Barbiturater

Barbiturater är derivat av barbitursyra. Sedan starten och genomförandet i praktiken 1903 har de använts i stor utsträckning över hela världen som sömntabletter och antikonvulsiva medel. Vid anestesiologiska ansträngningar används de längre än alla andra intravenösa anestetika.

De senaste åren har de givit plats för de dominerande hypnotiska medel som tog flera decennier. För närvarande är listan över barbiturater som används för anestesi begränsad till tiopentalnatrium, metohexital och hexobarbital. Thiopentalnatrium från 1934 till introduktion av propofol 1989 var en hypnotisk standard för induktion av anestesi. Som ett medel för premedicinering kan fenobarbital användas (se avsnitt III), som administreras oralt.

Klassificering av barbiturater genom åtgärdens varaktighet är inte fullständigt korrekt, eftersom även efter användning av LS med ultrashortverkan, kvarstår plasmakoncentrationen och effekterna i flera timmar. Dessutom varierar åtgärdens varaktighet signifikant med infusionsmetoden för administrering. Därför är uppdelningen av barbiturater endast berättigad av karaktären av den kemiska substitutionen av kolatomer i barbitursyra. Oxibarbiturater (hexobarbital, metohexital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) behåller syreatomen vid positionen för 2-kolatomen. I tiobarbiturater (tiopentalnatrium, tiamylal) ersätts denna atom med en svavelatom.

Effekten och aktiviteten hos barbiturater beror till stor del på deras struktur. Till exempel bestämmer graden av förgrening av kedjan vid positionerna för 2-n och 5-kolatomer i barbitursringen styrkan och varaktigheten av den hypnotiska effekten. Därför är tiamylal och sekobarbital starkare än tiopentalnatrium och varar längre. Substitution 2:e kolatom med en svavelatom (sulfurisering) ökar den fettlösliga och därför gör starka barbiturat hypnotika med snabb debut och kortare verkningstid (tiopentalnatrium). Metylgruppen vid kväveatomen bestämmer den korta verkningsaktiviteten för läkemedlet (metohexital), men orsakar en större sannolikhet för exciteringsreaktioner. Förekomsten av en fenylgrupp i positionen för den 5: e atomen ger ökad antikonvulsiv aktivitet (fenobarbital).

De flesta barbiturater har stereoisomerer på grund av rotation runt den 5: e kolatomen. Med samma förmåga att tränga igenom CNS och liknande farmakokinetik är 1-isomererna av natriumtiopental, tiamylal, pentobarbital och sekobarbital nästan 2 gånger starkare än d-isomererna. Methohexital har 4 stereoisomerer. Beta-1-isomeren är 4-5 gånger starkare än isomeren a-1. Men beta-isomeren bestämmer överdriven motoraktivitet. Därför är alla barbiturater tillgängliga i form av racemiska blandningar.

[1], [2], [3]

Barbiturater: en plats i terapi

För närvarande används barbiturater huvudsakligen för att inducera anestesi. Vanligtvis administreras hexobarbital och metohexital i form av 1% lösning och thiopental natrium - 1-2,5% lösning. Förlust av medvetande genom kliniska och EEG-tecken återspeglar inte djupet av anestesi och kan åtföljas av hyperreflexi. Utförandet av traumatiska manipuleringar, inklusive intubation av luftröret, bör därför utföras med ytterligare användning av andra läkemedel (opioider). Fördelen med metohexital är en snabbare återställning av medvetandet efter introduktionen, vilket är viktigt för polikliniska förhållanden. Men det oftare än thiopentalnatrium, orsakar myoklonus, hicka och andra tecken på upphetsning.

Som en komponent för att upprätthålla anestesi används barbiturater nu sällan. Detta bestäms av närvaron av biverkningar och olämplig farmakokinetik. De kan användas som monoanestetik vid kardioversion och elektrokonvulsiv terapi. Med tillkomsten av DB var användningen av barbiturater som ett medel för premedicinering kraftigt begränsad.

I intensivvården (ICU) används barbiturater för att förebygga och stoppa anfall, minska ICP hos neurokirurgiska patienter och mindre ofta som sedativa. Användningen av barbiturater för att uppnå sedering är inte motiverad vid smärtstillstånd. I vissa fall används barbiturater för att arrestera psykomotorisk agitation.

I experiment fann på djur att höga doser av barbiturater leder till en reduktion i medelblodtrycket, har MC och PM02 Metohexital minimal effekt på metabolismen och vasokonstriktion än tiopentalnatrium och driver även mer kortfattat. När man skapar en ocklusion av cerebral artären, reducerar barbiturater infarktets område men dra inte nytta av stroke eller hjärtstillestånd.

Hos människor gav thiopentalnatrium i en dos av 30-40 mg / kg kroppsvikt skydd vid hjärtventiloperationer under normotermisk artificiell cirkulation (IC). Thiopentalnatrium skyddar de svagt perfuserade områdena i hjärnan hos patienter med en ökning av ICP i närvaro av karoten endarterektomi och aneurysm i bröstkörteln. Men sådana höga doser barbiturater orsakar uttalad systemisk hypotoni, kräver mer inotropt stöd och åtföljs av en lång uppvakningsperiod.

