Antiretrovirala läkemedel

Antiretrovirala läkemedel bör påbörjas av patienten baserat på kliniska och laboratoriemässiga indikationer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vilken roll spelar hydroxiurea?

Hydroxyurea är av stort intresse och forskningen kommer att fortsätta utvärdera dess potentiella roll som adjuvans vid antiviral behandling. Hydroxyurea har använts som en komponent i olika högaktiva antiretrovirala behandlingar (HAART), särskilt de som innehåller didanosin (ddl), med vilken den har synergistisk anti-HIV-aktivitet.

Denna nya metod för antiretroviral behandling utvecklar selektiv hämning av cellulärt ribonukleotidreduktas av hydrourea. Hämning av ribonukleosidreduktas minskar signifikant intracellulära DNTP-pooler. Till exempel, även om hydrourea inte är ett primärt antiretroviralt medel, hämmar det HIV-replikation indirekt genom att blockera omvänt transkriptas, vilket är beroende av intracellulärt DNTP som substrat.

Flera kliniska studier visar hydroureas effekt in vitro och in vivo när det gäller att undertrycka HIV-replikation när det används i kombination med ddl och andra nukleosida omvänt transkriptashämmare. Studier tyder också på att hydroureas förmåga att begränsa antalet CD4+ T-lymfocytmålceller också kan bidra till dess in vivo-aktivitet i kombination med antiretrovirala läkemedel.

Preliminära studier indikerar att behandlingar innehållande hydrourea kraftigt hämmar virusreplikation när de initieras under primär HIV-serokonversion (se nedan). Minst en patient i en liten serie hade en mycket låg proviral reservoar i perifert blod vid behandling med hydrourea, ddl och proteashämmare och bibehöll en odetekterbar virusmängd efter att ha avslutat HAART. En annan serie rapporterade att två patienter som enbart tog ddl och hydrourea fick abstinenssyndrom efter att ha avslutat behandlingen. En tredje serie fann dock att HIV-RNA i plasma snabbt återgick till höga nivåer efter att ha avslutat HAART med eller utan hydrourea under primär HIV-infektion. Emellertid hade en patient i denna studie färre än 50 kopior av HIV-RNA per ml plasma 46 veckor efter att ha avslutat HAART. Detta fall tyder på att tidig behandling ibland kan inducera "remission" av HIV-replikation.

Det vore också värt att undersöka de potentiella effekterna av hydroxiurea på HIV-reservoaren hos patienter som har uppnått odetekterbara plasma-RNA-nivåer på HAART. Hydroxiurea är en relativt liten molekyl som kan penetrera blod-hjärnbarriären och därmed även passera blod-testikelbarriären.

Dessutom kan dessa antiretrovirala läkemedel avsevärt hämma processen med partiell omvänd transkriptas inom det fullängds omvänt transkriptaset, ett steg som är nödvändigt för virusintegration i värdgenomet. Om omvänt transkriptas normalt kvarhålls i vissa cellulära reservoarer i reproduktionskanalen, liksom i andra cellpooler, kan hydroxiurea ytterligare fördröja omvänd transkription och minska proviral integration i celler i reproduktionskanalen. Denna hypotes antyder att hydroxiurea kan vara en utmärkt kandidat för att minska eller avskaffa HIV-provirala reservoarer och replikerande virus.

Nyligen genomförda studier har utvärderat hydroxiurea, ddl och proteashämmare under akut HIV-infektion. Denna behandling resulterade i odetekterbar viremi (i kliniska prövningar) och minskade signifikant latent infekterade CD4+ T-celler hos några av dessa patienter. Andra studier har dock visat att HAART utan hydroxiurea vid HIV-infektion också gör det möjligt för en större andel patienter att uppnå odetekterbart viralt RNA i plasma och kan minska den latenta T-cellsreservoaren. En liknande metod med nukleosidanalogen abakavir och lymfocytproliferationshämmaren mykofenolsyra kan också modifiera kvarvarande HIV-replikation.

En av metoderna för immunterapi under ett uppehåll i HAART är PANDA-metoden, som inkluderar hydroxiuri, som inte orsakar HIV-mutation, och kompensatorisk ddl, som gör det. Således kontrolleras intermittent HAART-behandling. Författarna (Lor F. et al., 2002) noterade en ökning av interferonnivån. Denna verkningsmetod kan jämföras med ett "terapeutiskt" vaccin, som, som ett specifikt antigen, inducerar T-celler.

Autovaccination

• patienter utan behandling på grund av hög virusmängd utan HIV-immunsvar
• mot bakgrund av HAART kan HIV-nivån under tröskeln inte stimulera HIV-specifik immunitet
• Patienter under ett uppehåll från HAART kan öka sitt immunsvar på grund av boostereffekten
• Panda framkallar ett specifikt immunsvar eftersom HIV-antalet är över tröskelnivån som kan framkalla ett cellulärt immunsvar, men virusmängden är under tröskelnivån.

Icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare

(NNRTI) är en ny klass av läkemedel som stoppar HIV-replikering. Dessa antiretrovirala läkemedel verkar i samma steg i processen som nukleosid-RT-hämmare, men på ett annat sätt. De fäster sig inte i den växande DNA-kedjan utan fäster direkt vid omvänt transkriptas, nära dess katalytiska plats, vilket förhindrar omvandlingen av HIV-RNA till DNA. Varje läkemedel i denna klass har en unik struktur, men alla hämmar endast replikationen av HIV-1, men är inte aktiva mot HIV-2.

Den grundläggande begränsningen med användningen av MPIOT som monoterapi är förknippad med den snabba utvecklingen av virusresistens; bildandet av korsresistens hos viruset mot olika NNRTI:er (men inte mot nukleosid-RT-hämmare) är möjlig, vilket är förknippat med förekomsten av mutationer i RT. NNRTI:er är synergistiska med de flesta nukleosidanaloger och proteashämmare, vilket gör att de kan användas mer effektivt i kombinationsbehandling.

För närvarande används tre NMIOT:er globalt för behandling av HIV-infektion: delavirdin, pevirapin och efavirepc (stocrip).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirala läkemedel, tillgängliga i tabletter om 100 mg, daglig dos är 1200 mg (400 mg x 3); 51 % av läkemedlet utsöndras i urinen, 44 % i avföringen.

Delavirdin metaboliseras av cytokrom P450-systemet, vilket hämmar dess enzymer. Eftersom metabolismen av många vanliga läkemedel också är associerad med cytokromsystemet, har delavirdin en uttalad läkemedelsinteraktion, till exempel med fenobarbital, cimetidin, ranitidin, cizanrin, etc. När delavirdin och ddl tas samtidigt minskar plasmakoncentrationerna av båda substanserna, så delavirdin bör tas en timme före eller efter intag av ddl. Tvärtom ökar samtidig administrering av delavirdin och indinavir eller saquinavir plasmanivån av proteashämmare, så det rekommenderas att minska doserna av dessa läkemedel när de används tillsammans med delavirdip. Det rekommenderas inte att använda rifabutin och rifampicin tillsammans med delavirdip.

Den mest karakteristiska manifestationen av delavirdintoxicitet är utslag.

Nevirapin (Viramune, Boehringer Ingelheim) - doseringsform - 200 mg tabletter och oral suspension. Nevirapin binder direkt till omvänt transkriptas, vilket orsakar förstörelse av enzymets katalytiska plats och blockerar RNA- och DNA-beroende polymerasaktivitet. Nevirapin konkurrerar inte med nukleosidtrifosfater. Antiretrovirala läkemedel penetrerar alla organ och vävnader, inklusive placentan och centrala nervsystemet. Tas enligt följande dosschema: de första 14 dagarna - 200 mg x 1 gång per dag, sedan 200 mg 2 gånger per dag. Metaboliseras av cytokrom P450-systemet, vilket inducerar dess enzymer; 80 % av substansen utsöndras i urinen. 10 % - med avföring.

Det är känt att jonbehandling med nevirapin snabbt bildar resistenta HIV-stammar, därför rekommenderas det att dessa antiretrovirala läkemedel endast används i kombinationsbehandling med antiretrovirala läkemedel. Det finns data om kombinerad användning av nevirapin ddl eller med AZT/ddl hos barn med symtomatisk HIV-infektion. Resultaten av studien visade att kombinationsbehandlingen i allmänhet tolererades väl, men ibland tvingades patienter som fick nevirapin avbryta behandlingen på grund av allvarliga hudutslag. Kliniska prövningar genomförs för att ytterligare studera nevirapins effektivitet för att förebygga perinatal HIV-infektion.

Viramun (nevirapin) är mycket effektivt i både initial och underhållsbehandling med antiretroviral kombinationsbehandling. Det är mycket viktigt att viramun är mycket effektivt både hos patienter med utvecklad resistens mot proteashämmare och hos patienter med intolerans mot denna läkemedelsgrupp. Det bör noteras att dessa antiretrovirala läkemedel, som normaliserar fettmetabolismen, minskar biverkningarna av proteashämmare.

Viramun tolereras väl av patienter vid långvarig användning, det finns erfarenhet av användning i mer än 7 år:

• Spektrumet av biverkningar är förutsägbart.
• Påverkar inte mental status och orsakar inte lipodystrofi.
• Den dagliga dosen för underhållsbehandling i kombination är 2 tabletter en gång eller 2 gånger en tablett per dag.
• Intaget beror inte på intaget och matens natur.
• Viramune är mycket effektivt vid initial och underhållsbehandling med antiretroviral kombinationsbehandling hos barn och vuxna, med både låg och hög virusmängd; mycket effektivt och mest kostnadseffektivt för att förebygga perinatal överföring av HIV-1-infektion; effektivt hos patienter med utvecklad resistens mot proteashämmare; har ingen korsresistens mot proteashämmare och nukleosid omvänt transkriptashämmare.

