Autoimmun hepatit - orsaker och patogenes

Orsaken till autoimmun hepatit är okänd. Immunförändringar är tydliga. Serumnivåerna av gammaglobulin är extremt höga. Positiva LE-celltestresultat hos cirka 15 % av patienterna ledde till termen "lupoid hepatit". Vävnadsantikroppar finns hos en betydande andel av patienterna.

Kronisk (lupoid) hepatit och klassisk systemisk lupus erythematosus är inte identiska sjukdomar, eftersom klassisk lupus sällan uppvisar några förändringar i levern. Dessutom har patienter med systemisk lupus erythematosus inte antikroppar mot glatt muskulatur och mitokondrier i blodet.

I patogenesen av autoimmun hepatit spelar defekter i immunregleringen en viktig roll, i synnerhet en minskning av lymfocyternas T-suppressorfunktion och uppkomsten av olika autoantikroppar. Dessa antikroppar fixeras på hepatocyternas membran, vilket skapar förutsättningar för utveckling av antikroppsberoende cytotoxiska reaktioner som skadar levern och orsakar utveckling av immuninflammation.

Immunmekanismer och autoantikroppar

Autoimmun kronisk hepatit är en sjukdom med nedsatt immunreglering, representerad av en defekt i suppressor (regulatoriska) T-celler. Detta resulterar i produktion av autoantikroppar mot hepatocyternas ytantigener. Det är okänt om defekten i immunregleringsapparaten är primär eller en konsekvens av förvärvade förändringar i vävnadernas antigenstruktur.

Det mononukleära infiltratet i portalzonen består av B-lymfocyter och T-hjälparceller med relativt sällsynta cytotoxiska/suppressorceller. Detta överensstämmer med uppfattningen att antikroppsberoende cytotoxicitet är den huvudsakliga effektormekanismen.

Patienter har ihållande höga nivåer av cirkulerande mässlingvirusantikroppar, troligen på grund av immunöverfunktion snarare än reaktivering av persistent virus.

Hepatocytmembranets målantigenegenskaper återstår att klargöra. Ett möjligt antigen, levermembranprotein (LMP), verkar spela en betydande roll i utvecklingen av stegvis nekros. Cellmedierad immunitet mot membranproteiner har påvisats. Perifera blod-T-celler aktiverade till levermembran kan vara viktiga för den autoimmuna attacken vid kronisk hepatit.

Ett stort antal autoantikroppar detekteras i patienters serum. Deras roll i sjukdomens patogenes och förlopp är okänd, men de har stort diagnostiskt värde. Det finns inga uppenbara data som stöder att antikroppar mot cellulära antigener självständigt kan mediera en autoimmun attack.

Antinukleära antikroppar finns i serum hos cirka 80 % av patienterna. Homogena (diffusa) och "fläckiga" immunofluorescensmönster är likvärdiga. Det "fläckiga" mönstret är vanligare hos unga patienter med höga serumtransaminasnivåer.

Halten av dubbelsträngat DNA ökar vid alla typer av kronisk hepatit, och de högsta titrarna observeras hos patienter med autoimmun hepatit, där den försvinner efter kortikosteroidbehandling. Detta är en ospecifik manifestation av inflammatorisk aktivitet.

Antikroppar mot glatt muskulatur (aktin) finns hos cirka 70 % av patienter med autoimmun hepatit och detekteras hos cirka 50 % av patienter med PBC. De detekteras också i låga titrar vid akut hepatit A och B eller infektiös mononukleos. Titrar som överstiger 1:40 detekteras sällan, med undantag för autoimmun kronisk hepatit typ I. Antikropparna tillhör IgM-klassen, antigenet är mot S-aktin i glatt och skelettmuskulatur. Det finns också i cellmembranet och cytoskelettet i levercellerna. Därför kan uppkomsten av antikroppar mot glatt muskulatur betraktas som en konsekvens av levercellsskada.

Antikroppar mot den humana asialoglykoproteinreceptorn. Antigenet är en komponent i det leverspecifika proteinet (LSP). Dess närvaro är nära förknippad med inflammation och hepatitaktivitet.

Antimitokondriella antikroppar saknas vanligtvis eller så är deras titer mycket låg.

Genetik

Liksom vid andra autoimmuna sjukdomar dominerar kvinnor bland patienterna (8:1). Sjukdomen kan vara familjär.

Effektor-T-lymfocyter känner endast igen ett antigen om det presenteras av autologa HLA-molekyler på ytan av skadade hepatocyter. Interaktionen mellan HLA-molekyler, antigena peptider som presenteras i deras bäddregion och T-cellsreceptorer är avgörande. Vissa alleler vid HLA-loci indikerar en predisposition hos individer för motsvarande sjukdom. Endast predispositionen ärvs, inte själva sjukdomen, som kan "utlösas" av ett antigen.

Det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet (MHC) är beläget på den korta armen av kromosom 6. MHC klass I- och II-generna är mycket polymorfa. Autoimmun hepatit typ I hos vita är associerad med HLA-A1-B8-DR3 eller HLA-DR4. Hos japaner är sjukdomen huvudsakligen associerad med HLA-DR4. Information om autoimmun hepatit typ II är begränsad. Analys av den hypervariabla regionen av HLA klass II har visat att hos vita är lysin vid position 71 avgörande för utvecklingen av autoimmun hepatit typ I, medan position 13 är viktig hos japaner.

Generna som kodar för komplement är också polymorfa och är kända som HLA klass III-gener. C4A-QO-allelen av HLA klass III är markant förhöjd vid autoimmun hepatit typ I och II. I framtiden kan HLA-typning användas för att bestämma mottagligheten för autoimmun kronisk hepatit. För ytterligare framsteg är det dock viktigt att klargöra naturen hos den antigena peptiden i HLA-bädden som presenteras för lymfocyter.

Morfologiska förändringar i levern

Den morfologiska bilden motsvarar svår kronisk hepatit. Processens aktivitet uttrycks ojämnt, och vissa områden kan vara praktiskt taget normala.

I zon 1 syns cellulära infiltrat, främst av lymfocyter och plasmaceller, som penetrerar mellan levercellerna. Ökad septumbildning isolerar grupper av leverceller i form av rosetter. Fettdegeneration saknas. Kollapszoner kan ses. Bindväv förs in i parenkymet. Cirros utvecklas snabbt, vanligtvis av makronodulär typ. Tydligen utvecklas kronisk hepatit och cirros nästan samtidigt.

Med tiden minskar processens aktivitet, cellinfiltrationen och antalet stegvisa nekroser minskar, och fibrös vävnad blir tätare. Vid obduktion, i avancerade fall, noteras en bild av inaktiv cirros. I de flesta fall tillåter dock en grundlig sökning oss att identifiera stegvisa nekroszoner och rosettbildning i nodernas periferi.

Även om inflammation och nekros kan försvinna helt under remissioner och sjukdomen förblir inaktiv under varierande tidsperioder, är regenereringen otillräcklig eftersom den perilobulära arkitekturen inte återgår till det normala och skademönstret fortfarande är detekterbart i senare stadier.

Vid sjukdomsdebut utvecklas cirros endast hos en tredjedel av patienterna, men upptäcks vanligtvis 2 år efter dess debut. Upprepade episoder av nekros följt av stromal kollaps och fibros förvärrar cirrosen. Med tiden blir levern liten och genomgår grova cirrotiska förändringar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]