Barbiturats förmåga att förbättra hjärnöverlevnad efter allmän ischemi och hypoxi på grund av kranialt trauma eller cirkulationsstopp är inte bekräftat.

[4], [5], [6], [7], [8],

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Mekanismen för CNS-läkemedelsundertryckande för intravenös anestesi är inte helt klar. Enligt moderna begrepp finns det ingen universell mekanism för alla generella anestetika. Teorin om jonkanaler och neurotransmittorer ersatte lipid-, proteinteorierna. Som du vet uppträder central nervsystemet i balans i system som aktiverar och hämmar ledningen av nervimpulser. Den huvudsakliga hämmande neurotransmittorn i centrala nervsystemet hos däggdjur är GABA. Huvudplatsen för dess verkan är GABA-receptorn, som är ett hetero-oligomeriskt glykoproteinkomplex, bestående av minst 5 ställen förenade kring de så kallade kloridkanalerna. Aktivering av GABA-receptorn leder till ett ökat intag av kloridjoner i cellen, hyperpolarisering av membranet och en minskning av reaktionen hos postsynaptisk neuron till excitatoriska neurotransmittorer. Förutom GABA-receptorkomplexet innehåller bensodiazepin, barbiturat, steroid, picrotoxin och andra bindningsställen. In / i anestetika kan interagera annorlunda med olika ställen i GABA-receptorkomplexet.

Barbiturater reducerar först graden av dissociation av GABA från den aktiverade receptorn, varigenom öppningen av jonkanalen förlängs. För det andra imiterar de i flera stora koncentrationer GABA även i sin frånvaro, aktiverar kloridkanalerna direkt. Till skillnad från databasen är barbiturater inte så selektiva i sin verkan, de kan undertrycka aktiviteten hos excitatoriska neurotransmittorer, inkl. Utanför synapserna. Detta kan förklara deras förmåga att orsaka ett kirurgiskt skede av anestesi. De hämmar selektivt impulser i det sympatiska nervsystemet, som till exempel åtföljs av en minskning av blodtrycket.

Effekten av barbiturater på centrala nervsystemet

Barbiturater har en dosberoende lugnande, hypnotisk och även en antikonvulsiv effekt.

Beroende på dosen orsakar barbiturater sedering, sömn och vid överdosering - kirurgisk anestesi och till vem. I olika barbiturater är svårighetsgraden av lugnande och hyponotiska effekter inte samma. Enligt den relativa effekten av effekten på centrala nervsystemet och vagus nervsystemet, ordnas de i följande ordning: metohexital> tiamylal> tiopentalnatrium> hexobarbital. I motsvarande doser är meteohexital cirka 2,5 gånger starkare än natriumtiopental och dess effekt är 2 gånger kortare. Effekten av resterande barbiturater är mindre allvarlig.

I subanestetiska doser kan barbiturater orsaka en ökning i känslighet för smärta - hyperalgesi, som åtföljs av lacrimation, tachypnea, takykardi, hypertoni, agitation. På grundval av detta ansåg barbiturater även anti-analgetika, vilket inte bekräftades i framtiden.

Antikonvulsiva egenskaperna hos barbiturater beror främst till aktivering av postsynaptiska GABA, en förändring i konduktiviteten av membranet till kloridjoner och antagonism glutaminerge och kolinerg excitation. Dessutom är presynaptisk blockering av inträdet av kalciumjoner i nervänden och en minskning av sändarens frisättning möjlig. Barbiturater har en annan effekt på konvulsiv aktivitet. Så, thiopentalnatrium och fenobarbital kan snabbt gripa anfall när andra droger är ineffektiva. Methohexital kan orsaka anfall när det används i höga doser och långvarig infusion.

Elektroencefalografiska förändringar inducerade av barbiturater, beroende på deras dosering och fas skiljer sig från den låga spänningen snabbt aktivitet efter administrering av låga doser, blandat, hög amplitud och låg frekvens 5- och 9-vågor i urtagningen bloss till anestesi och undertryckande platt EEG. Bild efter medvetslöshet liknande fysiologiska sömn. Men även med en sådan bild av EEG intensiteten av smärta stimulans kan orsaka uppvaknande.

Effekten av barbiturater på framkallade potentialer har egenskaper. Det finns en dosberoende förändring i somatosensorisk framkallade potentialer (SSVP) och hörselutvecklade potentialer (SVP) i hjärnan. Men även när den isoelektriska EEG uppnås mot bakgrunden av införandet av tiopentalnatrium, är SSEP-komponenterna tillgängliga för registrering. Thiopentalnatrium minskar amplituden av motorns framkallade potentialer (MAP) i större utsträckning än metohexital. Det bispectrala indexet (BIS) är ett bra kriterium för barbiturats hypnotiska effekt.

