Adrenostimulantia och adrenerga agonister

Alla adrenostimulatorer har en strukturell likhet med naturlig adrenalin. Några av dem kan ha en uttalad positiva inotropa egenskaper (hjärt), andra - eller övervägande kärlsammandragande kärlsammandragande effekter (fenylefrin, noradrenalin, metoxamin och efedrin) och de kombinerade kallade vasopressorer.

[1]

Adrenostimulatorer och adrenomimetika: en plats i terapi

I praktiken av anestesiologi och intensivvård är den dominerande metoden för kardiotonisk och vasopressorinsättning IV. Dessutom kan adrenomimetika administreras bolus och applicerad infusion. I klinisk anestesiologi används adrenomimetika med övervägande positiva inotropa och kronotropa effekter huvudsakligen i följande syndrom:

• lågt SV-syndrom orsakat av vänster eller höger ventrikel (LV eller RV) insufficiens (epinefrin, dopamin, dobutamin, isoproterenol);
• hypotensivt syndrom (fenylefrin, norepinefrin, metoxamin);
• bradykardi, med ledningsstörningar (isoproterenol, epinefrin, dobutamin);
• bronkospastisk syndrom (epinefrin, efedrin, isoproterenol);
• anafylaktoid reaktion åtföljd av hemodynamiska störningar (epinefrin);
• Villkor åtföljd av en minskning av diuresen (dopamin, dopexamin, fenoldopa).

De kliniska situationer där vasopressorer ska användas är följande:

• minskad OPS orsakad av en överdos av vasodilatorer eller endotoxemi (endotoxisk chock);
• användning av fosfodiesterashämmare för att bibehålla det nödvändiga perfusionstrycket;
• behandling av hjärtsvikt i hjärtat på grund av arteriell hypotension
• anafylaktisk chock;
• intracardial shunt från höger till vänster;
• akutkorrigering av hemodynamik mot hypovolemi
• underhåll av det nödvändiga perfusionstrycket vid behandling av patienter med myokardisk dysfunktion, vilket är eldfast mot inotrop och volymetrisk behandling.

Det finns många protokoll som reglerar användningen av kardiotoniska eller vasopressorer i en viss klinisk situation.

Ovanstående är de vanligaste indikationerna för att använda droger i denna klass, men det bör understrykas att varje läkemedel också har sina egna individuella indikationer. Så, epinefrin är det valfria läkemedlet vid akut hjärtstillestånd - läkemedel i detta fall administreras förutom intravenös infusion intrakardiellt. Oumbärlig adrenalin i anafylaktisk chock, allergisk larynxödem, akut attack av astma, allergiska reaktioner, när man använder utvecklings läkemedel. Men fortfarande är huvudindikationen för dess användning akut hjärtsvikt. Adrenomimetika i en eller flera grad verkar på alla adrenerge receptorer. Epinefrin används ofta efter kardiovaskulär operation med IR för att korrigera myokardisk dysfunktion orsakad av reperfusion och post-ischemisk syndrom. Det är lämpligt att använda adrenomimetika vid små CB-syndrom på bakgrund av låg OPS. Epinefrin är det valfria läkemedlet vid behandling av svår LV-brist. Det bör understrykas att i dessa fall är det nödvändigt att använda doser, ibland flera gånger över 100 ng / kg / min. I sådana kliniska situationer för att reducera pressoreffekten av epinefrin överdriven det måste kombineras med vasodilatorer (t.ex. Nitroglycerin 25-100 ng / kg / min). Vid en dos av 10 till 40 ng / kg / min av epinefrin ger samma hemodynamisk effekt som dopamin vid en dos av 2,5-5 mg / kg / min, men orsakar färre takykardi. Att förhindra arytmi, takykardi och myokardischemi - effekter utvecklas vid höga doser, kan epinefrin kombineras med betablockerare (t ex esmolol i en dos av 20-50 mg).

Dopamin är det valfria läkemedlet när en kombination av inotrop och vasokonstrictorverkan är nödvändig. En av de signifikanta negativa biverkningarna av dopamin vid användning av stora doser av läkemedel är takykardi, takyarytmi och ökad myokardisk syreförbrukning. Mycket ofta används dopamin i kombination med vasodilatatorer (natrium nitroprussid eller nitroglycerin), speciellt vid användning av läkemedel i stora doser. Dopamin är det valfria läkemedlet i kombination med LV-brist och minskad diurese.

