Alcaptonuria - medfödd enzymatisk patologi

En av de mycket sällsynta metaboliska störningarna - alkaptonuri - hänvisar till medfödda abnormiteter i metabolismen av aminosyran tyrosin.

Detta syndrom kan också kallas homogentisatoxidasbrist, homogentisinuri, ärftlig ochronos eller svart urinsjukdom. [1]

Epidemiologi

Enligt statistiken finns det inte mer än nio fall av alkaptonuri per 1 miljon av befolkningen. Och i de flesta europeiska länder - ett fall per 100-250 tusen levande födda.

Bland europeiska länder är undantaget Slovakien (särskilt den relativt små nordvästra regionen), där förekomsten av alkaptonuri är ett fall hos 19 tusen nyfödda. Med stor sannolikhet beror detta på att bland släktingarna till slovakiska romer som bor där är inavel (äktenskap mellan kusiner) den högsta i Europa: 10-14%. [2]

Orsaker alkaptonuri

De exakta orsakerna till alkaptonuri, som en medfödd störning av katabolism (metabolisk nedbrytning) av den aromatiska (homocykliska) a-aminosyran tyrosin, har fastställts: denna typ av metabolisk störning är en följd av homozygota eller komplexa heterozygota mutationer av en av tusentals av gener på kromosom 3, närmare bestämt HqG21 -genen på plats 3 -q23 på kromosomens långa arm. Denna gen kodar för nukleotidsekvenserna av leverenzymet homogentisat-1,2-dioxygenas  [3](även kallat homogentisinsyraoxidas eller homogentisatoxidas), ett järninnehållande metalloprotein som krävs för ett av stadierna av tyrosinnedbrytning i kroppen. [4], [5]

Således är alkaptonuri en defekt i enzymet homogentisat-1,2-dioxygenas, närmare bestämt resultatet av dess genetiskt bestämda brist eller fullständiga frånvaro. [6]

Eftersom det är en medfödd fermentopati ärftas alkaptonuri som ett autosomalt recessivt drag, det vill säga för att alkaptonuri ska uppstå hos barn måste båda föräldrarna ha en modifierad gen för detta enzym, eftersom var och en av dem överför till barnet endast en kopia av gen från de två tillgängliga.

Enligt de senaste uppgifterna finns det mer än tvåhundra varianter av HGD -genmodifieringen, och missensmutationer, translokation och splitsning observeras oftast.

Riskfaktorer

Den enda riskfaktorn för utvecklingen av denna medfödda fermentopati är dess familjehistoria och nedärvning av två modifierade kopior av HGD -genen, om föräldrarna inte visar alkaptonuri (risken för överföring av anomali är 25%), eller en av föräldrarna har denna störning. [7]

Patogenes

Tyrosin spelar den viktigaste rollen vid syntesen av proteiner, produktionen av kromoproteiner - hudpigmentet melanin, liksom sköldkörtelhormoner och katekolamint neurotransmittorer.

Mekanismen för att reglera mängden tyrosin i celler är mycket komplex, och kroppen normaliserar sitt överflödiga innehåll genom att splittras. Katrolysprocessen för tyrosin, liksom alla aromatiska aminosyror, är flerstegs och fortsätter i flera steg. Dessutom sker varje steg i den metaboliska sönderdelningen av tyrosin med deltagande av ett visst enzym och bildandet av en mellanliggande förening.

Så först klyvs aminosyran till para-hydroxifenylpyruvat, som förvandlas till en alkapon-2,5-dihydroxifenylättiksyra eller homogentisinsyra. Vidare bör alkaponen omvandlas till ättiksyra, men detta händer inte. [8]

Och patogenesen av alkaptonuri består i att stoppa de biokemiska reaktionerna av tyrosinkatabolism vid bildandet av homogentisinsyra: det finns helt enkelt inget nödvändigt enzym för att bryta ner det - homogentisatoxidas.