Barbiturater anses vara läkemedel som ger skydd för hjärnan. I synnerhet undertrycker fenobarbital och tiopentalnatrium de elektrofysiologiska, biokemiska och morfologiska förändringarna som följer av ischemi, vilket förbättrar återhämtningen av hjärnans pyramidala celler. Sådant skydd kan bero på ett antal direkta neuroprotektiva och medierade effekter:

• minskning av cerebral metabolism i områden med hög cerebral aktivitet;
• undertryckande av excitering genom inaktivering av kväveoxid (NO), försvagningen glutamat anfallsaktivitet (under ischemi genom katjoniska glutamatreceptor kanaler av neuronala K + ut och inkluderar Na + och Ca2 +, vilket orsakar en obalans av den neuronala membranpotential);
• vasokonstriktion av hälsosamma områden i hjärnan och kringgå blod i drabbade områden;
• minskat intrakraniellt tryck;
• ökat cerebralt perfusionstryck (CPD);
• stabilisering av liposomala membran;
• en minskning av produktionen av fria radikaler.

Det bör dock komma ihåg att höga doser barbiturater tillsammans med deras negativa hemodynamiska effekt ökar immunosuppression, vilket kan begränsa sin kliniska effektivitet. Thiopentalnatrium kan vara användbart hos neurokirurgiska patienter med förhöjd ICP (minskar MC och syreförbrukning i hjärnan - PM02), med ocklusion av intrakraniella kärl, d.v.s. Med fokal ischemi.

Effekten av barbiturater på hjärt-kärlsystemet

Kardiovaskulära effekterna av PM är definierade administreringssättet och på / i insprutnings beror på den dos som används, såväl som på utgångsblodvolymen (CBV), och tillståndet hos det kardiovaskulära autonoma nervsystemet. I normovolemiska patienter, efter introduktion av en induktionsdos, finns en övergående minskning av blodtrycket med 10-20% med en kompensatorisk ökning av hjärtfrekvensen 15-20 / min. Huvudorsaken är perifer venodilation, vilket är resultatet av depression av det mediala oblongatets vasomotoriska centrum och en minskning av sympatisk stimulering från centrala nervsystemet. Dilaterande kapacitiva kärl, som reducerar venös återgång, medför en minskning av hjärtutmatning (CB) och blodtryck. Myokardiell kontraktilitet minskar i mindre utsträckning än vid användning av inhalationsanestetika, men mer än med användning av andra intravenösa anestetika. Möjliga mekanismer är effekten på kalciumens övermembranström och upptagningen av kväveoxid. Baroreflex förändras obetydligt, och hjärtfrekvensen ökar som ett resultat av hypotension mer signifikant när metohexital används än tiopentalnatrium. En ökning av hjärtfrekvensen leder till ökad syreförbrukning genom myokardiet. OPSS förändras vanligtvis inte. I frånvaro av hypoxemi och hyperkarbien observeras inte rytmförändringar. Högre doser har en direkt effekt på myokardiet. Känsligheten hos myokardiet till katekolaminer minskar. I sällsynta fall kan hjärtstillestånd uppträda.

Barbiturater begränsar hjärnans kärl, reducerar MC och ICP. BP minskar mindre än intrakraniellt tryck, så hjärnperfusion förändras inte signifikant (CPD brukar stiga ens). Detta är extremt viktigt för patienter med förhöjd ICP.

Graden av PM02 beror också på dosen och återspeglar en minskning av det neuronala, men inte metaboliska kravet på syre. Koncentrationer av laktat, pyruvat, fosfokreatin, adenosintrifosfat (ATP), glukos förändras inte signifikant. En sann minskning av hjärnans metaboliska behov i syre uppnås endast genom att skapa hypotermi.

Efter införandet av barbiturater under induktion minskar intraokulärt tryck med ca 40%. Detta gör deras användning säker för alla oftalmiska ingrepp. Användning av suxamethonium returnerar intraokulärt tryck till baslinjen eller överstiger det.

Barbiturater reducerar den basala metabolismen, leder till värmeförlust på grund av vasodilation. En minskning av kroppstemperaturen och ett brott mot termoregulering kan åtföljas av en postoperativ tremor.

Effekt av barbiturater på andningsorganen

Effekterna av droger beror på dosen, administrationshastigheten och premedicinsk kvalitet. Liksom andra bedövningsmedel orsakar barbiturater en minskning av andningsorganens känslighet för naturliga stimulanser av sin aktivitet - CO2 och O2. Som ett resultat av denna centrala depression minskar andningens djup och frekvens (BH) till apné. Normaliseringen av ventilationsparametrar sker snabbare än återhämtningen av respiratoriska centrumsvaret mot hyperkapni och hypoxemi. Hosta, hiccough och myoklonus komplicerar lungventilation.