Viramun® har en unik biotillgänglighet – mer än 90 %; penetrerar snabbt in i alla organ och vävnader, inklusive moderkakan, nervsystemet och bröstmjölken.

Stora möjligheter till kombinationsbehandling med nästan alla antiretrovirala läkemedel och läkemedel för behandling av opportunistiska infektioner.

I studier utförda av P. Barreiro et al., 2000, utvärderades effekten och säkerheten av att byta från proteashämmare till nevirapin hos patienter med en virusmängd på mindre än 50 celler per ml. Av de 138 observerade patienterna som hade en sådan virusmängd och som fick behandlingsregimer inklusive proteashämmare i 6 månader, överfördes 104 till nevirapin, och 34 fortsatte att få den tidigare behandlingen. Författarna drog slutsatsen att det är säkert både virologiskt och immunologiskt att ersätta proteashämmare med nevirapin, ger en signifikant förbättring av livskvaliteten och förbättrar förändringar i kroppsform i samband med lipodystrofi hos hälften av patienterna 6 månader efter inläggning, även om nivån av serumlipidrubbningar förblir oförändrad. I en annan studie, utförd av RuizL. et al., 2001, fann man att en PI-kopplad behandling inklusive nevirapin var ett effektivt alternativ för patienter. Nevirapinbaserad trippelbehandling uppnådde varaktig kontroll av HIV-RNA-nivåer och förbättrat immunologiskt svar efter 48 veckors observation hos patienterna. Byte till nevirapin förbättrade lipidprofilen signifikant i grupp A, även om det inte fanns några skillnader mellan grupperna vid studiens slut.

Nevirapin är mycket effektivt och kostnadseffektivt för att förhindra vertikal överföring av HIV från mor till foster. Kostnaden för en behandlingskur är cirka 100 gånger billigare än andra behandlingsregimer (se nedan). Samtidigt minskar frekvensen av HIV-överföring med 3–4 gånger. Dessa antiretrovirala läkemedel har ingen korsresistens med proteashämmare och nukleosidanaloger och tolereras väl vid långvarig användning.

Interaktionen mellan nevirapin och nukleosidanaloger (azidotymidin, videx eller hivid), såväl som med proteashämmare (saquinavir och indinavir) kräver ingen dosjustering.

När nevirapin används i kombination med proteashämmare, orala preventivmedel, rifabutin, rifampicin, minskar plasmakoncentrationerna av dessa substanser, därför är noggrann övervakning nödvändig.

Vid den sjunde konferensen om retrovirus och opportunistiska infektioner (San Francisco, 2000) rapporterades lämpligheten av en kombination av nevirapin och kombivir. Det visades att kombivir/nevirapin-kombinationen har signifikant högre aktivitet än behandlingen som innehåller kombivir och nelfinavir. Hos patienter som fick kombinationen kombivir och nevirapin hade virusmängden minskat signifikant till odetekterbarhet efter 6 månader från behandlingsstart, och CD-cellnivån ökade. I detta fall ordinerades behandling till patienter med en initial virusmängd på mer än 1500 kopior av RNA per ml redan före utvecklingen av AIDS. Det bör noteras att 39 % av de behandlade var injektionsmissbrukare och inte hade fått antiretroviral behandling före denna behandling. Jämfört med patienter som fick nelfinavir med kombivir hade kombinationen nevirapin+kombivir färre biverkningar och det var mer sällan nödvändigt att avbryta den på grund av dess bättre tolerabilitet. Enligt allmänt accepterade data har dock nelfinavir, till skillnad från nevirapin, mindre uttalade biverkningar. Mot bakgrund av detta är det möjligt att rekommendera två behandlingsscheman alternativt eller efter varandra.

Andra NNRTI:er befinner sig i kliniska prövningsstadier, bland dem niklovirider är icke-konkurrerande antiretrovirala läkemedel, HIV-1-hämmare, unika i struktur, har samma verkningsmekanism som alla NNRTI:er och kännetecknas av snabb utveckling av virusresistens.

DuPont-Merk har utvecklat en ny icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), som har en lång halveringstid (40–55 timmar), vilket gör en engångsdos på 600 Mr/cyT möjlig (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz är för närvarande godkänt för användning i Ryssland.

Dessa antiretrovirala läkemedel introducerades 1998. I kombination med två omvänt transkriptashämmare har efavirenz visat sig vara mer effektivt än proteashämmare och nevirapin. Efavirenz hämmar HIV snabbare och under en längre tid, upp till 144 veckor.

