Antiarytmiska läkemedel

Inom anestesiologi och återupplivning har man främst använt antiarytmika som har en snabb stoppande effekt, kan administreras parenteralt och inte har ett stort antal långsiktiga biverkningar.

Hjärtrytmrubbningar är ganska vanliga inom hjärtanestesiologi, och vissa av dem har ett viktigt prognostiskt värde och kan leda till allvarliga komplikationer. Därför är det av stor betydelse för patientens säkerhet att förstå etiologin och behandlingen av rytmrubbningar som uppstår under operation. Hjärtrytmrubbningar, varav de viktigaste är ventrikulära arytmier, kan utvecklas vid myokardischemi och infarkt, ökad myokardiell excitabilitet av olika orsaker, hjärtsvikt och även vid alltför ytlig anestesi och manipulationer på hjärtat. I det senare fallet, för att stoppa ventrikulär extrasystoli, kan anestesiologen bara behöva fördjupa anestesin och smärtlindring genom att administrera 0,1 eller 0,2 mg fentanyl.

Kliniska tillstånd som predisponerar för utveckling av rytmrubbningar är administrering av inhalationsanestetika, förändringar i syra-bas- och elektrolytbalansen (hypokalemi, hypokalcemi, hypomagnesemi, acidos), temperaturrubbningar (hypotermi), hypoxi. Således, som ett resultat av den intensiva överföringen av kalium till cellerna under påverkan av en ökad nivå av plasmakatekolaminer, kan hypokalemi utvecklas, vilket vid ischemi och akut hjärtinfarkt, såväl som vid hjärtsvikt, bidrar till utvecklingen av hjärtrytmrubbningar. Därför är det viktigt för anestesiologen att identifiera och behandla den bakomliggande orsaken till rytmrubbningarna.

Klassificering av antiarytmiska läkemedel (AAD). Enligt den mest använda klassificeringen av Vaughan Williams finns det fyra klasser av AAD. AAD klassificeras beroende på de elektrofysiologiska egenskaper som orsakar förändringar i depolarisations- och repolarisationshastigheten hos cellerna i hjärtats ledningssystem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiarytmiska läkemedel: plats i behandlingen

Vid behandling av rytmstörningar i en anestesiologs praktik är det av stor vikt att först och främst fastställa, om möjligt, orsaken till utvecklingen av rytmstörningar hos patienten, och sedan rätt val av ett eller annat läkemedel, samt optimal behandlingstaktik.

Anestesiologen måste utesluta otillräcklig anestesi, förekomst av elektrolytobalans, förekomst av hjärtsvikt hos patienten, ledningsstörningar av en eller annan anledning (ischemi, överdriven mängd administrerad kardioplegisk lösning, kvarvarande effekter av kall kardioplegi) och först därefter utveckla behandlingstaktik.

Under intrakardiell manipulation under hjärtkirurgi kan patienter utveckla extrasystoli, ofta polytopisk. I dessa fall möjliggör profylaktisk användning av lidokainlösning i kombination med transfusion av 20% glukoslösning med kalium, den så kallade "polariserande" blandningen, om inte utesluta deras utveckling (detta är omöjligt), så i vilket fall som helst minska risken för att utveckla vysfel eller uppkomsten av förmaksflimmer. Mekanismen för glukos stabiliserande effekt består i detta fall i att öka glykogenhalten för potentiell användning av glukos som energimaterial, förbättra funktionen hos K+-Na+-pumpen som är nödvändig för att stabilisera cellmembranet, minska bildandet av fria radikaler, skifta metabolism från lipolytisk till glykolytisk, minska nivån av fria fettsyror och reducera mitokondriell dysfunktion till ett minimum. Dessa egenskaper kompletteras av den positiva inotropa effekten av insulin som tillsätts till lösningen. Dess positiva inotropa effekt motsvarar dopamininfusion i en dos av 3-4 mcg/kg/min.

Det mest effektiva läkemedlet för att stoppa paroxysmal supraventrikulär takykardi som utvecklas under operation är användningen av den kortverkande betablockeraren esmolol, och hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom under CABG-kirurgi administrering av adenosin, särskilt hos patienter med hypovolemi, eftersom det minskar myokardiets syreförbrukning med 23 %. Endast i extrema fall, när läkemedelsbehandling är ineffektiv, används defibrillering. Om förmaksflimmer eller förmaksfladder utvecklas under operation (sällan) bestäms behandlingstaktiken av blodtrycksnivån. Om patientens blodtryck förblir stabilt bör vatten-elektrolytbalansen korrigeras, en kaliumlösning eller en "polariserande" blandning bör transfunderas; om det finns tecken på hjärtsvikt bör digoxin administreras. Om blodtrycket sjunker bör elkonvertering utföras omedelbart.

Adenosin är effektivt vid paroxysmala supraventrikulära takykardier orsakade av impulsåterinträde, inklusive paroxysmer hos patienter med Wolff-Parkinson-White syndrom (WPW). Tidigare ansågs adenosin vara det första läkemedlet för akut behandling av paroxysmala supraventrikulära takykardier, men för närvarande är det inom anestesiologisk praxis i de flesta fall lämpligt att använda kortverkande betablockerare som esmolol, eftersom användning av adenosin för dessa ändamål i doser som stoppar rytmstörningar kan orsaka allvarlig hypotoni, för vars korrigering vasopressorer kan krävas. En engångsadministrering av adenosin möjliggör fastställande av ursprunget till takykardi med ett brett QRS-komplex på EKG (dvs. ventrikulär eller supraventrikulär med nedsatt ledningsförmåga). I det senare fallet avslöjar atrioventrikulärt block med adenosin betavågor och möjliggör diagnos.