Dobutamin används som en monoterapi eller i kombination med nitroglycerin för lunghypertension, eftersom dobutamin minskar pulmonal vaskulär resistans i doser upp till 5 μg / kg / min. Denna egenskap hos dobutamin används för att minska prostata efterbelastning vid behandling av höger ventrikelfel.

Isoproterenol är det valfria läkemedlet vid behandling av myokardisk dysfunktion med bradykardi och hög vaskulär resistans. Dessutom bör detta läkemedel användas vid behandling av låg-CB-syndrom hos patienter med obstruktiv lungsjukdom, särskilt hos patienter med bronkial astma. Den negativa kvaliteten på isoproterenol är dess förmåga att minska blodflödet i blodet, så användningen av läkemedel bör begränsas hos patienter med IHD. Isoproterenol används för pulmonell hypertension, eftersom den är en av de få agenter som orsakar vasodilation av små cirkulatoriska kärl. I samma sammanhang används den i stor utsträckning vid behandling av RV-insufficiens på grund av lunghypertension. Isoproterenol ökar automism och ledning av hjärtmuskeln, på grund av vilken den används för bradyarytmier, svaghet i sinusnoden, AV-blockader. Att ha en positiv kronotrop och bathmotropic isoproterenol kombinerat med möjligheten att utvidga blodkärlen i lungkretsloppet har gjort det valet av läkemedel för att återställa rytmen och skapa de mest gynnsamma förutsättningarna för driften av bukspottkörteln efter hjärttransplantation.

Dopexamin, i jämförelse med dopamin och dobutamin, har mindre uttalade inotropa egenskaper. Dopex-mins diuretiska egenskaper är däremot mer uttalade, så det används ofta för att stimulera diurese vid septisk chock. Dessutom används dopexamin i denna situation för att minska endotoxemi.

Fenylefrin är den vanligaste vasopressorn. Applicera det vid kollapsa och hypotoni, förknippad med minskad kärlton. Dessutom används i kombination med kardiotonics vid behandling av låg-CB-syndrom för att ge det nödvändiga perfusionstrycket. I samma syfte används det vid anafylaktisk chock i kombination med epinefrin och bulkbelastning. Kännetecknad av en snabbt insättande effekt (1-2 min), varaktigheten av verkan efter bolus - 5 min, terapi börjar vanligen med en dos av 50-100 mikrogram, och överfördes sedan till infusionen av läkemedlet vid en dos av 0,1-0,5 mg / kg / min . Med anafylaktisk och septisk chock kan fenylefrindoser för korrigering av vaskulär insufficiens nå 1,5-3 μg / kg / min.

Norepinefrin i additions situationer omfattar faktisk hypotoni, administreras till patienter med hjärtmuskeldysfunktion som är okänslig för inotrop terapi och volym, för att upprätthålla det önskade perfusionstrycket. Norepinefrin används ofta för att upprätthålla blodtrycket vid användning av fosfodiesterashämmare för att korrigera myokardisk dysfunktion på grund av PZ-fel. Dessutom används adrenomimetika vid anafylaktiska reaktioner, när det sker en kraftig minskning av systemmotståndet. Av alla vasopressorer norepinefrin börjar verka snabbare - effekten observerades efter 30 sekunder, varaktigheten av verkan efter bolus - 2 min, terapi börjar typiskt med PM infusion med en dos av 0,05-0,15 mg / kg / min.

Efedrin kan användas i kliniska situationer när det finns en minskning av systemiskt resistens hos patienter med obstruktiva lungsjukdomar, eftersom efedrin orsakar bronkodilation, eftersom stimulering av beta2-receptorer. Vidare används ephedrin i anestetisk praxis för att öka blodtrycket, speciellt med spinalanestesi. En stor användning av efedrin som finns i myasthenia gravis, narkolepsi, läkemedelsförgiftning och sömntabletter. Effekten av droger observeras efter 1 minut och varar efter en bolusinjektion från 5 till 10 minuter. Terapi börjar vanligtvis med en dos av 2,5-5 mg.