Fördelen med att använda efavirenz jämfört med andra läkemedel är dess långa halveringstid (48 timmar). Efavirenz tolereras väl. Den initiala biverkningen på det centrala nervsystemet minskar avsevärt efter de första veckorna av behandlingen. J. van Lunzen (2002) föreslår en ny form av läkemedlet - 600 mg i en tablett, som tas en gång om dagen, istället för 3 tabletter à 200 mg. Detta underlättar intaget och minskar glömskhetsfaktorn, vilket förbättrar följsamheten till behandlingen.

En specialstudie (Montana-studien, ANRS 091) föreslår en kombination av ett nytt läkemedel - emitricitabin (emitricitabin) 200 mg, ddl-400 mg och efavirenz 600 mg en gång. Alla läkemedel ges före sänggåendet. I detta fall minskade virusmängden hos 95 % av patienterna efter 48 veckor, och nivån av CD4 T-lymfocyter ökade med 209 celler.

Inhemska antiretrovirala läkemedel

Inhemskt azidotymidin (timazid) tillverkas i kapslar om 0,1 g och rekommenderas för användning i situationer där användning av regrovir, zidovudin (Glaxo Wellcome) är indicerat. Ett av de mest effektiva inhemska läkemedlen är fosfazid, som produceras av "AZT Association" under handelsnamnet nikavir (5'-H-fosfonatnatriumsalt av azidotymidin), tabletter om 0,2 g. Nikavir tillhör klassen HIV-omvänt transkriptashämmare. Antiretrovirala läkemedel skyddas inte bara av ryska utan även av utländska patent.

Nikavir liknar azidotymidin (Thimazid, Retrovir), som används flitigt för behandling av HIV-infektion, i sin kemiska struktur, verkningsmekanism, antivirala aktivitet, men det är betydligt mindre giftigt för kroppen (6-8 gånger), och har också en förlängd effekt, det vill säga att det stannar kvar i blodet längre vid en terapeutisk koncentration, vilket gör det möjligt att anta en daglig behandling.

I prekliniska testfasen visades det också att nikavirs biotillgänglighet och bioekvivalens är jämförbar med azidotymidin: det har inga mutagena, DNA-skadliga, cancerframkallande eller allergiframkallande effekter. Negativa effekter på graviditetsutvecklingen noterades endast vid användning av 20-faldiga terapeutiska doser (vid användning av 10-faldiga terapeutiska doser noterades de inte).

Resultaten av studierna visade hög terapeutisk effekt av nikavir hos patienter som tar antiretrovirala läkemedel både som monoterapi och som en del av kombinationsbehandling. En ökning av nivån av CD4-lymfocyter med i genomsnitt 2–3 gånger, en minskning av mediannivån av HIV-RNA (virusmängd) med i genomsnitt 3–4 gånger (mer än 0,5 log/l) observerades hos den stora majoriteten av patienterna (73,2 %) som tog nikavir. Den positiva terapeutiska effekten (återställande av immunstatusen och en minskning av risken för att utveckla opportunistiska sjukdomar) var stabil vid alla studerade dagliga doser: från 0,4 g till 1,2 g i 2–3 doser.

Standarddosen är att ta Nikavir 0,4 g två gånger dagligen. För barn: 0,01–0,02 g per kilogram kroppsvikt i 2 doser. Det rekommenderas att ta antiretrovirala läkemedel före måltider och skölja ner dem med ett glas vatten. Vid skador på centrala nervsystemet orsakade av retrovirus förskrivs läkemedlet i en daglig dos på 1,2 g. Vid allvarliga biverkningar (osannolika) minskas den dagliga dosen till 0,4 g för vuxna och till 0,005 g per kilogram kroppsvikt för barn. Behandlingsförloppet är obegränsat, vid behov i intermittenta kurer i minst tre månader.

Nikavir tolereras väl inte bara av vuxna utan även av barn. Biverkningar som är vanliga för andra antiretrovirala läkemedel, såsom illamående, kräkningar, huvudvärk, diarré, muskelvärk, anemi, trombocytopeni och neutropeni, observerades praktiskt taget inte hos patienter under hela Nikavir-användningsperioden. Dessutom visar studieresultat möjligheten att använda Nikavir för patienter som utvecklat intolerans mot azidotymidin (retrovir, tymazid) under tidigare behandling. Ingen utveckling av resistens mot Nikavir noterades vid långvarig användning (mer än ett år). Läkemedlets låga toxicitet öppnar upp möjligheter för dess användning som en förebyggande åtgärd för risken för HIV-infektion.

Med tanke på ovanstående finns det all anledning att betrakta Nikavir som ett lovande läkemedel för behandling av HIV-infektion, vilket har betydande fördelar jämfört med liknande läkemedel som för närvarande används i global klinisk praxis, och skapandet av Nikavir är en otvivelaktig prestation inom inhemsk vetenskap och teknik.