Det mest effektiva läkemedlet för behandling av ventrikulära extrasystoler är lidokain, vilket i princip har blivit det enda läkemedlet inom utbredd anestesiologi som används för snabb och effektiv behandling av ventrikulära extrasystoler. En god förebyggande effekt hos patienter med tendens till ventrikulär arytmi uppnås genom användning av lidokain i en lösning av kaliumpreparat eller en "polariserande" blandning. Vid ventrikulära extrasystoler (mer än 5 per minut), multifokal, grupp, är det nödvändigt att säkerställa tillräcklig anestesi och, vid behov, fördjupa anestesin och smärtlindring genom att administrera 0,2-0,3 mg fentanyl. Vid hypokalemi är det nödvändigt att korrigera detta genom transfusion av en glukos-kaliumblandning med insulin eller genom långsam administrering av kalium- och magnesiumpreparat. Lidokain administreras i en dos av 1 mg/kg (vanligtvis 80 mg) i 20 ml fysiologisk lösning, om ingen effekt uppstår upprepas administreringen av läkemedlet i samma dos. Samtidigt tillsätts 200 mg lidokain till glukos-kaliumblandningen eller Ringerlaktat (500 ml) och administreras intravenöst via dropp med en hastighet av 20-30 mcg/kg/min för att förhindra att ett "terapeutiskt vakuum" bildas som ett resultat av snabb omfördelning av läkemedlet.

Lidokain är det läkemedel man väljer för behandling av ventrikulära fel efter kardioversion. Vid misslyckade defibrilleringsförsök har preliminär intravenös administrering av lidokain i en dos på 80-100 mg mot bakgrund av en snabbare transfusion av en glukos-kaliumblandning ofta en god effekt. Lidokain används framgångsrikt för att förhindra uppkomsten av ventrikulär arytmi under intrakardiell operation, manipulationer på hjärtat, diagnostiska intrakardiell undersökning etc.

För närvarande rekommenderas bretyliumtosylat som andrahandsval för behandling av ventrikulära störningar (VT) och ventrikulära störningar (VF) när motchock och lidokain är ineffektiva, med utveckling av upprepad ventrikulär VF trots administrering av lidokain. Det kan också användas vid ihållande ventrikulära takyarytmier. I dessa fall kan dock betablockerare, särskilt esmolol, vara det läkemedel man väljer. Antiarytmika används som en enstaka intravenös injektion i en dos av 5 mg/kg eller kontinuerlig infusion med en hastighet av 1-2 mg/70 kg/min. Bretyliumtosylat är ofta effektivt vid arytmier orsakade av glykosidförgiftning.

Amiodaron är ett effektivt antiarytmiskt läkemedel för olika rytmrubbningar, inklusive supraventrikulära och ventrikulära extrasystoler, refraktär supraventrikulär takykardi, särskilt i samband med WPW-syndrom, och VF, förmaksflimmer, förmaksfladder. Amiodaron är mest effektivt vid kroniska arytmier. Vid förmaksflimmer saktar det ner den ventrikulära rytmen och kan återställa sinusrytmen. Det används för att upprätthålla sinusrytmen efter elkonvertering vid förmaksflimmer eller fladder. Läkemedlet bör alltid användas med försiktighet, eftersom även kortvarig användning kan leda till allvarlig berusning. Inom anestesiologi används detta läkemedel praktiskt taget inte, till stor del på grund av den långa tid som krävs för att uppnå effekt och den långvariga varaktigheten av biverkningar. Det används oftast under den postoperativa perioden hos patienter som genomgått hjärtkirurgi.

Propafenon används för att stoppa ventrikulär extrasystoli, paroxysmal ventrikulär ventrikulär svikt, förmaksflimmer, för att förhindra återfall, atrioventrikulär reciprok takykardi, återkommande supraventrikulär takykardi (WPW-syndrom). Detta läkemedel har inte funnit tillämpning inom anestesiologi på grund av tillgången till andra, mer effektiva och snabbverkande läkemedel.

Nibentan används för att förebygga och behandla ihållande ventrikulär takykardi och flimmer, behandling av supraventrikulära och ventrikulära arytmier, behandling av ihållande ventrikulära takyarytmier och behandling av akut eller ihållande förmaksfladder och flimmer. Det var mindre effektivt vid behandling av förmaksextrasystoli. Läkemedlet används huvudsakligen vid återupplivning och intensivvård.

Den huvudsakliga indikationen för användning av ibutilid är akut utvecklat förmaksfladder eller flimmer, där det säkerställer återställande av sinusrytmen hos 80-90% av patienterna. Den huvudsakliga egenskapen som begränsar dess användning är den relativt frekventa arytmogena effekten (ventrikulär arytmi av "piruett"-typ utvecklas hos 5%) och, i samband med detta, behovet av att övervaka EKG i 4 timmar efter administrering av läkemedlet.