Den uttalade vagotoniska effekten av barbiturater i ett antal fall kan orsaka hypersekretion av slem. Laryngospasm och bronkospasm är möjliga. Vanligtvis uppstår dessa komplikationer när en luftväg (intubationsrör, larynxmask) är etablerad mot bakgrund av ytbedövning. Det bör noteras att när barbiturater induceras, undertrycks laryngereflexerna i mindre grad än efter administrering av ekvivalenta doser propofol. Barbiturater undertrycker skyddsmekanismen för mukociliär rengöring av trakeobronchialträdet (TBD).

[9], [10]

Effekter på mag-tarmkanalen, lever och njurar

Induktion av anestesi med barbiturater har ingen signifikant effekt på leverns och mag-tarmkanalens funktion hos friska patienter. Barbiturater, som ökar aktiviteten hos vagusnerven, ökar utsöndringen av saliv och slem i matsmältningssystemet. Heckobarbital undertrycker tarmens motoraktivitet. När det används på tom mage, uppstår illamående och kräkningar sällan.

Som ett resultat av sänkning av systemiskt arteriellt tryck kan barbiturater minska njurblodflödet, glomerulär filtrering och tubulär utsöndring. Lämplig infusionsterapi och korrigering av hypotoni hindrar kliniskt signifikanta effekter av barbiturater på njurarna.

[11], [12], [13], [14], [15]

Effekt på det endokrina svaret

Thiopentalnatrium minskar koncentrationen av kortisol i plasma. Till skillnad från etomidata hindrar detta dock inte adrenokortisk stimulering som ett resultat av operativ stress. Ökad känslighet för tiopentalnatrium detekteras av patienter med myxedem.

[16], [17], [18], [19], [20],

Effekt på neuromuskulär överföring

Barbiturater påverkar inte den neuromuskulära korsningen och orsakar inte muskelavslappning. I höga doser minskar de synaptiska membranens känslighet för den neuromuskulära synapsen mot acetylkolinens verkan och minskar skelettmuskulaturens ton.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerans

Barbiturater kan inducera mikrosomala leverenzymer involverade i sin egen metabolism. Sådan självinduktion är en möjlig mekanism för utveckling av tolerans mot dem. Men akut tolerans mot barbiturater överträffar i tid utvecklingen av induktion av enzymer. Tolerans, uttryckt i högsta grad, leder till en sexfaldig ökning av behovet av droger. Tolerans mot barbiturats beroligande effekt utvecklas snabbare och mer uttalad än till antikonvulsiva medel.

Korstolerans mot lugnande läkemedel är inte uteslutet. Detta bör beaktas i samband med de kända stadsmissbruk av dessa läkemedel och förekomsten av missbruk av polydrug.

Farmakokinetik

Som svaga syror absorberas barbiturater mycket snabbt i magen och tunntarmen. I detta fall absorberas natriumsalter snabbare än fria syror, såsom barbitol och fenobarbital.

Barbamyl-, hexobarbital-, metohexital- och tiopentalnatrium kan administreras intramuskulärt. Barbital administreras också rektalt i form av enemas (helst hos barn). Metohexital, tiopentalnatrium och hexobarbital kan också administreras rektalt i form av en 5% lösning; åtgärden är långsammare.

Det viktigaste sättet att administrera barbiturater är IV. Hastigheten och fullständigheten av läkemedelspenetration genom blod-hjärnbarriären (GEB) bestäms av deras fysikalisk-kemiska egenskaper. LS med en mindre molekylstorlek, större fettlöslighet och en mindre grad av samband med plasmaproteiner har en större penetrerande effekt.

Fettlösligheten hos barbiturater bestäms nästan helt av fettlösligheten hos den icke-joniserade (odelade) delen av läkemedlet. Graden av dissociation beror på deras förmåga att bilda joner i det vattenhaltiga mediet och på detta mediums pH. Barbiturater är svaga syror med en dissociationskonstant (pKa) något högre än 7. Detta innebär att vid pH-värden för fysiologiska blod är ungefär hälften av läkemedlet i det icke-joniserade tillståndet. Med acidos kan svagasyrans förmåga att dissociera minskningar, vilket innebär en ökning i den icke-joniserade formen av läkemedlet, d.v.s. Formen i vilken läkemedlet kan tränga igenom BBB och tillhandahålla en bedövningseffekt. Emellertid kommer inte alla icke-joniserade droger in i CNS. En viss del av det binder till plasmaproteiner, detta komplex, förlorar sin förmåga att passera genom vävnadsbarriärer på grund av sin stora storlek. Sålunda är en minskning av dissociation och en samtidig ökning av bindning till plasmaproteiner kontraproduktiva processer.

På grund av närvaron av en svavelatom binds tiobarbiturater starkare mot proteiner än oxybarbiturater. Villkor som leder till en minskning av bindningen av läkemedel mot proteiner (med levercirros, uremi, hos nyfödda) kan ge ökad känslighet mot barbiturater.