Inhemska antiretrovirala läkemedel "Nikavir" är 2-3 gånger billigare än utländska ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir", Glaxo Wellcome Ltd, "Videx", "Zerit", Bristol-Myers Squid Corn och andra).

Resultaten av användning av nikavir i en trekomponents kombinationsbehandling av antiretroviral behandling med omvänt transkriptashämmare: nikavir, videx och icke-nukleosidhämmaren viramun hos 25 vuxna patienter visade sig vara mycket effektiva och åtföljdes inte av några biverkningar. Under senare år har antalet antiretrovirala medel ständigt ökat, behandlingen av HIV-positiva individer har blivit komplex och fortsätter att förbättras. Vid förskrivning av antiretroviral behandling skiljer sig patienter med asymptomatisk och symtomatisk HIV-infektion, och bland de senare - kategorin personer med ett avancerat stadium av sjukdomen. Metoder för förskrivning av antiretroviral behandling i sjukdomens akuta fas, liksom de grundläggande principerna för att ändra ineffektiva behandlingar eller deras individuella komponenter behandlas separat.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Omvända transkriptashämmare - nukleosidanaloger

Nukleosidanaloger har något förändrade strukturer av naturliga nukleosider - tymidin, cytidin, adenosin eller guanosin. Intracellulärt, under inverkan av cellulära enzymer, omvandlas dessa antiretrovirala läkemedel till aktiva trifosfatformer, som HIV-omvänt transkriptas felaktigt använder istället för naturliga nukleosidtrifosfater för att förlänga DNA-kedjan. Skillnader i strukturen hos analoger och naturliga nukleosider gör det dock omöjligt att fästa nästa nukleotid i den växande kedjan av viralt DNA, vilket leder till dess avbrytande.

Det mest studerade antiretrovirala läkemedlet som ingår i komplexet av antivirala medel är azidotymidin.

Azidotymidin (3'-azido,2'3'-dideoxitymidin, AZT, zidovudin, retrovir; Glaxo-Smithklein) – syntetiska antiretrovirala läkemedel, analoger till den naturliga nukleosiden tymidin – föreslogs för behandling av patienter med HIV-infektion år 1985 och var länge ett av de mest effektiva antivirala medlen.

I Ryssland produceras AZT under handelsnamnet timazid. Den andra inhemska nukleosidanalogen, fosfazid, är också ett derivat av azidotymidin och är också godkänd för utbredd användning.

Inuti cellen fosforyleras AZT till sin aktiva metabolit AZT-trifosfat, vilket kompetitivt hämmar tillsatsen av tymidin till den växande DNA-kedjan via RT. Genom att ersätta tymidintrifosfat blockerar AZT-trifosfat tillsatsen av nästa nukleotid till DNA-kedjan eftersom dess 3'-azidogrupp inte kan bilda en fosfodiesterbindning.

AZT är en selektiv hämmare av HIV-1- och HIV-2-replikation i CD4 T-lymfocyter, makrofager och monocyter, och har förmågan att penetrera det centrala nervsystemet genom blod-hjärnbarriären.

AZT rekommenderas för behandling av alla HIV-positiva vuxna och ungdomar med CD4-lymfocytantal lägre än 500/mm3, samt barn med HIV-infektion. På senare år har AZT använts i stor utsträckning för kemoprofylax av perinatal HIV-infektion.

Dessa antiretrovirala läkemedel absorberas väl vid oralt intag (upp till 60%). Halveringstiden från cellen är cirka 3 timmar. Ackumulerad erfarenhet har visat att den optimala dosen för vuxna är 600 mg per dag: 200 mg x 3 gånger eller 300 mg x 2 gånger per dag, men beroende på HIV-infektionens stadium och tolerans kan den minskas till 300 mg/dag. Enligt de flesta europeiska forskare kan en dos AZT på 500 mg per dag också anses vara optimal. AZT utsöndras via njurarna, så hos patienter med kronisk njursvikt bör doserna minskas.

För barn förskrivs antiretrovirala läkemedel med en dos av 90–180 mg/m2 kroppsyta var 6:e timme.

Studier har visat att AZT signifikant bromsar HIV-replikation och progression av HIV-infektion hos patienter med asymptomatisk och symtomatisk HIV-infektion och förbättrar livskvaliteten genom att minska svårighetsgraden av opportunistiska infektioner och neurologiska dysfunktioner. Samtidigt ökar antalet CD4 T-celler i kroppen och nivån av virusmängd minskar.

Biverkningarna av AZT är huvudsakligen relaterade till behovet av höga doser och toxicitet för benmärgen. Bland dem finns anemi, leukopeni och andra symtom - trötthet, utslag, huvudvärk, myopati, illamående, sömnlöshet.