Ibutilid används för att behandla och förebygga supraventrikulära, nodala och ventrikulära rytmrubbningar, särskilt i fall som inte svarar på lidokainbehandling. För detta ändamål administreras läkemedlet intravenöst långsamt i en dos av 100 mg (cirka 1,5 mg/kg) med 5-minutersintervall tills effekten uppnås eller en total dos på 1 g, under konstant övervakning av blodtryck och EKG. Det används också för att behandla förmaksfladder och paroxysmalt förmaksflimmer. Vid hypotoni eller vidgning av QRS-komplexet med 50 % eller mer sätts läkemedlet ut. Vid behov används vasopressorer för att korrigera hypotoni. För att upprätthålla en effektiv terapeutisk koncentration i plasma (4–8 mcg/ml) administreras läkemedlet droppvis med en hastighet av 20–80 mcg/kg/min. På grund av den uttalade negativa inotropa effekten och den ofta observerade överkänslighetsreaktionen hos patienter mot detta läkemedel, samt tillgången på mer lättkontrollerade och mindre toxiska läkemedel inom anestesiologi, används det dock relativt sällan.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

De exakta mekanismerna och verkningsställena för många antiarytmiska läkemedel har ännu inte helt klarlagts. De flesta av dem fungerar dock på ett liknande sätt. Antiarytmiska läkemedel binder till kanaler och grindar som styr jonflöden över hjärtcellmembran. Som ett resultat förändras hastigheten och varaktigheten av aktionspotentialfaserna, och de grundläggande elektrofysiologiska egenskaperna hos hjärtvävnaden förändras i enlighet därmed: ledningshastighet, refraktäritet och automatik.

Under fas 0 sker snabb depolarisering av cellmembranet på grund av det snabba inflödet av natriumjoner genom kanaler som selektivt leder dessa joner.

• Fas 1 kännetecknas av en kort initial period av snabb repolarisering, främst på grund av frisättning av kaliumjoner från cellen.
• Fas 2 återspeglar en period av långsam repolarisering, vilket huvudsakligen sker på grund av det långsamma flödet av kalciumjoner från det extracellulära utrymmet in i cellen genom kalciumkanaler.
• Fas 3 är den andra perioden av snabb repolarisering, under vilken kaliumjoner rör sig ut ur cellen.
• Fas 4 kännetecknar tillståndet av fullständig repolarisation, under vilket kaliumjoner återinträder i cellen och natrium- och kalciumjoner lämnar den. Under denna fas blir cellens innehåll, som urladdas automatiskt, gradvis mindre negativt tills en potential (tröskel) nås som möjliggör snabb depolarisering (fas 0), och hela cykeln upprepas. Celler som inte själva är automatiska är beroende av passage av aktionspotentialer från andra celler för att initiera depolarisering.

Det huvudsakliga kännetecknet för klass I AAS är deras förmåga att blockera snabba natriumkanaler. Många av dem har dock också en blockerande effekt på kaliumkanaler, om än svagare än klass III antiarytmika. Beroende på svårighetsgraden av natrium- och kaliumblockerande effekt delas klass I-läkemedel in i tre underklasser: IA, IB och 1C.

Klass IA-antiarytmika, genom att blockera snabba natriumkanaler, saktar ner fas 0 av aktionspotentialen och måttligt saktar ner impulsledningshastigheten. På grund av blockeringen av kaliumkanaler förlängs aktionspotentialen och refraktäriteten. Dessa elektrofysiologiska effekter manifesteras i både förmaks- och ventrikulärvävnader, därför har klass IA-antiarytmika potentiell effektivitet vid förmaks- och ventrikulära takyarytmier. Antiarytmika kan undertrycka sinusnodens automatik, vilket oftare manifesteras i dess patologi.

Klass IB-antiarytmika har relativt liten effekt på snabba natriumkanaler vid normal hjärtfrekvens och därmed på ledningshastigheten. Deras huvudsakliga effekt är att minska aktionspotentialens varaktighet och därmed förkorta refraktärperioder. Vid hög hjärtfrekvens, såväl som i närvaro av ischemi, hypokalemi eller acidos, kan dock vissa antiarytmika, såsom lidokain, avsevärt bromsa depolarisering och ledningshastighet. Klass IB-antiarytmika har liten effekt på förmaken (med undantag för fenytoin) och är därför endast användbara för behandling av ventrikulära arytmier. Antiarytmika hämmar sinusknutans automatik. Lidokain kan således hämma både normal och onormal automatik, vilket kan leda till asystoli när det administreras mot bakgrund av en ventrikulär escape-rytm.

Klass 1C-läkemedel kännetecknas av en uttalad effekt på snabba natriumkanaler, eftersom de har långsam bindningskinetik, vilket avgör en signifikant avmattning av ledningshastigheten även vid normal hjärtfrekvens. Effekten av dessa läkemedel på repolarisation är obetydlig. Klass 1C-antiarytmiska läkemedel har en jämförbar effekt på förmaks- och ventrikulärvävnader och är användbara vid förmaks- och ventrikulära takyarytmier. Antiarytmiska läkemedel hämmar sinusnodens automatik. Till skillnad från andra klass 1C-antiarytmiska läkemedel bidrar propafenon till en liten ökning av refraktärperioder i all hjärtvävnad. Dessutom har propafenon måttligt uttalade betablockerande och kalciumblockerande egenskaper.

Klass II-läkemedel inkluderar betablockerare, vars huvudsakliga antiarytmiska verkan är att undertrycka de arytmogena effekterna av katekolaminer.