Methoksamin används i situationer där det är nödvändigt att snabbt eliminera hypotension eftersom det är en extremt kraftfull vasokonstriktor. Det kännetecknas av snabb inverkan (1 till 2 minuter), varaktighet efter administrering efter bolus är 5-8 minuter, behandlingen startar vanligtvis med en dos av 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulering av alfa-receptorer i blodkärl kan leda till svår hypertension, mot vilken en hemorragisk stroke kan utvecklas. Särskilt farligt är kombinationen av takykardi och högt blodtryck, vilket kan framkalla angina attacker hos patienter med IHD, och hos patienter med nedsatt funktionsreserver av myokardiumdyspné och lungödem.

Spännande alfa-receptorer, adrenomimetika ökar intraokulärt tryck, så de kan inte användas för glaukom.

Användning av höga doser av läkemedel med alfastimulerande verkan under lång tid samt små doser av dessa läkemedel hos patienter med perifer vaskulär sjukdom kan orsaka vasokonstriktion och perifer cirkulationssjukdomar. Den första manifestationen av överdriven vasokonstriktion kan vara piloerektion (goosebump).

Vid användning av adrenomimetika hämmar stimulering av beta2 receptorer frisättningen av insulin från bukspottkörtelceller, vilket kan leda till hyperglykemi. Stimulering av alfa-receptorer kan åtföljas av en ökning av tonen i blåsans sfinkter och en fördröjning i urinen.

Den extravaskulära administreringen av adrenomimetika kan leda till nekros och hudslamning.

[2], [3]

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Verkningsmekanismen för de flesta farmakologiska effekterna av läkemedel i denna grupp är, som namnet antyder, stimulering av olika adrenerge receptorer. Den positiva inotropa effekten av läkemedlet på grund av verkan av beta-adrenerga receptorer i hjärtat, är kärlsammandragning en följd av stimulering av alfa 1-adrenerga vaskulära och vasodilation orsakas av aktivering av både alfa2- och beta2-adrenerga receptorer. Vissa adrenostimulyatorov gruppen (dopamin och dopexamin) förutom att stimulera de adrenerga och dopamin-receptorer, vilket leder till mer vasodilatation och en liten ökning av hjärtkontraktilitet. Det nya läkemedelsfenoldopamet är en selektiv stimulator av DA1-receptorer. Den har en kraftfull selektiv effekt på njurens kärl, vilket medför en ökning av PC. Fenolopa har en mycket svag positiv inotrop effekt i kombination med vasodilation.

Adrenomimetika har en uttalad effekt på de glatta musklerna i inre organ. Stimulerande beta2-adrenerga receptorer i bronkierna, de slappnar av bruskernas glatta muskler och eliminerar bronkospasm. Tonen och motilitet i mag-tarmkanalen, är livmodern under påverkan agonister reducerade (på grund av exciteringen av alfa- och beta-adrenoceptorer) tonas sphincters (stimulering av alfa-adrenerg). Agonister har en gynnsam effekt på NRM, speciellt mot muskeltrötthet, som är associerad med en ökning av flytningar från presynaptiska terminaler of Arts, såväl som den direkta effekten av agonister på muskeln.

En ganska signifikant effekt utövas av adrenomimetika på metabolism. Adrenomimetika stimulerar glykogenolys (hyperglykemi inträffar, halten mjölksyra och kaliumjoner ökar i blodet) och lipolys (en ökning av blodplasmahalten i fria fettsyror). Den adrenomimetiska glykogenolytiska effekten är tydligen associerad med en stimulerande effekt på beta2-receptorerna i muskelceller, levern och aktiveringen av membranenzymadenylatcyklas. Det senare leder till ackumulering av cAMP, vilket katalyserar övergången av glykogen till glukos-1-fosfat. Denna egenskap hos adrenomimetika, i synnerhet epinefrin, används vid behandling av hypoglykemisk koma eller med insulinöverdosering.

Effekter av adrenomimetika på CNS domineras av exciteringseffekter - det kan finnas ångest, tremor, stimulering av kräkningscentralen etc. Generellt stimulerar adrenomimetik metabolism, ökar syreförbrukningen.