Resistens mot AZT utvecklas hos de flesta patienter vid långvarig användning (mer än 6 månader). För att minska utvecklingen av resistenta stammar rekommenderas det att använda AZT i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

För närvarande används, tillsammans med AZT, andra nukleosida antiretrovirala läkemedel och analoger vid behandling av HIV-infektion - didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir och kombivir.

Didanosin (2',3'-dideoxyinosin, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) är ett syntetiskt antiretroviralt läkemedel, en analog till purinnukleosiden deoxyadenosin, och var det andra antiretrovirala medlet som godkändes för behandling av HIV-infektion 1991.

Efter att ha penetrerat cellen omvandlas didanosin av cellulära enzymer till aktivt dideoxyadenosintrifosfat, vilket uppvisar uttalad anti-HIV-1- och anti-HIV-2-aktivitet.

Initialt användes ddl till vuxna patienter med symtomatisk HIV-infektion i kombination med tidigare påbörjad AZT-behandling, senare användes det i kombination med andra antivirala medel, såväl som monoterapi. Rekommenderade doser för vuxna: över 60 kg kroppsvikt - 200 mg x 2 gånger per dag, under 60 kg - 125 mg x 2 gånger per dag, för barn - 90-150 mg/m2 kroppsyta var 12:e timme.

För närvarande föreslås det att förskriva ddl (videx) en gång dagligen med 400 mg för vuxna och 180–240 mg/kg per dag för barn.

Effekten av nyinledd ddl-monoterapi för HIV-infektion är ungefär densamma som AZT-monoterapi. Enligt Spruance SL et al. var dock byte till ddl-monoterapi mer effektivt än fortsatt AZT hos patienter som fick AZT. Enligt Englund J. et al. var ddl, antingen ensamt eller i kombination med AZT, mer effektivt än AZT ensamt vid behandling av HIV-infektion hos barn.

Data har erhållits som visar att didanosin in vitro (liksom cytidinanaloger - zalcitabin och lamivudin) är mer aktivt mot icke-aktiverade perifera mononukleära blodceller än i aktiverade celler, i motsats till zidovudin och stavudin, så det är rationellt att använda kombinationer.

De allvarligaste biverkningarna av ddl är pankreatit, upp till utveckling av pankreatisk nekros med dödlig utgång, såväl som perifera neuropatier, deras frekvens ökar med ökande dos. Bland andra negativa manifestationer finns njurfunktionsnedsättning, förändringar i levervärden. Uppkomsten av symtom som illamående, buksmärtor, förhöjt amylas eller lipas är en indikation för ett avbrott i ddl-behandlingen tills pankreatit är utesluten.

Antiretrovirala läkemedel såsom dapson och ketokonazol bör tas 2 timmar före DDL eftersom DDL-tabletter kan hämma magsäckens absorption av dapson och ketokonazol. Försiktighet bör iakttas när oralt ganciklovir administreras samtidigt med DDL eftersom det ökar risken för pankreatit.

Utvecklingen av ddl-resistenta HIV-stammar sker vid långvarig användning. Studier har visat att ddI/AZT-kombinationen inte förhindrar utveckling av virusresistens (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), och minskad känslighet för AZT förekommer lika ofta hos patienter som får AZT-behandling som A3T/ddl-kombinationen.

Zalcitabin (2',3'-dideoxycytidin, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) är en pyrimidinanalog till nukleosiden cytidin där hydroxylgruppen vid cytidinpositionen är ersatt med en väteatom. Efter omvandling till det aktiva 5'-trifosfatet av cellulära kinaser blir det en kompetitiv hämmare av omvänt transkriptas.

DdC godkändes för användning i kombination med AZT hos patienter som inte tidigare fått antiretroviral behandling, och som monoterapi för att ersätta AZT hos individer med progressiv HIV-infektion eller med AZT-intolerans. Studier har visat att kombinationen av zalcitabin och zidovudin signifikant ökade CD4+-cellantalet med mer än 50 % från baslinjen, och minskade incidensen av AIDS-definierande tillstånd och dödsfall hos tidigare obehandlade HIV-infekterade patienter och hos patienter som fick antiviral behandling. Behandlingstiden var i genomsnitt 143 veckor (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Även om stora kliniska prövningar har visat goda terapeutiska effekter med kombinerad användning av ddC och AZT, rekommenderas det för närvarande att använda ddC i trippelterapi inklusive en proteashämmare.

Den rekommenderade dosen för vuxna och ungdomar är 0,75 mg x 3 gånger dagligen, för barn under 13 år 0,005–0,01 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme.

Vanliga biverkningar inkluderar huvudvärk, svaghet och mag-tarmbesvär. Dessa antiretrovirala läkemedel har de mest karakteristiska komplikationerna - perifera neuropatier, som förekommer hos patienter med avancerad HIV-infektion i cirka 1/3 av fallen. Pankreatit utvecklas hos 1% av personer som får ddC. Sällsynta komplikationer inkluderar leversteatos, sår i munhålan eller matstrupen och kardiomyopati.