Den allmänna mekanismen för den antiarytmiska effekten av klass III-läkemedel är att förlänga aktionspotentialen genom att blockera kaliumkanaler som medierar repolarisering, och därigenom öka hjärtvävnadens refraktära perioder. Alla representanter för denna läkemedelsklass har ytterligare elektrofysiologiska egenskaper som bidrar till deras effektivitet och toxicitet. Läkemedlet kännetecknas av ett inverst frekvensberoende, dvs. vid långsam hjärtfrekvens är förlängningen av aktionspotentialen mest uttalad, och med en ökning av hjärtfrekvensen minskar effekten. Denna effekt uttrycks dock svagt i amiodaron. Till skillnad från andra klass III-antiarytmiska läkemedel kan amiodaron måttligt blockera natriumkanaler, vilket orsakar icke-kompetitiv blockering av beta-adrenerga receptorer, och även i viss mån orsakar blockering av kalciumkanaler.

Bretiliumtosylat hänvisar genom sina farmakodynamiska egenskaper till perifera sympatolytika. Antiarytmiska läkemedel har en tvåfasig effekt och stimulerar frisättningen av noradrenalin från presynaptiska nervändar, vilket förklarar utvecklingen av hypertoni och takykardi omedelbart efter administrering. I den andra fasen förhindrar antiarytmiska läkemedel frisättningen av mediatorn i den synaptiska klyftan, vilket orsakar perifer adrenerg blockad och kemisk sympatektomi av hjärtat. Den tredje fasen av verkan består i att blockera reabsorptionen av katekolaminer. Av denna anledning användes det tidigare som ett blodtryckssänkande medel, men tolerans utvecklas snabbt mot det, och för närvarande används läkemedlet inte för att behandla hypertoni. Bretyliumtosylat sänker flimmertröskeln (minskar den urladdningseffekt som krävs för defibrillering) och förhindrar återfall av ventrikelflimmer (VF) och ventrikulär takykardi (VT) hos patienter med svår hjärtsjukdom.

Sotalol har både icke-kardioselektiva betablockerare och klass III-antiarytmiska egenskaper eftersom det förlänger hjärtats aktionspotential i förmak och kammare. Sotalol orsakar en dosberoende ökning av QT-intervallet.

Nibentan orsakar en ökning av verkningspotentialens varaktighet med 2-3 gånger mer uttalad jämfört med sotalol. Samtidigt har det ingen signifikant effekt på papillarmusklernas kontraktionskraft. Nibentan minskar frekvensen av ventrikulär extrasystoli och ökar tröskeln för utveckling av vysfel. I detta avseende är det 5-10 gånger mer effektivt än sotalol. Antiarytmiska läkemedel påverkar inte automatiken i sinusnoden, intraatriell, AV- och intraventrikulär ledning. Det har en uttalad antiarytmisk effekt hos patienter med förmaksfladder eller flimmer. Dess effektivitet hos patienter med ihållande förmaksfladder eller flimmer är 90 respektive 83 %. Det har en mindre uttalad effekt på att stoppa förmaksfladder eller flimmer.

Ibutilid är ett nytt och unikt klass III-läkemedel eftersom det förlänger aktionspotentialen främst genom att blockera inåtriktade natriumströmmar snarare än utåtriktade kaliumströmmar. Liksom sotalol orsakar ibutilid en dosberoende förlängning av QT-intervallet. Ibutilid saktar ner sinusrytmen något och fördröjer AV-ledningen.

Klass VI AAS inkluderar verapamil och diltiazem. Dessa antiarytmika hämmar långsamma kalciumkanaler som ansvarar för depolarisering av två huvudstrukturer: SA- och AV-noderna. Verapamil och diltiazem hämmar automatik, långsam ledning och ökar refraktäriteten i SA- och AV-noderna. Som regel är effekten av kalciumkanalblockerare på myokardiet i förmak och kammare minimal eller obefintlig. Långsamma kalciumkanaler är dock involverade i utvecklingen av både tidiga och sena efterdepolarisationer. Klass VI antiarytmika kan hämma efterdepolarisationer och de arytmier de orsakar. I sällsynta fall används verapamil och diltiazem för att behandla ventrikulära arytmier.

Mekanismen bakom adenosin, ett läkemedel som inte ingår i Vaughan Williams klassificering, är associerad med en ökning av kaliumledningsförmågan och hämning av cAMP-inducerad Ca2+-inträde i cellen. Som ett resultat utvecklas uttalad hyperpolarisering och hämning av kalciumberoende aktionspotentialer. Vid en enda administrering orsakar adenosin direkt hämning av ledningsförmågan i AV-noden och ökar dess refraktäritet, vilket har en obetydlig effekt på SA-noden.

Arytmogen effekt. Antiarytmiska läkemedel kan, utöver den antiarytmiska effekten, orsaka en arytmogen effekt, dvs. de kan själva framkalla arytmier. Denna egenskap hos AAS är direkt relaterad till deras huvudsakliga verkningsmekanismer, nämligen förändringar i ledningshastigheten och varaktigheten av refraktära perioder. Således kan förändringar i ledningshastigheten eller refraktäriteten i olika delar av återinträdesloopen eliminera kritiska samband där reciproka arytmier initieras och upprätthålls. Oftast orsakar klass 1C antiarytmiska läkemedel förvärring av reciproka arytmier, eftersom de avsevärt bromsar ledningshastigheten. Denna egenskap uttrycks i något mindre utsträckning i klass IA-läkemedel, och ännu mindre i klass IB och III-läkemedel. Denna typ av arytmi observeras oftare hos patienter med hjärtsjukdom.