Fördelningen av barbiturater bestäms av deras fettlöslighet och blodflöde i vävnaderna. Tiobarbituraty och metohexital är lättlösliga i fett, så att deras effekt på det centrala nervsystemet börjar mycket snabbt - i ungefär en cirkulationsslinga underarm-hjärna. Inom en kort tidsperiod uppvägs av koncentrationen av läkemedlet i blodet och hjärnan, och sedan genomgå ytterligare intensiva omfördelning till andra vävnader (Vdss - distributionsvolymen vid steady state), som bestämmer den reduktion i koncentrationen av läkemedel i det centrala nervsystemet och snabb terminering av effekt efter en enda bolus. Grund av det faktum att blodtillförseln till hjärnan reduceras hypovolemi är inte så svårt som muskel- och fettvävnad, är koncentrationen av barbiturater i den centrala kammaren (plasma, hjärna) ökade, som definierar en stor grad av cerebral och hjärt-depression.

Thiopentalnatrium och andra barbiturater samlas väl i fettvävnad, men denna process utvecklas långsamt på grund av dålig perfusion av fettvävnad. Med upprepade injektioner eller långvarig infusion är muskler och fettvävnader i stor utsträckning mättad med droger, och deras återkomst till blodet är försenat. Doseringen av läkemedlet blir beroende av den långsamma absorptionen av LS i fettvävnaden och dess clearance. Detta leder till en signifikant ökning av halveringstiden, d.v.s. Den tid som krävs för att minska halveringskoncentrationen av läkemedel. Förekomsten av stora fettavlagringar bidrar till förlängningen av effekten av barbiturater.

På grund av det faktum att barbiturater är svaga syror, kommer acidos att öka sin icke-joniserade fraktion, som är mer fettlöslig än joniserad, och tränger därför snabbare in i mervärdesskatten. Sålunda ökar acidos och alkalos reducerar svårighetsgraden av effekten av barbiturater. Men andningsförändringar i blodets pH, till skillnad från metaboliska, åtföljs inte av sådana signifikanta förändringar i graden av jonisering och läkemedlets förmåga att tränga in i BBB.

Metabolism oksibarbituratov förekommer endast i det endoplasmatiska retiklet av hepatocyter och tiobarbituraty metaboliseras i viss utsträckning utanför levern (förmodligen i njurarna, centrala nervsystemet). Barbiturater genomgår oxidation av sidokedjorna vid positionen för den 5: e kolatomen. De bildade alkoholerna, syrorna och ketonerna är som regel inaktiva. Oxideringen fortskrider mycket långsammare än omfördelning i vävnader.

Genom att oxidera sidokedjan vid C5, desulfuriserande position C2 och hydrolysera barbitursringen metaboliseras tiopentalnatrium till hydroxiopropental och instabila karboxylsyraderivat. Vid användning av stora doser kan avsvavling fortsätta tills bildandet av pentobarbital. Den metaboliska hastigheten för tiopentalnatrium efter en enda injektion är 12-16% per timme.

Metohexital metaboliseras genom demetylering och oxidation. Den sönderdelas snabbare tiopentalnatrium grund av dess lägre lipidlöslighet och större tillgänglighet till metabolism. Vid oxidation av sidokedjan bildas en inaktiv hydrometohexital. Proteinbindning av båda läkemedlen snarare betydande men clearance av natriumtiopental mindre eftersom mindre hepatisk extraktion. På grund av det faktum att T1 / 2p direkt proportionell mot volymfördelningen och omvänt proportionell mot clearance, skillnaden i T1 / 2 (3 mellan tiopentalnatrium och metogeksitalom relaterad till hastigheten av eliminering. Trots den trefaldiga skillnaden i clearance, en viktig faktor förslutningseffekt induktion dos av var och en av PM är omfördelningsprocessen. Efter 30 min efter administration i hjärnan är mindre än 10% av barbiturater. Efter omkring 15 min jämvikt inträffar deras koncentrationer i muskel, efter 30 minuter innehållet i fettvävnaden med fortsatt ökar och når ett maximum efter 2,5 h. Fullständig återhämtning psykomotoriska funktioner bestäms av graden av metabolism och sker snabbare efter administrering av metohexital än tiopentalnatrium. Dessutom är den leverclearance metohexital, tiopental i jämförelse med natrium, mer beroende av systemisk och leverblodflödet. Farmakokinetiken för hexobarbital ligger nära den för natriumthiopental.

Leverblockeringen av barbiturater kan påverkas av kränkningar av leverfunktionen på grund av sjukdomar eller ålder, undertryckande av mikrosomala enzymer, men inte leverflöde. Induktion av mikrosomala enzymer som påverkas av externa faktorer, exempelvis hos rökare, hos invånare i storstäder, kan leda till ökade behov i barbiturater.

Barbiturater (förutom fenobarbital) frisätts oförändrat i små mängder (högst 1%). Vattenlösliga glukuronider av metaboliter utsöndras huvudsakligen genom njurarna genom glomerulär filtrering. Således påverkar njurdysfunktionen inte signifikant eliminering av barbiturater. Trots det faktum att fördelningsvolymen inte förändras med åldern, sänks övergångsgraden av tiopentaltnatrium från den centrala sektorn till perifera hos äldre och äldre (cirka 30%) jämfört med yngre vuxna. Denna sänkning av det intersektorala frigörandet skapar en stor koncentration av droger i plasma och hjärnan, vilket ger en mer uttalad bedövningseffekt hos äldre.