Läkemedelsinteraktioner: Kombinerad användning av ddC med vissa läkemedel (kloramfenikol, dapson, didanosin, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin, etc.) ökar risken för perifer neuropati. Intravenös administrering av pentamidin kan orsaka pankreatit, så samtidig användning med ddC rekommenderas inte.

Resistens mot ddC utvecklas inom ungefär ett års behandling. Samtidig användning av ddC och AZT förhindrar inte utveckling av resistens. Korsresistens med andra nukleosidanaloger (ddl, d4T, 3TC) är möjlig (AmFAR:s AIDS/HIV-behandlingskatalog, 1997).

Stavudin (2'3'-didehydro-2',3'-deoxitymidin, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) är ett antiretroviralt läkemedel, en analog till den naturliga nukleosiden tymidin. Det är aktivt mot HIV-1 och HIV-2. Stavudin fosforyleras till stavudin-5'-trifosfat av cellulära kinaser och hämmar virusreplikation på två sätt: genom att hämma omvänt transkriptas och genom att avbryta den bildande DNA-kedjan.

Det rekommenderas inte att använda stavudin tillsammans med zidovudin (AZT), eftersom de konkurrerar om samma cellulära enzymer. Zerit kan dock framgångsrikt användas i fall där zidovudinbehandling inte är indicerad eller behöver ersättas. Den terapeutiska effekten av stavudin förstärks när det förskrivs tillsammans med didanosin, lamivudin och proteashämmare. Zerit har egenskapen att penetrera det centrala nervsystemet och förhindra utvecklingen av HIV-demens.

Doser för vuxna och ungdomar: över 60 kg - 40 mg x 2 gånger per dag, 30-60 kg - 30 mg x 2 gånger per dag.

Nyligen har dessa antiretrovirala läkemedel godkänts för användning vid HIV-infektion hos barn i en dos på 1 mg/kg kroppsvikt var 12:e timme för barn som väger mindre än 30 kg.

Biverkningar av zerit inkluderar sömnstörningar, hudutslag, huvudvärk och mag-tarmbesvär. En sällsynt men allvarligaste manifestation av toxicitet är dosberoende perifer neuropati. Ibland är leverenzymer förhöjda.

Fall av d4T-resistens var sällsynta.

Zerit och Videx har godkänts av FDA som förstahandsbehandling för HIV-infektion.

Enligt S. Moreno (2002) utvecklas resistens mot d4T långsammare än mot AZT. För närvarande urskiljer man tre huvudsakliga biverkningar associerade med lipidmetabolismrubbningar: lipoatrofi, lipodystrofi och lipohypertrofi. En studie visade signifikanta skillnader mellan d4T och AZT hos patienter med lipoatrofi men utan hypertrofi, en annan studie visade en liknande frekvens av lipodystrofi under behandling med d4T och AZT. D4T en gång dagligen (100 mg per tablett) (Zerit PRC) är bekväm och optimal för följsamhet och kan förbättra kliniska resultat.

Lamivudin (2',3'-dideoxi-3'-tacitidin, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) har använts vid HIV-infektion sedan 1995. Intracellulärt fosforyleras dessa antiretrovirala läkemedel till det aktiva 5'-trifosfatet med en cellulär halveringstid på 10,5 till 15,5 timmar. Det aktiva L-TP konkurrerar med naturligt deoxicytidintrifosfat om fästning till den växande kedjan av proviralt DNA, och hämmar därigenom HIV-RT.

Antiretrovirala läkemedel har hög biotillgänglighet vid oralt intag (86 %), utsöndras via njurarna, tas med 150 mg två gånger dagligen (för vuxna och ungdomar som väger över 50 kg), barn under 13 år ordineras 4 mg/kg kroppsvikt var 12:e timme.

Synergism mellan lamivudin och retrovir har fastställts. Med kombinerad behandling fördröjs uppkomsten av kemoterapiresistenta HIV-stammar. En god antiviral effekt har också noterats vid användning av ZTS i kombination med d4T och proteashämmare. Lamivudin används framgångsrikt för att behandla inte bara HIV-infektion, utan även kronisk viral hepatit B. Fördelen med lamivudin jämfört med andra omvänt transkriptashämmare är möjligheten att använda det två gånger om dagen, vilket avsevärt underlättar implementeringen av kombinerad behandling.

Användningen av AZT/ZTS och AZT/ZTS/indinavir-kombinationer vid HIV-infektion hos barn studeras.

Lamivudin har minimal toxicitet. Vid användning kan symtom som huvudvärk, illamående, diarré, neuropati, neutropeni och anemi uppstå.

Det är känt att resistens mot ART bildades hos patienter som tog antiretrovirala läkemedel i mer än 12 veckor.