Torsades de pointes (piruetter) är en annan typ av arytmogen verkan av AAS. Denna typ av arytmi manifesterar sig som polymorf ventrikulär ventrikulatur (VT) orsakad av förlängning av QT-intervallet eller andra repolarisationsavvikelser. Orsaken till dessa arytmier anses vara utvecklingen av tidiga efterdepolarisationer, vilket kan vara ett resultat av användning av AAS klass IA och III. Toxiska doser av digoxin kan också orsaka polymorf VT, men på grund av bildandet av sena efterdepolarisationer. Hjärtsjukdom krävs inte för att denna typ av arytmi ska manifestera sig. De utvecklas om någon faktor, såsom antiarytmika, förlänger aktionspotentialen. Torsades de pointes (piruetter) uppstår oftast under de första 3-4 dagarna av behandlingen, vilket kräver EKG-övervakning.

Hemodynamiska effekter. De flesta AAS påverkar hemodynamiska parametrar, vilket, beroende på deras svårighetsgrad, begränsar möjligheterna för deras användning och fungerar som biverkningar. Lidokain har minst effekt på blodtryck och myokardiell kontraktilitet. Administrering av lidokain i en dos på 1 mg/kg åtföljs endast av en kortvarig (vid 1-3 minuter) minskning av SOS och MOS, vänsterkammararbete med 15, 19 och 21 % av initialnivån. En viss minskning av HR (5 ± 2) observeras först vid den 3:e minuten. Redan vid den 5:e minuten skiljer sig ovanstående indikatorer inte från de initiala.

Antiarytmika av klass IA har en uttalad hypotensiv effekt, särskilt vid intravenös administrering, och bretyliumtosylat, i mindre utsträckning är detta karakteristiskt för läkemedel av andra klasser. Adenosin vidgar kranskärls- och perifera artärer, vilket orsakar en minskning av blodtrycket, men dessa effekter är kortvariga.

Disopyramid har den mest uttalade negativa inotropa effekten, vilket är anledningen till att det inte rekommenderas för patienter med hjärtsvikt. Prokainamid har en signifikant svagare effekt på myokardiell kontraktilitet. Propafenon har en måttlig effekt. Amiodaron orsakar utvidgning av perifera kärl, troligen på grund av den alfa-adrenerga blockerande effekten och kalciumkanalblockaden. Vid intravenös administrering (5-10 mg/kg) orsakar amiodaron en minskning av myokardiell kontraktilitet, vilket uttrycks i en minskning av LV-ejektionsfraktionen, den första derivatan av tryckökningshastigheten i aorta (dP/dUDK), genomsnittligt aortatryck, LVED, OPS och SV.

Farmakokinetik

Prokainamid absorberas lätt i magen, dess effekt manifesterar sig inom en timme. Vid intravenös administrering börjar läkemedlet verka nästan omedelbart. Den terapeutiska nivån av läkemedlet i plasma är vanligtvis från 4 till 10 μg/ml. Mindre än 20% av läkemedlet binder till plasmaproteiner. Dess T1/2 är 3 timmar. Läkemedlet metaboliseras i levern genom acetylering. Huvudmetaboliten N-acetylprokainamid har en antiarytmisk effekt (förlänger repolarisering), har en toxisk effekt och utsöndras via njurarna. T1/2 N-acetylprokainamid är 6-8 timmar. Hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eller med minskad blodtillförsel till dessa organ (till exempel med hjärtsvikt) minskar utsöndringen av prokainamid och dess metabolit från kroppen avsevärt, vilket kräver en minskning av dosen av det använda läkemedlet. Intoxikation utvecklas när läkemedlets plasmakoncentration är mer än 12 μg/ml.

Lidokains antiarytmiska effekt bestäms till stor del av dess koncentration i det ischemiska myokardiet, medan dess innehåll i venöst eller arteriellt blod och i friska områden av myokardiet inte är signifikant. Minskningen av lidokainkoncentrationen i blodplasman efter intravenös administrering, liksom vid administrering av många andra läkemedel, har en tvåfasig karaktär. Omedelbart efter intravenös administrering befinner sig läkemedlet huvudsakligen i blodplasman och överförs sedan till vävnaderna. Perioden under vilken läkemedlet rör sig till vävnaderna kallas omfördelningsfasen, dess varaktighet för lidokain är 30 minuter. Efter avslutad denna period sker en långsam minskning av läkemedelsinnehållet, kallad ekvilibreringsfasen eller elimineringsfasen, under vilken läkemedlets nivåer i blodplasma och vävnader är i ett jämviktstillstånd. Således kommer läkemedlets effekt att vara optimal om dess innehåll i myokardcellerna närmar sig dess koncentration i blodplasman. Således, efter administrering av en dos lidokain, manifesterar sig dess antiarytmiska effekt i den tidiga perioden av distributionsfasen och upphör när dess innehåll sjunker under den lägsta effektiva. För att uppnå en effekt som bibehålls under ekvilibreringsfasen bör därför en stor initial dos administreras eller upprepade små doser av läkemedlet administreras. T1/2 för lidokain är 100 min. Cirka 70 % av läkemedlet binder till plasmaproteiner, 70–90 % av det administrerade lidokainet metaboliseras i levern för att bilda monoetylglycinxylidid och glycinxylidid, vilka har en antiarytmisk effekt. Cirka 10 % av lidokainet utsöndras oförändrat i urinen. Metaboliska produkter utsöndras också via njurarna. Den toxiska effekten av lidokain efter intravenös administrering beror på ansamling av monoetylglycinxylidid i kroppen. Därför bör dosen av intravenösa läkemedel hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion (patienter med kronisk njursvikt), såväl som hos patienter med hjärtsvikt och äldre personer, vara ungefär hälften av den hos friska personer. Den terapeutiska koncentrationen av lidokain i plasma varierar från 1,5 till 5 μg/ml, kliniska tecken på förgiftning uppträder när dess plasmahalt är över 9 μg/ml.