Svårighetsgraden av effekterna av adrenostimulanter bestäms av följande faktorer:

• koncentration av läkemedel i plasma;
• känslighet av receptorn och dess förmåga att binda agonisten;
• förutsättningar för transport av kalciumjoner i cellen.

Särskilt viktigt är affiniteten hos ett eller annat läkemedel för en specifik typ av receptor. Den sista, slutligen, på grund av effekten av droger.

Svårighetsgraden och arten av effekterna av många adrenostimulanter beror till stor del på den dos som används, Känsligheten hos adrenerge receptorer till olika droger är inte densamma.

Exempelvis verkar epinefrin i små doser (30-60 ng / kg / min) huvudsakligen på beta-receptorer, i stora doser (90 ng / kg / min och högre) alfastimulering råder. I en dos av 10-40 ng / kg / min ger epinefrin samma hemodynamiska effekt som dopamin i en dos av 2,5-5 μg / kg / min, samtidigt som den ger en mindre takykardi. Vid stora doser (60-240 ng / kg / min) kan adrenomimetika orsaka arytmi, takykardi, en ökning av myokardiell syreförbrukning och som en konsekvens myokardiell ischemi.

Dopamin, liksom epinefrin, är en kardiotonisk. Det bör noteras att dopamin är effekt på alfa-receptorer ungefär hälften så bra som epinefrin, men effekterna av inotropa verkan är jämförbara. Vid låga doser (2,5 ug / kg / min) av dopamin stimulerar med fördel de dopaminerga receptorerna, och i en dos av 5 mcg / kg / min aktiverar beta1 och alfa-receptorer dominerar medan dess positiva inotropa effekter. I en dos på 7,5 μg / kg / min och högre dominerar alfastimulering, åtföljd av vasokonstriktion. I stora doser (mer än 10-5 μg / kg / min) orsakar dopamin en ganska uttalad takykardi, vilket begränsar dess användning, särskilt hos patienter med IHD. Det visade sig att dopamin orsakar mer uttalad takykardi jämfört med epinefrin i doser som leder till samma inotropa effekt.

Dobutamin, i motsats till epinefrin av idopamin, avser inodatorer. Vid en dos upp till 5 μg / kg / min har den huvudsakligen inotrop och vasodilaterande effekt, stimulerande beta1 och beta2-adrenerge receptorer och praktiskt taget inte påverkar a-adrenerge receptorer. I en dos på mer än 5-7 mcg / kg / min börjar läkemedlet att utöva en effekt på receptorerna och ökar följaktligen efterbelastningen. På grund av den inotropa effekten är dobutamin inte sämre än epinefrin och överstiger dopamin. Den främsta fördelen med dobutamin i förhållande till dopamin och epinefrin är att dobutamin mindre ökar syreförbrukningen i myokardiet och ökar ökningen av syre till myokardiet. Detta är särskilt viktigt när det används för patienter med IHD.

På grund av styrkan hos den positiva inotropa verkan bör isoproterenol sättas på första platsen. För att uppnå en inotropisk effekt används isoproterenol i en dos av 25-50 ng / kg / min. I stora doser har läkemedlet en stark positiv chronotropisk effekt och tack vare denna effekt ökar hjärtproduktiviteten ytterligare.

Dopexamin, en syntetisk katekolamin, är strukturellt lik dopamin och dobutamin. Dess strukturella likhet med namngivna läkemedel återspeglas i dess farmakologiska egenskaper - det är som en kombination av effekter av dopamin och dobutamin. Jämfört med dopamin och dobutamin har dopexamin mindre uttalade inotropa egenskaper. Optimal dosering av dopexamin, vid vilken dess kliniska effekter uttrycks maximalt, varierar från 1 till 4 μg / kg / min.

Adrenomimetika, vars aktivitetsspektrum har en beta-stimulerande effekt, kan förkorta atrioventrikulär (AB) ledning och därmed bidra till utvecklingen av takyarytmier. Adrenomimetika med en dominerande effekt på alfa-adrenerge receptorer kan öka vaskulär ton och kan användas som vasopressorer.