Homogentisinsyra används inte av kroppen och kan ackumuleras med utsöndring genom njurarna. Dessutom oxideras det till bensokinoacetat (bensokinonättiksyra), som genom bindning med vävnadsmolekyler och kroppsvätskor bildar biopolymerföreningar färgade som melanin.

Ackumuleringen av dessa mellanprodukter i vävnaden leder till störningar i kollagenstrukturen i broskvävnaden, på grund av vilken dess elasticitet minskar - med uppkomsten av många kliniska tecken på alkaptonuri och utveckling av komplikationer. 

Symtom alkaptonuri

Alcaptonuria hos nyfödda och spädbarn manifesteras av mörkare urin. Vid kontakt med luft blir färgen på urin på blöjor, blöjor och underkläder mörkbrun; detta beror på ackumulering och frisättning av homogentisinsyra, som oxideras till bensokinoacetat. [9]

I avsaknad av andra symtom känns alkaptonuri hos barn i tidig ålder ofta inte i tid, eftersom urinen kan mörkna efter några timmar efter urinering. Enligt vissa rapporter upptäcks på klinikerna endast en femtedel av barn under 12 månader som föddes med denna fermentopati. Därför är det mycket viktigt för föräldrar att vara uppmärksamma på att ta hand om barnet.

Dessutom inkluderar tidiga tecken pigmentering (blågrå) i ögats sclera och brosk i öron och näsa, ofta kallad ochronos. [10]

Med tiden dyker andra symtom upp:

• svår pigmentering av huden på kindbenen, armhålorna och könsorganen;
• färgning av kläder vid kontakt med svettande delar av kroppen;
• attacker av allmän svaghet;
• hes röst.

Man bör komma ihåg att alkaptonuri och  ochronos , som nämnts ovan, är synonyma namn för samma kränkning av tyrosinkatabolism.

Lönnsirapsjukdom och alkaptonuri. Medfödd lönnsirapsjukdom eller leucinos hänvisar också till metaboliska störningar, har samma typ av arv och till och med mutationer förekommer på samma kromosom, men relaterar till genen som kodar för enzymkomplexet av grenade a-ketosyror dehydrogenas. På grund av detta kan kroppen inte bryta ner vissa proteinkomponenter, särskilt aminosyrorna leucin, isoleucin och valin. I detta tillstånd har urin (och öronvax) en söt lukt; Dessutom observeras i den kliniska bilden av denna typ av organisk acidemi hypopigmentering, fluktuationer i blodtryck, kramper, kräkningar och diarré, en minskning av blodsockernivåer, ketoacidos, hallucinationer etc. Dödligheten hos barn är ganska hög; hos vuxna utan behandling kan koma och död uppstå på grund av cerebralt ödem.

Albinism och alkaptonuri "förenar" endast tyrosin. Albinism , inklusive okulokutan albinism, orsakas av genetiska mutationer som påverkar produktionen av pigmentet melanin. Medfödda förändringar noteras i TYR-genen på kromosom 11 (11q14.3), som kodar för tyrosinas, ett kopparinnehållande enzym i melanosomer som är nödvändigt för bildandet av hudpigment baserat på produkterna från tyrosinmetabolism. Denna sjukdom är mycket vanligare än alkaptonuri.

Komplikationer och konsekvenser

Konsekvenserna och komplikationerna av alkaptonuri orsakade av verkan av de mellanliggande tyrosinmetaboliterna - homogentisiska och bensokinonättiksyror - uppstår på grund av avsättning av reaktiva pigmenterade polymerer, förstörelse av kollagenfibriller och försämring av broskets tillstånd (med minskad resistens) till mekanisk påfrestning).