Koncentrationen av barbiturat i plasma, som är nödvändigt för att stänga av medvetandet, förändras inte med ålder. Hos barn skiljer sig proteinbindning och volymfördelning av natriumtiopental inte från vuxna, men T1 / 2 är kortare på grund av snabbare leveravslutning. Därför är återställandet av medvetenhet hos spädbarn och barn snabbare. Under graviditeten ökar T1 / 2 på grund av bättre bindning till proteiner. T1 / 2 förlängs hos överviktiga patienter på grund av en större fördelning till överskott av fettbildning.

Kontra

Barbiturater är kontraindicerade för individuell intolerans, med organiska sjukdomar i lever och njurar, tillsammans med allvarlig insufficiens, med familjen porfyri (inklusive latent). De kan inte användas för stötar, kollaps, svår cirkulationsfel.

[28], [29]

Beroende på barbiturater och abstinenssyndrom

Långtidsanvändning av sedativa hypnotiska läkemedel kan orsaka fysiskt beroende. Svårighetsgraden av syndromet beror på vilken dos som används och eliminationshastigheten för ett visst läkemedel.

Fysiskt beroende av barbiturater är nära relaterat till tolerans mot dem.

Återkallandet av barbiturater liknar alkohol (ångest, tremor, muskelsprång, illamående, kräkningar, etc.). I detta fall är kramper en ganska sen manifestation. Försvagning av abstinenssymptomen kan vara utnämning av kortverkande barbiturat, klonidin, propranolol. Svårighetsgraden av uttagssyndromet beror på eliminationshastigheten. Sålunda kommer barbiturater med långsam elimination att ha en fördröjd och mildare klinisk bild av tillbakadragningssyndrom. En kraftig avbrytande av även små doser fenobarbital vid behandling av epilepsi kan dock leda till större anfall.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerans och biverkningar

Barbiturater tolereras vanligtvis väl. Förekomsten av biverkningar och toxicitet hos barbiturater beror främst på överdosering och införande av koncentrerade lösningar. De vanligaste biverkningarna av barbiturater är den dosberoende depression av blodcirkulation och andning, och den initiala exciteringen av CNS under induktion är en paradoxal effekt. Mindre smärta observeras vid injektion och anafylaktiska reaktioner uppträder.

Den paradoxala effekten av barbiturater utvecklas när de inhiberande effekterna av centrala nervsystemet undertrycks och uppenbaras av mild hypertoni i form av muskelhypertension, tremor eller ryckningar samt hosta och hicka. Svårighetsgraden av dessa symtom är högre i metohexital än i tiopentalnatrium, speciellt om dosen av den första överskrider 1,5 mg / kg. Excitationen avlägsnas genom fördjupning av anestesi. Dessutom minimeras de stimulerande effekterna genom den preliminära administreringen av atropin eller opioider och förstärks efter premedicinering med scopolamin eller fenotiaziner.

Överdosering med barbiturater manifesteras av de växande symtomen på medvetenhetstänkande upp till koma och åtföljs av depression av blodcirkulation och andning. Barbiturater har inga specifika farmakologiska antagonister för överdosbehandling. Naloxon och dess analoger eliminerar inte deras effekter. Som en motgift barbiturater använde analeptiska läkemedel (bemegrid, etizol), men det konstaterades senare att sannolikheten för de oönskade effekterna som orsakas av dem överstiger deras användbarhet. I synnerhet, förutom "uppvaknande" -effekten och stimulering av andningscentret, stimulerar bemegridet det vasomotoriska centrumet och har konvulsiv aktivitet. Etimizol stimulerar i mindre grad hemodynamik, har inte konvulsiv aktivitet men saknar "uppvaknande" aktivitet och ökar till och med effekten av anestetika.

Allergiska reaktioner vid användning av oxybarbiturater är sällsynta och kan uttryckas i form av klåda och ett snabbt utslag av urtikariautslag på övre delen av bröstet, nacken och ansiktet. Efter induktion av tiobarbiturater observeras allergiska reaktioner oftare och manifesteras i form av urtikaria, ansamtsödem, bronkospasm och chock. Förutom anafylaktiska är det, om än mindre ofta anafylaktoida reaktioner. Till skillnad från oxybarbiturater orsakar tiopentalnatrium och speciellt tiamylal en dosberoende frisättning av histamin (inom 20%), men detta är sällan kliniskt viktigt. I de flesta fall har patienter en allergisk historia.

Svåra allergiska reaktioner mot barbiturater är sällsynta (1 per 30 000 patienter), men åtföljs av hög mortalitet. Därför bör behandlingen vara kraftfull och inkludera införande av epinefrin (1 ml vid en utspädning av 1: 10 000), infusion av vätskor, samt teofyllin för cuppingbronkospasm.