GlaxoSmithKline producerar även kombinerade antiretrovirala läkemedel - Combivir, varav en tablett innehåller två nukleosidanaloger - Retrovir (zidovudin) - 300 mg och Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir tas 1 tablett två gånger dagligen, vilket avsevärt förenklar implementeringen av kombinerad behandling. Antiretrovirala läkemedel kombineras väl med andra läkemedel och uppvisar maximal hämmande egenskaper vid trippelbehandling, rekommenderas för HIV-positiva patienter som påbörjar antiviral behandling eller som redan har fått andra antiretrovirala läkemedel. Combivir bromsar tydligt utvecklingen av HIV-sjukdomen och minskar dödligheten.

De vanligaste biverkningarna av Combivir är huvudvärk (35 %), illamående (33 %), trötthet/sjukdomskänsla (27 %), symtom och symtom från näsan (20 %), samt manifestationer direkt relaterade till dess komponent zidovudin, såsom neutropeni, anemi och, vid långvarig användning, myopati.

Combivir rekommenderas inte för användning till barn under 12 år, patienter som väger mindre än cirka 50 kg eller patienter med njursvikt.

Azidotymidin (retrovir), hivid (zalcitabin), videx (didanosin), lamivudin (epivir), stavudin (zerit) och combivir är godkända för användning i vårt land.

Ett annat nytt läkemedel från gruppen av nukleosidanaloger, abakavir, har för närvarande genomgått kliniska prövningar.

Abacavir eller Ziagen (GlaxoSmithKline) – antiretrovirala läkemedel, analoger av naturligt guanosin, har unika intracellulära fosforyleringsvägar, vilket skiljer det från tidigare nukleosidanaloger. Det tas i en dos av 300 mg x 2 gånger per dag. Det har god biotillgänglighet vid oralt intag och kan penetrera det centrala nervsystemet.

Studier har visat att abakavir, när det används ensamt, minskade virusmängden signifikant, och när det används i kombination med AZT och 3TC, samt med proteashämmare (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), blev virusmängden oupptäckbar. Kliniska studier har visat att patienter på ddl- eller d4T-behandling svarade bättre på tillägg av abakavir än de som fick AZT eller AZT/3TC.

Abakavir tolereras generellt väl. Vid användning kan allergiska reaktioner (2–5 %), neutropeni, hudutslag, illamående, huvudvärk eller buksmärtor och diarré förekomma ibland, men för tidigt upptäckta överkänslighetsreaktioner kan leda till allvarliga konsekvenser eller till och med dödsfall hos patienten. Kliniska prövningar har inte visat någon korsinteraktion mellan abakavir och andra antiretrovirala läkemedel.

Sällsynta fall av resistenta HIV-stammar har rapporterats med abakavirmonoterapi i 12–24 veckor, men AZT- eller 3TC-behandling kan orsaka korsresistens mot abakavir.

Adefovirdipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) är det första antiretrovirala läkemedlet av nukleotidanalogen, som redan innehåller en monofosfatgrupp (adenosinmonofosfat), vilket underlättar ytterligare fosforyleringsstadier, vilket gör det mer aktivt mot ett brett spektrum av celler, särskilt vilande celler. Adefovir har en lång halveringstid i cellen, vilket möjliggör användning av antiretrovirala läkemedel en gång om dagen i en dos på 1200 mg. Det utsöndras via njurarna. Interaktionerna mellan adefovir och andra antivirala medel har hittills inte studerats tillräckligt. Det har fastställts att adefovir uppvisar aktivitet mot andra virala agens, såsom hepatit B-virus och cytomegalovirus (CMV), vilket gör det lovande för användning hos patienter med HIV-infektion med viral hepatit B och CMV-infektion.

Nya antiretrovirala läkemedel från GlaxoSmithKline har utvecklats och förberetts för klinisk prövning: Trizivir, som innehåller 300 mg retrovir, 150 mg epivir och 300 mg abakavir, och rekommenderas för användning med 1 tablett 2 gånger dagligen.

Införandet av en annan av de mest kraftfulla nukleosid-omvänt-transkriptashämmarna, abakavir, i Combivir kommer att bidra till att övervinna utvecklingen av resistens mot Retrovir och Epivir.

Erfarenhet med kombinationer av två nukleosidanaloger har visat att kombinationsnukleosidbehandling (AZT/ddl, AZT/ddC eller AZT/3TC) i allmänhet är mer effektiv än mono-AZT- eller ddl-behandling, men nukleosidanaloger har nackdelar: HIV-omvänt transkriptas muterar snabbt och blir okänsligt för läkemedel, vilket i sin tur kan orsaka biverkningar, så det är nödvändigt att använda nukleosid-omvänt transkriptashämmare tillsammans med hämmare av andra HIV-enzymer, i synnerhet C-proteashämmare.