Farmakokinetik

Biotillgängligheten av adrenomimetik beror till stor del på administreringsvägen. Efter intag är droger inte effektiva, eftersom de inte är effektiva. De exponeras snabbt för konjugering och oxidation i matsmältningsslemhinnan. Med n / k och / m absorberas administrering av läkemedel mer fullständigt, men graden av deras absorption bestäms av närvaron eller frånvaron av vasokonstriktiv effekt vilket fördröjer denna process. Att komma in i den systemiska blodströmmen binder adrenomimetika svagt (10-25%) till blodplasmens a1-syra glykoproteiner. I terapeutiska doser tränger adrenomimetiken i praktiken inte BBB och har inga centrala effekter.

I den systemiska cirkulationen, är de flesta agonister metaboliseras av specifika MAO enzymer och kateholortometiltransferazy (COMT), vilka är i varierande mängder i lever, njurar, lungor och blodplasma. Ett undantag är isoproterenol, vilket inte är ett substrat för MAO. Vissa läkemedel är konjugerade med svavelsyra och glukuronsyror (dopamin, dopexamin, dobutamin). Den höga aktiviteten hos COMT och MAO med avseende på adrenomimetik bestämmer den korta verkningsaktiviteten för läkemedel i denna grupp på vilken administrationsväg som helst. Metaboliter av adrenomimetika har inte farmakologisk aktivitet utom för epinefrinmetaboliter. Dess metaboliter har beta-adrenolytisk aktivitet, vilket kanske förklarar den snabba utvecklingen av takykylaxi mot epinefrin. Den andra mekanismen för takykylaxi, som etablerades relativt nyligen, är blockeringen av verkan av läkemedel med protein beta-arestin. Denna process utlöses genom bindning av adrenomimetika till motsvarande receptorer. Adrenomimetika uppträder endast i små mängder i urinen i oförändrad form.

Tolerans och biverkningar

Spektrumet av biverkningar av adrenomimetika beror på deras överdrivna stimulation av motsvarande adrenerga receptorer.

Adrenomimetika ska inte ordineras med svår arteriell hypertension (till exempel med feokromocytom), svår ateroskleros, takyarytmi, tyrotoxikos. Adrenomimetika med övervägande vasokonstriktiv verkan bör inte användas när:

• LV-brist mot en bakgrund av hög systemisk vaskulär resistans;
• Prostats insufficiens på grund av ökad lungresistens;
• njur hyperperfusion.

Vid behandling med MAO-hämmare bör dosen av adrenomimetika minskas flera gånger eller inte alls användas. Det rekommenderas inte att kombinera dessa läkemedel med några vanliga bedövningsmedel (halotan, cyklopropan). Du kan inte använda adrenomimetika som en första behandling för hypovolemisk chock. Om du ska använda, då bara i små doser mot bakgrund av intensiv volemisk behandling. En av de kontraindikationer är förekomsten av eventuella hinder för den ventrikulära fyllningen eller tömning: hjärttamponad, konstriktiv perikardit, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, aortastenos.

Interaktion

Halogenerade inhalationsanestetika ökar känsligheten hos myokardiet till katekolaminer, vilket kan leda till livshotande hjärtarytmi.

Tricykliska antidepressiva medel ökar den hypertensiva effekten av dobutamin, epinefrin, norepinefrin, reducerar den hypertensiva effekten av dopamin och efedrin; Effylen av fenylefrin kan både intensifiera och dämpa.

MAO-hämmare multiplicerar verkan av dopamin, epinefrin, norepinefrin och efedrin, så att samtidig användning bör undvikas.

Användningen av adrenomimetika i obstetri mot bakgrund av användningen av oxytacin kan orsaka allvarlig hypertoni.

Brethil och guanetidin förstärker verkan av dobutamin, epinefrin, norepinefrin och kan provocera utvecklingen av hjärtarytmi eller hypertoni.

Det är farligt att kombinera adrenomimetika (särskilt epinefrin) med SG på grund av ökad risk för förgiftning.

Det är olämpligt att använda adrenomimetika med hypoglykemiska medel, eftersom effekten av sistnämnda är försvagad.