Intressant är att ungefär en tredjedel av vuxna patienter av båda könen (särskilt unga vuxna) rapporterar utseendet av lök och smak av lök eller vitlök när natriumthiopental administreras. Införandet av barbiturater i stora vener i underarmen, som regel, åtföljs inte av smärta. Men med införandet av en handled eller handled i små ådor är frekvensen av smärtsensation med metohexitalinjektion ungefär dubbelt så stor som av thiopental natriuminjektion. Sannolikheten för venös trombos är högre vid användning av koncentrerade lösningar.

Frågan om oavsiktlig införande av barbiturater i artären eller under huden är oerhört viktigt. Om en 1% lösning av oxybarbiturater injiceras i artären eller under huden, kan moderat lokalt obehag inträffa utan oönskade konsekvenser. Men om mer koncentrerade lösningar eller tiobarbiturater injiceras extravasalt kan smärta, svullnad och rodnad hos vävnaderna på injektionsstället och utbredd nekros förekomma. Svårighetsgraden av dessa symtom beror på koncentrationen och den totala mängden läkemedel som administreras. Den felaktiga intraarteriella administreringen av koncentrerade lösningar av tiobarbiturater orsakar en intensiv arteriell spasm. Detta åtföljs omedelbart av intensiv brännande smärta från injektionsstället till fingrarna, vilket kan bestå i timmar, såväl som blanchering. Vid anestesiförhållanden kan spotted cyanos och lemmedörkning observeras. I framtiden kan det finnas hyperestesi, ödem och rörelsebegränsning. Dessa manifestationer karaktäriserar den kemiska endarterit med djupet av skada från endotelet till det muskulära skiktet.

I de allvarligaste fallen utvecklas trombos, benmärgsben, nervskada. För att stoppa vaskulär spasmer och utspädd barbiturat injiceras papaverin (40-80 mg i 10-20 ml fysiologisk lösning) eller 5-10 ml 1% lidokainlösning i artären. Minska spasmen kan också vara sympatisk blockad (stellat ganglion eller brachial plexus). Förekomsten av en perifer puls utesluter inte utvecklingen av trombos. Profylax av trombos kan underlättas genom intraarteriell administrering av heparin, GCS med efterföljande systemisk administrering.

Med långvarig administrering av barbiturater stimulerar en ökning av leverns mikrosomala enzymer. Detta framgår tydligt av utnämningen av underhållsdoser och är mest uttalad vid användning av fenobarbital. Det finns också stimulering av mitokondriella enzymer. Som en följd av aktiveringen av 5-aminolevulinatsyntas accelereras bildningen av porfyrin och heme, som kan förvärra intermittent eller familjen porfyri.

Barbiturater, speciellt i stora doser, sänker funktionen av neutrofiler (kemotaxi, fagocytos, etc.). Detta leder till en försvagning av icke-specifik cellulär immunitet och en skyddande antibakteriell mekanism.

Data om karcinogena, mutagena effekter av barbiturater är frånvarande. Det finns ingen negativ effekt på reproduktiv funktion.

Interaktion

Graden av CNS-depression med användning av barbiturater ökar med kombinations användning av andra depressiva, såsom etanol, antihistaminläkemedel, MAO-inhibitorer, isoniazid och andra. Samtidig administrering med teofyllin minskar djupet och varaktigheten av effekten av natriumtiopental.

I motsats, under långvarig användning barbiturater orsaka induktion av hepatiska mikrosomala enzymer och påverka kinetiken för läkemedel som metaboliseras involverar cytokrom P450-systemet. Så, de påskyndar metabolismen av halotan, orala antikoagulantia, fenytoin, digoxin, läkemedel innehållande propylenglykol, kortikosteroider, vitamin K, gallsyror, men långsam biotransformationen av tricykliska antidepressiva medel.

Gynnsamma kombinationer

Barbiturater används som regel för att inducera anestesi. Alla andra intravenösa och / eller inandade anestetika kan användas för att upprätthålla anestesi. Barbiturater vid användning med DB eller opioider säkerställer en ömsesidig minskning av kraven för varje läkemedel individuellt. De fungerar också bra med muskelavslappnande medel.

[36], [37], [38], [39]

Kombinationer som kräver särskild uppmärksamhet

Kombinerade med barbiturater ökar användningen av andra anestetika och opioider för induktion graden av blodcirkulationen och sannolikheten för apné. Detta bör beaktas hos försvagade, utarmade patienter, äldre patienter, med hypovolemi och samtidig hjärt- och kärlsjukdomar. De hemodynamiska effekterna av barbiturater förbättras kraftigt genom verkan av propranolol. Röntgenkontrastmedel och sulfonamider, som förskjuter barbiturater från anslutningen med plasmaproteiner, ökar fraktionen av den fria fraktionen av LS, vilket ökar deras effekter.

