Vanlig variabel immunbrist: symtom, diagnos, behandling

Vanlig variabel immunbrist (CVID) är en heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av en defekt i antikroppssyntesen. Förekomsten av CVID varierar från 1:25 000 till 1:200 000, med en lika könsfördelning.

Patogenes av vanlig variabel immunbrist

Den molekylära defekten hos de flesta patienter är okänd, och denna grupp kombinerar förmodligen flera enheter. De flesta fall av CVID är sporadiska, men familjära varianter har observerats, liksom fall av vanlig variabel immunbrist och selektiv IgA-brist i samma familj, vilket tyder på att dessa två sjukdomar kan vara alleliska varianter av en enda genmutation.

Många försök att hitta den genetiska grunden för gemensam variabel immunbrist ledde till identifieringen av den första defekten i denna grupp, en mutation i genen för inducerbar kostimulerande molekyl (ICOS) som är belägen på den långa armen av kromosom 2. ICOS uttrycks av aktiverade T-lymfocyter, och dess interaktion med dess ligand på B-lymfocyter är nödvändig för sen B-cellsdifferentiering och bildandet av minnes-B-celler. Nio patienter med denna mutation har hittills beskrivits.

På senare tid har en mutation i TNFRSF13B -genen som kodar för transmembranaktivatorn och modulatorn av kalcium (TACI) hittats hos 17 patienter med CVID (av 181 screenade). TACI uttrycks av B-lymfocyter och är viktigt för deras interaktion med makrofager och dendritiska celler.

För närvarande klassificeras vanlig variabel immunbrist av WHO-experter som en grupp immunbrister med en övervägande störning i antikroppsproduktionen, men mycket data har avslöjats som indikerar skador på T-lymfocyter. Således är minskningen av produktionen av immunglobuliner sannolikt förknippad med en störning i T-cellsregleringen av deras syntes, det vill säga att CVID i större utsträckning är en kombinerad immunbrist,

Labbförändringar

Som regel, vid vanlig variabel immunbrist, minskas koncentrationerna av tre huvudklasser av immunglobuliner; det är möjligt att reducera endast två, till exempel IgA och IgG eller till och med ett IgG. Alla patienter har en kränkning av specifik antikroppsbildning,

Antalet B-lymfocyter hos de flesta patienter förändras inte, men de har ofta en omogen fenotyp med begränsade hypermutationer, samt en minskning av antalet B-minnesceller.

Många patienter har T-lymfopeni, ett onormalt CD4/CD8-förhållande (på grund av en minskning av CD4+ och en ökning av CD8+) och en begränsad T-lymfocytrepertoar. Lymfocytproliferation och IL-2-produktion under inverkan av ospecifika och särskilt specifika mitogener är signifikant försämrade hos patienter med CVID. Det finns bevis för en minskning av uttrycket av CD40-liganden av aktiverade T-celler och defekter i signalöverföringen genom de kostimulerande molekylerna CD40-CD40L och CD28-B7, vilket orsakar försämrad B-cellsdifferentiering hos vissa patienter med gemensam variabel immunbrist.

En betydande roll i utvecklingen av en kaskad av cellulära störningar vid gemensam variabel immunbrist spelas av en defekt i makrofaglänken, i form av en ökning av antalet monocyter som innehåller intracellulärt IL-12, vilket är associerat med en ökning av antalet IFN-y-positiva T-celler. Denna obalans förskjuter immunsvaret till Th1-typen och förklarar också T-cellernas oförmåga vid gemensam variabel immunbrist att bilda antigenspecifika minnesceller och patienternas tendens att utveckla kronisk inflammation och granulomatösa komplikationer.

Dessutom finns det tecken på försämrad mognad och differentiering av dendritiska celler, vilket resulterar i försämrad antigenpresentation som är nödvändig för T-lymfocyternas effektiva funktion.

Symtom på vanlig variabel immunbrist

De första symtomen på vanlig variabel immunbrist kan uppstå i alla åldrar, vanligtvis diagnostiseras vanlig variabel immunbrist i åldern 20-40 år. Hos barn debuterar vanlig variabel immunbrist ofta i tonåren, men det är inte uteslutet att de första symtomen uppträder i tidig ålder, vilket är fallet med agammaglobulinemi.

Spektrumet av kliniska manifestationer utifrån vilka man kan misstänka vanlig variabel immunbrist är mycket brett: hos vissa patienter är de första kliniska manifestationerna upprepade lunginflammationer, hos andra - trombocytopen purpura, autoimmun hemolytisk anemi eller kolit.

Infektiösa komplikationer av vanlig variabel immunbrist representeras huvudsakligen av bakteriella lesioner i luftvägarna och mag-tarmkanalen, varig hjärnhinneinflammation och giardiasis. Lunginflammation är en av de vanligaste manifestationerna av vanlig variabel immunbrist. De åtföljs ofta av bildandet av bronkiektasi eller en tendens till kronisk infektion. Förutom banala bakteriella infektioner kan även opportunistiska infektioner som pneumocystisk lunginflammation utvecklas.