År senare, i vuxen ålder, utvecklas degenerativ artrit och artros i stora leder (höft, sacroiliac och knä); förträngning av intervertebrala utrymmen (särskilt i ländryggen och bröstryggen) - med förkalkning och bildning av osteofyter; vävnadstätheten hos de subkondrala benplattorna minskar, och de underliggande benen kan genomgå patologisk ombyggnad med tillväxtbildning och deformation. [11]

Skador på hjärtklaffarna (aorta och mitrala) och kranskärlen, med tecken på kranskärlssjukdom, samt bildning av njur- och prostatasten, på grund av samma förkalkning, kan förekomma. [12], [13]

Diagnostik alkaptonuri

Vanligtvis är diagnosen medfödda metaboliska störningar baserad på studier av kroppsvätskor.

På grundval av vilka tester och vilka reaktioner kan alkaptonuri diagnostiseras? Urintester krävs - för att detektera homogentisinsyra och bestämma dess nivå (normalt - 20-30 mg per dag, ökat - 3-8 g). Ett urinprov undersöks med gaskromatografi eller masspektrometri med användning av vätskekromatografi; ett screeningtest för närvaro av järnklorid i urinen är möjligt. [14]

Det finns också en snabb diagnostisk metod - bestämning av alkapton i torkade urinfläckar på papper (efter färgintensitet).

Vid klargörande av diagnosen innebär instrumental diagnostik (röntgen) identifiering av röntgentecken på artros och andra artikulära patologier hos patienter.

Diagnosen bekräftas med& molekylära genetiska metoder som diagnostik av ärftliga sjukdomar , såsom genetisk testning och DNA -sekvensering. [15]

Differentiell diagnos

Differentialdiagnos inkluderar hemokromatos och akut leversvikt hos nyfödda, melaninuri, akut intermittent porfyri, hemofagocytisk lymfohistiocytos, primär mitokondriell patologi, reumatoid artrit, ankyloserande spondylit.

Behandling alkaptonuri

Den huvudsakliga behandlingen för alkaptonuri är intag av stora doser (minst 1000 mg per dag) av askorbinsyra. Hos barn ökar detta utsöndringen av homogentisinsyra i urinen, och hos vuxna minskar det dess derivat, bensokinonättiksyra, i urinen och saktar ner bindningen till bindvävskonstruktionerna i lederna och kollagenet. [16]

I västeuropeiska kliniker testas läkemedlet Nitizinone (Orfalin), ett läkemedel från en grupp metaboliter som hämmar det andra stadiet av tyrosinkatabolism: omvandling av para-hydroxifenylpyruvat till homogentisinsyra. Användningen av detta farmakologiska medel leder dock till ackumulering av tyrosin och kan orsaka allvarliga biverkningar, inklusive hornhinnans opacitet och fotofobi, blödning i näsa och mage, leversvikt, förändringar i blodet, etc. Men i USA har Nithizinone är godkänd av FDA för behandling av  tyrosinemi  I typ. [17], [18]

Som sådan utförs sjukgymnastik - träningsterapi för att öka muskelstyrkan och öka ledrörligheten, balneo och peloidoterapi för att begränsa smärta - vid ledproblem orsakade av alkaptonuri.

Även om tyrosin inte bara levereras med mat, utan också produceras i kroppen, rekommenderas patienter med alkaptonuri en dietfattig diet och begränsar intaget av tyrosinrik mat, främst nötkött och fläsk, mejeriprodukter (särskilt ostar), baljväxter, nötter etc. Frön.

Förebyggande

Det är omöjligt att förebygga genmutationer, och för att förhindra födelse av barn med hög risk för medfödda störningar finns det medicinsk och genetisk rådgivning, som är nödvändig före den planerade graviditeten för de gifta par i vars familjehistoria det finns sjukdomar hos en ärftlig natur. [19]

Prognos

Det finns mycket få dödsfall under alkaptonuri, och döden kan orsakas av allvarliga komplikationer som påverkar hjärtat och njurarna. Så för den totala livslängden för personer med alkaptonuri är prognosen gynnsam.

Men livskvaliteten reduceras på grund av intensiv smärta i leder eller ryggrad med betydande rörelsebegränsning, ofta progressiv.