, vilket kan komplicera patientens återhämtning och vård. Dessutom är risken för dödlig utgång lägre vid en överdos av SSRI än med traditionella antidepressiva medel.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Missbruk

Många patienter med långvarig schizofreni eller schizofreniliknande psykoser utvecklar drogberoende. Dessa patienter behöver upptäckas och behandlas snabbt. 12-stegsprogrammet är effektivt för många av dem. Det är viktigt att kombinera det med antipsykotiska läkemedel som hjälper till att upprätthålla remission hos patienter. Eftersom drogmissbruk ökar risken för att utveckla tardiv dyskinesi, bör dessa patienter ordineras atypiska neuroleptika när det är möjligt.

[ 111 ], [ 112 ]

Psykogen polydipsi

Patienter med kroniska psykoser lider ofta av psykogen polydipsi. Denna sjukdom verkar uppstå sekundärt på grund av dysfunktion i hjärnans törstdämpande mekanismer och är ofta resistent mot beteendeterapi. Psykogen polydipsi är en potentiellt farlig komplikation, eftersom den kan leda till njur- och hjärtdysfunktion. I detta fall är det valda läkemedlet ett neuroleptikum med minimal antikolinerg effekt, såsom risperidon eller sertindol. Om detta är ineffektivt kan klozapin förskrivas, vilket kan vara användbart vid kronisk psykogen polydipsi, vilket minskar psykotiska symtom å ena sidan och vattenkonsumtion å andra sidan.

Patientens underlåtenhet att följa läkarens ordinationer (patientens bristande efterlevnad)

Patienter som lider av schizofreni och schizofreniliknande psykoser under lång tid kan ha svårt att följa läkarens ordinationer. Eftersom många av dem inte kan bedöma sitt tillstånd på ett adekvat sätt slutar de ofta att följa läkarens ordinationer med tiden. Orsakerna till att ordinationer inte följs kan vara biverkningar och avsaknaden av en uppenbar effekt av behandlingen för patienten. Om det finns misstanke om att patienten har slutat följa behandlingsregimen är det nödvändigt att genomgå en grundlig undersökning för att upptäcka även minimala manifestationer av extrapyramidala störningar och akatisi. Ofta kan dessa symtom, som knappt märks under undersökningen, störa patienten kraftigt. Deras aktiva behandling ökar följsamheten avsevärt. För att undvika utveckling av extrapyramidala störningar kan noggrann justering av den neuroleptiska dosen krävas, vilket gör det möjligt att bibehålla den antipsykotiska effekten, men minimera biverkningarna. Bland den nya generationens läkemedel är den lägsta risken för extrapyramidala komplikationer, utöver klozapin, karakteristisk för sertindol och quetiapin. Olanzapin och risperidon kan orsaka extrapyramidala störningar (dock i mindre utsträckning än typiska neuroleptika), vilket kräver regelbunden övervakning av patientens tillstånd. Särskilt sannolikheten för att utveckla extrapyramidala komplikationer vid användning av risperidon blir betydande om dosen överstiger 8 mg/dag.

Om patienter inte följer rekommendationerna trots avsaknad av biverkningar rekommenderas att förskriva ett depotläkemedel. För närvarande används två sådana läkemedel - haloperidoldekanoat och flufenazindekanoat. Haloperidoldekanoat förskrivs i en dos på 25-100 mg intramuskulärt en gång var fjärde vecka. Även om behandling ibland påbörjas med en högre dos, tolereras läkemedlet bättre om dosen inte överstiger 100 mg. Flufenazindekanoat förskrivs i en dos på 25-50 mg intramuskulärt en gång var tredje- fjärde vecka. Vid användning av depotläkemedel är det nödvändigt att noggrant undersöka patienten för extrapyramidala störningar och försöka hitta den lägsta effektiva dosen (Schooler, 1996).

Ihållande biverkningar

Om patienten utvecklar ihållande bradykinesi eller muskelstelhet är den neuroleptiska dosen troligen för hög och bör minskas. Om symtomen kvarstår efter att dosen minskats bör läkemedlet patienten tar ersättas med ett neuroleptikum av en annan klass. Om patienten behandlas med ett typiskt neuroleptikum rekommenderas att byta till ett av de atypiska läkemedlen. Bradykinesi och muskelstelhet kan gå tillbaka inom några månader efter att det typiska neuroleptikumet avslutats, eftersom läkemedlet fortsätter att frisättas långsamt från "depån". Därför är det viktigt att förklara för patienten att efter byte till ett nytt läkemedel kan förbättring förväntas först efter flera veckor.

På samma sätt, om akatisi kvarstår, bör man försöka minska dosen av det neuroleptika som tas, men först för att ta reda på om den överstiger den lägsta effektiva dosen. Om akatisi kvarstår kan tillägg av propranolol eller annan betablockerare hjälpa. Ibland är det klokt att byta till ett antipsykotiskt läkemedel av en annan klass, inklusive från ett atypiskt neuroleptikum till ett annat. Om akatisi inte kan korrigeras på detta sätt är det lämpligt att förskriva klozapin.

Patienter som tar neuroleptika upplever ofta problem inom den sexuella sfären, till exempel bristande smörjning eller impotens. Kvinnor kan uppleva amenorré eller dysmenorré; män, såväl som kvinnor, kan uppleva galaktorré, ömhet och svullnad i bröstkörtlarna. Minskad erektion och försämrad smörjning, smärtsamt samlag kan också förklaras av att man tar läkemedel med uttalad kolinolytisk aktivitet - dessa komplikationer kan hanteras genom att minska dosen eller förskriva ett läkemedel med minimal kolinolytisk aktivitet. Läkemedel med uttalade adrenerga blockerande egenskaper kan också orsaka störningar inom den sexuella sfären. Således har ejakulationsstörningar rapporterats mot bakgrund av behandling med tioridazin; troligen kan detsamma orsakas av andra neuroleptika. I sådana fall är en minskning av läkemedlets dos också indicerad, och om denna åtgärd är ineffektiv, ett byte av läkemedel. Svullnad och ömhet i bröstkörtlarna, menstruationsoregelbundenheter kan vara förknippade med ökade prolaktinnivåer, vilket orsakas av att man tar ett neuroleptikum som effektivt blockerar dopaminreceptorer. Sådana komplikationer observeras både vid användning av typiska neuroleptika, särskilt läkemedel med hög potential, och vid användning av risperidon. Även om en minskning av läkemedlets dos i detta fall kan hjälpa, är det ofta nödvändigt att byta till ett läkemedel av en annan klass.