Patienter med CVID är benägna att utveckla varig artrit orsakad av mykoplasmer och ureaplasmer. Septisk artrit utvecklas ofta hos patienter med CVID som redan lider av reumatoid artrit. Ett fall av septisk artrit mot bakgrund av generaliserad infektion Penirittium marneffe beskrivs, vars behandling med en kombination av svampdödande och substitutionsbehandling visat sig effektiv.

Viral hepatit (särskilt hepatit C) är allvarlig (ibland dödlig) i allmänhet variabel immunbrist, med uttalade kliniska och laboratorieavvikelser, och leder snabbt till komplikationer i form av kronisk aktiv hepatit och kan återkomma även efter levertransplantation. Vid CVID är herpes simplex-infektion vanlig och kan vara allvarlig.

Patienter med CVID, liksom med andra former av humorala defekter, är mycket känsliga för enterovirus. Enterovirusencefalomyelit är extremt allvarlig och utgör ett allvarligt hot mot livet; enteroviruspolio och dermatomyositliknande sjukdomar, hud- och slemhinneskador är möjliga.

Andra virus kan också orsaka allvarliga sjukdomar. Till exempel kan parvovirus B19 orsaka erytroid aplasi.

Förutom infektiösa lunglesioner har icke-kasebildande granulom beskrivits hos patienter med CVID, vilka har mycket gemensamt med sarkoidos. Aseptiska icke-kasebildande och kasebildande granulom kan förekomma i lungor, hud, lever och mjälte. Orsaken till granulomatös inflammation som uppstår i olika organ hos patienter med gemensam variabel immunbrist är troligen en kränkning av T-cellsreglering av makrofagaktivering.

Autoimmuna manifestationer är allvarliga och kan avgöra prognosen. Ibland är autoimmuna sjukdomar de första kliniska manifestationerna av CVID: artrit, ospecifik ulcerös kolit och Crohns sjukdom, skleroserande kolangit, malabsorption och enteropati, systemisk lupus erythematosus, nefrit, myosit, autoimmun lungsjukdom i form av lymfoid interstitiell pneumonit, neutropeni, trombocytopen purpura, hemolytisk anemi, perniciös anemi, total alopeci, retinal vaskulit. En patient kan utveckla flera autoimmuna syndrom samtidigt, till exempel: artrit, alopeci och cytopeni, eller systemisk lupus erythematosus, och senare - enteropati och nefrit.

Gastroenterologisk patologi intar en betydande plats bland symtomen på vanlig variabel immunbrist. I 25 % av fallen med vanlig variabel immunbrist upptäcks gastroenterologiska störningar i form av ulcerös kolit, proktit och Crohns sjukdom, nodulär lymfoid hyperplasi i tarmen, malabsorption, giardiasis, proteinförlorande enteropati, sprue-liknande syndrom, campylobakterios och andra mer sällsynta syndrom. Tillsammans med infektiösa spelar autoimmuna mekanismer för utveckling av gastroenterologiska lesioner säkerligen en betydande roll.

Patienter med CVID har en signifikant ökad incidens av maligna neoplasmer, sarkoidliknande granulom och icke-malign lymfoproliferation. Generellt sett upptäcks variabel immunbrist, inte bara perifer utan även intratorakal lymfkörtelförstoring. Vid analys av incidensen av maligna neoplasmer upptäcktes olika tumörer i 15 % av fallen. En ökad incidens av icke-Hodgkins lymfom och magsäcksadenokarcinom har bevisats; Hodgkins lymfom, tarmcancer, bröstcancer, prostatacancer och äggstockscancer förekommer också.

Diagnos av vanlig variabel immunbrist

Eftersom bekräftande molekylärgenetiska studier inte är tillgängliga i de flesta fall av vanlig variabel immunbrist, är det särskilt viktigt att utesluta andra orsaker till hypogammaglobulinemi.

Baserat på kriterierna från European Society for the Study of Immunodeficiencies (ESID) är diagnosen vanlig variabel immunbrist mycket sannolik vid en signifikant minskning (mer än 2 SD från medianen) av två eller tre större immunglobulinisotyper (IgA, IgG, IgM) hos individer av båda könen i kombination med ett av följande egenskaper:

• debut av immunbrist vid över 2 års ålder;
• avsaknad av isohemagglutininer och/eller dåligt svar på vacciner;
• Andra välkända orsaker till agammaglobulinemi måste uteslutas.

Behandling av vanlig variabel immunbrist

Liksom vid andra humorala defekter är behandlingsgrunden för vanlig variabel immunbrist immunglobulinersättningsterapi. I de flesta fall förhindrar det dock inte alla infektionsproblem, och därför behöver många patienter profylaktisk antibakteriell behandling. Kortikosteroider används vid behandling av granulomatös sjukdom. Vid behandling av autoimmun och tumörpatologi används protokoll som är lämpliga för sjukdomen. Transplantation av hematopoetiska stamceller vid vanlig variabel immunbrist utförs inte.

Prognos

Vid ersättnings- och antibakteriell behandling är den genomsnittliga dödsåldern hos patienter med vanlig variabel immunbrist, enligt en studie, 42 år. De främsta dödsorsakerna är tumörer och kroniska lungsjukdomar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]