[40], [41], [42], [43]

Oönskade kombinationer

Delning av barbiturater med droger som har en liknande effekt på hemodynamik (till exempel med propofol) är inte lämpligt. Thiopentalnatrium bör inte blandas med syra lösningar av andra droger, eftersom detta kan fälla ut (till exempel med suxamethonium, atropin, ketamin, jodider).

Försiktighetsåtgärder

Liksom alla andra bedövningsmedel kan barbiturater inte användas av specialutbildade individer och utan tillgång till ventilatorstöd och lindring av kardiovaskulära förändringar. Vid arbete med barbiturater bör följande faktorer beaktas:

• ålder av patienter. Patienter med äldre och senil ålder är känsligare för barbiturater på grund av avmattningen av sektorsöverföringen. Dessutom har äldre ofta paradoxala reaktioner av excitation mot bakgrund av användningen av barbiturater. Hos barn kan återhämtning från stora eller upprepade doser av tiopentalnatrium vara snabbare än hos vuxna. Hos spädbarn upp till ett år är återhämtningen efter användning av metohexital snabbare än efter tiopentalnatrium;
• interventionstid Vid upprepade injektioner eller långvarig infusion bör den kumulativa effekten av alla barbiturater, inklusive metohexital, övervägas.
• samtidiga kardiovaskulära sjukdomar. Barbiturater bör användas med försiktighet hos patienter hos vilka oönskad ökning av hjärtfrekvensen eller minskning av förbelastning (t ex hypovolemi, komprimerar perikardit, hjärttamponad, ventil stenos, kongestiv hjärtsvikt, myokardischemi, blockad initiala sympathicotonia). Hos patienter med arteriell hypertension, är hypotoni mer uttalad än hos normotensiva patienter, oberoende av utgångsvärdet terapi. När baroreflex reducerad hos patienter som får betablockerare eller centralt verkande blodtryckssänkande läkemedel effekten blir mer uttalad. Att minska administrationshastigheten för en induktionsdos optimerar inte situationen. Hexobarbital stimulerar vagusnerven, därför, vid användning ändamålsenliga profylaktiska M-antikolinergika;
• samtidiga sjukdomar i andningssystemet. Man tror att tiopentalnatrium och metohexital är säkra för patienter med bronkialastma, men, till skillnad från ketamin, orsakar de inte bronkodilation. Barbiturater bör dock användas med försiktighet till patienter med bronkial astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD);
• samtidig leversjukdom. Barbiturater metaboliseras huvudsakligen i levern, så det rekommenderas inte för användning med allvarlig dysfunktion. Thiopentalnatrium kan också minska blodflödet i blodet. Hypoproteinemi mot bakgrund av leversjukdomar leder till en ökning av andelen obunden fraktion och den ökade effekten av droger. Därför bör barbiturater administreras långsammare i patienter med levercirros, i doser reducerade med 25-50%. Hos patienter med leversvikt kan effektens längd vara längre.
• samtidig njursjukdom. Hypoalbuminemi mot uremi är orsaken till mindre bindning mot proteiner och ökad känslighet mot droger. Samtidiga njursjukdomar påverkar eliminering av hexametonium;
• anestesi vid förlossning, inflytande på fostret. Thiopentalnatrium förändrar inte tonen i gravid livmodern. Barbiturater tränger in i placentalbarriären, och deras effekt på fostret beror på den administrerade dosen. Induktions dos av 6 mg / kg vid kejsarsnitt natriumtiopental har inga negativa effekter på fostret. Men i en dos av 8 mg / kg finns det en depression av fostrets vitala aktivitet. Ett begränsat utbud av barbiturater i fostrets hjärna beror på den snabba distributionen av sin mors kropp, placenta cirkulation, leverclearance av fostret, liksom odling av narkotika fostrets blod. Applicering av tiopentalnatrium för fostret anses säkert om det avlägsnas inom 10 min efter induktion. T1 / 2 tiopentalnatrium hos nyfödda efter administrering modern under kejsarsnitt varierar från 11 till 43 timmar, följt av användning av natriumtiopental mindre hämning av CNS-funktioner nyfödda än midazolam induktion, men större än vid användning av ketamin .; Distributionsvolymen för natriumtiopental förändringar redan vid 7-13 graviditetsveckor, och trots den ökning av SV, behovet av Barbiturater i gravida minskas med ca 20%. Användningen av barbiturater hos ammande mödrar kräver försiktighet;
• intrakraniell patologi. Barbiturater används ofta i neurokirurgi och neuroestesiologi på grund av deras fördelaktiga effekt på MK, HLR, PMO, ICP och antikonvulsiv aktivitet. Methohexital ska inte användas till patienter med epilepsi.
• anestesi på poliklinisk basis. Efter en enda bolusdos av metohexital uppstår uppvaknande snabbare än efter administrering av tiopentalnatrium. Trots detta är restaureringen av psykofysiologiska tester och EEG-bilder med metohexital långsammare än med tiopentalnatrium. Detta är grunden för att rekommendera patienter att avstå från att köra i 24 timmar efter generell anestesi.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]