Propafenon är nästan fullständigt (85-97%) bundet till blod- och vävnadsproteiner. Distributionsvolymen är 3-4 l/kg. Läkemedlet metaboliseras i levern med deltagande av cytokrom P450-systemet med bildandet av aktiva klyvningsprodukter: 5-hydroxipropafenon, N-depropylpropafenon. Den överväldigande majoriteten av människor har en snabb typ av metabolisering (oxidation) av detta läkemedel. T1/2 för dem är 2-10 timmar (i genomsnitt 5,5 timmar). Hos cirka 7% av patienterna sker oxidationen långsamt. T1/2 hos sådana personer är 10-32 timmar (i genomsnitt 17,2 timmar). Därför, när motsvarande doser administreras, är läkemedlets plasmakoncentration högre hos dem än hos andra personer. 15-35% av metaboliterna utsöndras via njurarna, det mesta av läkemedlet utsöndras med galla i form av glukuronider och sulfater.

En säregenhet hos amiodarons farmakokinetik är en lång T1/2, som är från 14 till 107 dagar. Den effektiva koncentrationen i plasma är cirka 1-2 μg/ml, medan koncentrationen i hjärtat är cirka 30 gånger högre. En stor distributionsvolym (1,3-70 l/kg) indikerar att en liten mängd av läkemedlet finns kvar i blodet, vilket kräver administrering av en laddningsdos. På grund av amiodarons höga löslighet i fetter ackumuleras det avsevärt i fettvävnad och andra vävnader i kroppen. Långsam uppnående av en effektiv terapeutisk koncentration av läkemedlet i blodet, även vid intravenös administrering (5 mg/kg i 30 minuter), begränsar dess effektiva användning under operation. Även med stora laddningsdoser krävs 15-30 dagar för att mätta vävnadsdepåerna med amiodaron. Om biverkningar uppstår kvarstår de länge även efter att läkemedlet har avbrutits. Amiodaron metaboliseras nästan fullständigt i levern och utsöndras från kroppen via gallan och tarmarna.

Bretyliumtosylat administreras endast intravenöst, eftersom det absorberas dåligt i tarmen. Antiarytmika absorberas aktivt av vävnaderna. Flera timmar efter administrering kan koncentrationen av bretyliumtosylat i hjärtmuskeln vara 10 gånger högre än dess nivå i serum. Maximal koncentration i blodet uppnås efter 1 timme och maximal effekt efter 6-9 timmar. Läkemedlet utsöndras via njurarna till 80 % oförändrat. T1/2 är 9 timmar. Bretyliumtosylats verkningsduration efter en enstaka administrering varierar från 6 till 24 timmar.

T1/2 för nibentan efter intravenös administrering är 4 timmar, clearance är 4,6 ml/min och cirkulationstiden i kroppen är 5,7 timmar. Hos patienter med supraventrikulär takykardi är T1/2 från kärlbädden efter administrering av läkemedlet i en dos av 0,25 mg/kg cirka 2 timmar, clearance är 0,9 l/min och distributionsvolymen är 125 l/kg. Nibentan metaboliseras i levern och bildar två metaboliter, varav en har en signifikant antiarytmisk effekt liknande den hos nibentan. Läkemedlet utsöndras med galla och genom tarmarna.

På grund av låg absorption vid oralt intag används ibutilid uteslutande intravenöst. Cirka 40 % av läkemedlet i blodplasman binder till plasmaproteiner. Den lilla distributionsvolymen (11 l/kg) indikerar att det huvudsakligen lagras i kärlbädden. T1/2 är cirka 6 timmar (från 2 till 12 timmar). Läkemedlets plasmaclearance ligger nära den hepatiska blodflödeshastigheten (cirka 29 ml/min/kg kroppsvikt). Läkemedlet metaboliseras huvudsakligen i levern genom omega-oxidation följt av beta-oxidation av heptylsidokedjan hos ibutilid. Av de 8 metaboliterna har endast omega-hydroximetaboliten av ibutilid antiarytmisk aktivitet. 82 % av läkemedlets metaboliseringsprodukter utsöndras huvudsakligen via njurarna (7 % oförändrade) och cirka 19 % med avföring.

Adenosin upptas efter intravenös administrering av erytrocyter och vaskulära endotelceller, där det snabbt metaboliseras av adenosindeaminas för att bilda elektrofysiologiskt inaktiva metaboliter av inosin och adenosinmonofosfat. Eftersom läkemedelsmetabolism inte är associerad med levern, påverkar inte förekomsten av leversvikt T1/2 för adenosin, vilket är cirka 10 sekunder. Adenosin utsöndras via njurarna som inaktiva föreningar.

Klassificering av antiarytmiska läkemedel

• Klass I - snabba natriumkanalblockerare:
  • 1a (kinidin, prokainamid, disopyramid, primaliumbutartrat);
  • 1b (lidokain, bumekain, mexiletin, fenytoin);
  • 1c (propafenon, etacizin, lappakonitin, moricizin);
• klass II - beta-adrenerga receptorblockerare (propranolol, esmolol, etc.);
• klass III - kaliumkanalblockerare (amiodaron, bretyliumtosylat, sotalol, ibutilid, nibentan);
• klass IV - kalciumkanalblockerare (verapamil, diltiazem).

Andra läkemedel som inte kan klassificeras i någon av Vaughan Williams klassificeringsgrupper på grund av sina elektrofysiologiska egenskaper används också i praktiken som antiarytmika. Dessa inkluderar hjärtglykosider, magnesium- och kaliumsalter, adenosin och några andra.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kontraindikationer

Allmänna kontraindikationer för nästan alla antiarytmika är förekomst av AV-block av varierande grad, bradykardi, svaghet i sinusnoden, förlängning av QT-intervallet mer än 440 ms, hypokalemi, hypomagnesemi, hjärtsvikt och kardiogen chock.

Användning av läkemedel är kontraindicerat vid ökad individuell känslighet för dem. Prokainamid, propafenon, amiodaron och adenosin är inte förskrivna för bronkialastma och KOL.

Prokainamid är kontraindicerat för patienter med nedsatt lever- och njurfunktion, systemisk lupus erythematosus och myasteni. Lidokain är inte indicerat om patienten har en historia av epileptiforma anfall. Propafenon bör inte användas av patienter med myasteni, allvarliga elektrolytrubbningar och nedsatt lever- och njurfunktion.

Bretyliumtosylat är kontraindicerat för patienter med fast hjärtminutvolym, pulmonell hypertension, aortaklaffstenos, akut cerebrovaskulär händelse och svår njursvikt.

[ 17 ], [ 18 ]

Tolerans och biverkningar

Minst antal biverkningar observeras vid användning av lidokain. Vid användning i terapeutiska doser tolereras antiarytmika vanligtvis väl av patienter. Lidokainförgiftning (sömnighet och desorientering, följt av utveckling av muskelryckningar, hörselhallucinationer och kramper i svåra fall) förekommer praktiskt taget inte vid hjärtanestesiologi och observeras främst vid användning av lidokain för regional anestesi. Adenosin-biverkningar är obetydliga på grund av dess korta verkningstid. Allvarliga biverkningar är extremt sällsynta.

De flesta biverkningarna av antiarytmika är relaterade till deras huvudsakliga elektrofysiologiska effekter. På grund av förlängningen av AV-ledningsförmågan kan många antiarytmika orsaka bradykardi. Sannolikheten för dess utveckling ökar med ökande dos. Således kan adenosin, med en ökad dos, orsaka uttalad bradykardi, som snabbt försvinner efter att infusionen av läkemedlet eller intravenös administrering av atropin avslutats. Bradykardi uppstår sällan vid administrering av nibentan. Lidokain och bretyliumtosylat orsakar inte utveckling av bradykardi, eftersom de inte förlänger AV-ledningsförmågan.

Många antiarytmiska läkemedel kännetecknas i större eller mindre utsträckning av en arytmogen effekt, vilket kan manifestera sig i utvecklingen av farliga ventrikulära arytmier, såsom torsades de pointes. Denna arytmi utvecklas oftast vid förskrivning av läkemedel som förlänger QT-intervallet: läkemedel i klass IA och III. Även om amiodaron, liksom andra läkemedel i klass III, orsakar en blockad av kaliumkanaler och följaktligen förlänger QT-intervallet, observeras utveckling av ventrikulära ventrombos (VT) sällan vid intravenös administrering. Därför är en liten förlängning av QT inte en indikation för att avbryta administreringen. Lidokain, liksom andra antiarytmiska läkemedel som orsakar en blockad av natriumkanaler, bromsar ventrikulär excitation, och därför kan asystoli utvecklas vid användning av lidokain hos patienter med AV-block, som endast är beroende av den idioventrikulära rytmen. En liknande situation kan observeras vid profylaktisk användning av lidokain efter avlägsnande av aortaklämmen för att återställa sinusrytmen efter en enda defibrillering. Propafenon har en dämpande effekt på sinusknutan och kan orsaka svaghet i sinusknutan, och vid snabb administrering - hjärtstillestånd. I sällsynta fall är AV-dissociation möjlig. Användning av adenosin i stora doser kan orsaka depression av sinusknutans aktivitet och ventrikulär automatism, vilket kan leda till övergående förlust av hjärtcykler.

Alla antiarytmika kan sänka blodtrycket i större eller mindre utsträckning. Denna effekt är mest uttalad hos bretyliumtosylat, som genom sin verkningsmekanism är ett sympatolytiskt medel. Bretyliumtosylat ackumuleras i perifera adrenerga nervändar. Initialt dominerar den sympatomimetiska effekten på grund av frisättningen av noradrenalin. Därefter blockerar bretyliumtosylat frisättningen av noradrenalin, vilket är förknippat med adrenerg blockad av neuronen. Detta kan manifestera sig i utvecklingen av svår hypotoni.

Klass I-antiarytmika och amiodaron kan förvärra eller till och med orsaka hjärtsvikt, särskilt mot bakgrund av minskad vänsterkammarkontraktilitet på grund av dessa läkemedels negativa inotropa effekt. Lidokain har en uttalad negativ inotrop effekt endast vid höga koncentrationer av läkemedlet i blodplasman.

Antiarytmika av klass IA orsakar ett antal biverkningar på grund av antikolinerg verkan, vilka manifesteras av muntorrhet, ackommodationsstörningar och svårigheter att urinera, särskilt hos äldre patienter med prostatahypertrofi. Antikolinerg verkan är mindre uttalad vid administrering av prokainamid.

Propafenon, amiodaron och adenosin kan orsaka bronkospasm. Denna verkan baseras dock på olika mekanismer. Propafenons och amiodarons bronkospastiska verkan beror på deras förmåga att blockera beta-adrenerga receptorer i bronkerna. Adenosin kan (i sällsynta fall) provocera utvecklingen av bronkospasm, främst hos personer som lider av bronkialastma. Adenosins interaktion med A2b-subtypen av adenosinreceptorer hos dessa patienter leder till frisättning av histamin, vilket sedan orsakar bronkospasm genom stimulering av H1-receptorer.

Andra negativa effekter av adenosin inkluderar förmågan att minska pulmonellt kärlmotstånd, öka intrapulmonell shuntning och minska arteriell syremättnad (SaO2) genom att undertrycka pulmonell hypoxisk vasokonstriktion liknande NH och NNH, om än i mycket mindre utsträckning. Adenosin kan orsaka renal vasokonstriktion, vilket åtföljs av en minskning av renalt blodflöde, glomerulär filtrationshastighet och diures.

Användning av propafenon, såväl som prokainamid, kan vara förknippad med utveckling av en allergisk reaktion.

Lidokain, som har egenskaper som lokalbedövningsmedel, kan orsaka biverkningar från centrala nervsystemet (kramper, svimning, andningsstopp) endast när toxiska doser administreras.

Interaktion

Antiarytmiska läkemedel har ett ganska brett spektrum av läkemedelsinteraktioner av både farmakodynamisk och farmakokinetisk natur.

Prokainamid förstärker effekten av antiarytmika, antikolinerga och cytostatiska medel, såväl som muskelavslappnande medel. Läkemedlet minskar aktiviteten av antimyasteniska medel. Inga interaktioner mellan prokainamid och warfarin och digoxin har noterats.

Administrering av lidokain tillsammans med betablockerare ökar sannolikheten för hypotoni och bradykardi. Propranolol och cimetidin ökar koncentrationen av lidokain i plasma, vilket gör att det inte längre binder till proteiner och saktar ner dess inaktivering i levern. Lidokain förstärker effekten av intravenösa anestetika, hypnotika och sederande medel, samt muskelavslappnande medel.

Cimetidin hämmar P450-systemet och kan bromsa propafenons metabolism. Propafenon ökar koncentrationen av digoxin och warfarin och förstärker deras effekt, vilket bör beaktas hos patienter som har fått glykosider under lång tid. Propafenon minskar utsöndringen av metoprolol och propranolol, så deras doser bör minskas vid användning av propafenon. Kombinerad användning med lokalbedövningsmedel ökar sannolikheten för CNS-skador.

Användning av amiodaron hos patienter som samtidigt får digoxin främjar undanträngningen av digoxin från proteinbindning och ökar dess plasmakoncentration. Amiodaron hos patienter som får warfarin, teofyllin, kinidin och prokainamid minskar deras clearance. Som ett resultat förstärks effekten av dessa läkemedel. Samtidig användning av amiodaron och betablockerare ökar risken för hypotoni och bradykardi.

Användning av bretyliumtosylat tillsammans med andra antiarytmika minskar ibland dess effektivitet. Bretyliumtosylat ökar toxiciteten hos hjärtglykosider och förstärker den blodtryckssänkande effekten av intravenösa katekolaminer (norepinefrin, dobutamin). Bretyliumtosylat kan förstärka den hypotensiva effekten av vasodilatorer som används samtidigt.

Dipyridamol förstärker effekten av adenosins läkemedel genom att blockera dess upptag i cellerna och bromsa dess metabolism. Adenosins läkemedel förstärks också av karbamazepin. Däremot är metylxantiner (koffein, aminofyllin) antagonister och försvagar dess effekt.

Varningar

Alla antiarytmika bör administreras under kontinuerlig EKG-övervakning och direkt registrering av blodtryck, vilket möjliggör snabb observation av eventuella biverkningar eller överdosering av läkemedel.

För att korrigera eventuell hypotoni bör anestesiologen alltid ha vasopressorer till hands. Efter avslutad ibutilidinfusion är det nödvändigt att övervaka EKG i minst 4 timmar tills det normala QT-intervallet återställs. Vid utveckling av den arytmogena effekten av AAS administreras patienten kalium- och magnesiumpreparat intravenöst; kardioversion eller defibrillering utförs; om rytmen saktar ner förskrivs atropin och beta-adrenerga stimulantia.

Trots att lidokain i terapeutisk dos inte orsakar en signifikant minskning av myokardiell kontraktilitet, bör det administreras med försiktighet till patienter med hypovolemi (risk för att utveckla svår hypotoni), såväl som till patienter med svår hjärtsvikt med minskad myokardiell kontraktilitet. Innan propafenon används bör patientens elektrolytbalans bestämmas (särskilt kaliumnivån i blodet). Vid komplexförstoring med mer än 50 % bör läkemedlet sättas ut.

Klass I-antiarytmika bör användas med försiktighet hos patienter med lever- och njurskador, som är mer benägna att utveckla biverkningar och toxiska effekter.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]