Adrenostimulantia och adrenomimetika

Alla adrenostimulantia har en strukturell likhet med naturligt adrenalin. Vissa av dem kan ha uttalade positiva inotropa egenskaper (kardiotonika), andra - vasokonstriktor eller övervägande vasokonstriktor effekt (fenylefrin, noradrenalin, metoxamin och efedrin) och förenas under namnet vasopressorer.

[ 1 ]

Adrenerga stimulantia och adrenomimetika: plats i terapi

Inom anestesiologi och intensivvård är den dominerande metoden för att administrera kardiotonika och vasopressorer intravenöst. Dessutom kan adrenomimetika administreras som bolus och användas som infusion. Inom klinisk anestesiologi används adrenomimetika med övervägande positiv inotrop och kronotrop verkan huvudsakligen för följande syndrom:

• lågt CO-syndrom orsakat av vänster- eller högerkammarsvikt (LV eller RV) (adrenalin, dopamin, dobutamin, isoproterenol);
• hypotensivt syndrom (fenylefrin, noradrenalin, metoxamin);
• bradykardi, med ledningsstörningar (isoproterenol, adrenalin, dobutamin);
• bronkospastiskt syndrom (adrenalin, efedrin, isoproterenol);
• anafylaktoid reaktion åtföljd av hemodynamiska störningar (adrenalin);
• tillstånd åtföljda av minskad diures (dopamin, dopexamin, fenoldopam).

Kliniska situationer där vasopressorer bör användas inkluderar:

• minskad TPS orsakad av överdos av vasodilatatorer eller endotoxemi (endotoxisk chock);
• användning av fosfodiesterashämmare för att upprätthålla det erforderliga perfusionstrycket;
• behandling av högerkammarsvikt i samband med arteriell hypotoni;
• anafylaktisk chock;
• intrakardiell höger-till-vänster shunt;
• akut korrigering av hemodynamik mot bakgrund av hypovolemi;
• upprätthållande av det erforderliga perfusionstrycket vid behandling av patienter med myokarddysfunktion som är refraktär mot inotrop och volymetrisk behandling.

Det finns många protokoll som reglerar användningen av kardiotonika eller vasopressorer i en given klinisk situation.

De vanligaste indikationerna för användning av läkemedel i denna klass listas ovan, men det bör betonas att varje läkemedel har sina egna individuella indikationer. Därför är adrenalin det första läkemedlet vid akut hjärtstillestånd - i detta fall administreras läkemedlet intrakardiellt, förutom intravenös infusion. Adrenalin är oersättligt vid anafylaktisk chock, allergiskt ödem i struphuvudet, lindring av akuta attacker av bronkialastma, allergiska reaktioner som utvecklas vid läkemedelsbehandling. Men den huvudsakliga indikationen för dess användning är fortfarande akut hjärtsvikt. Adrenerga agonister verkar på alla adrenoreceptorer i varierande grad. Adrenalin används ofta efter hjärtkirurgi med CPB för att korrigera myokarddysfunktion orsakad av reperfusion och postischemiskt syndrom. Adrenerga agonister rekommenderas att användas vid låg hjärtminutvolymsyndrom mot bakgrund av lågt lungmotstånd. Adrenalin är det första läkemedlet vid behandling av allvarlig vänsterkammarsvikt. Det bör betonas att det i dessa fall är nödvändigt att använda doser som ibland flera gånger överstiger 100 ng/kg/min. I en sådan klinisk situation, för att minska den överdrivna vasopressoriska effekten av adrenalin, bör det kombineras med vasodilatorer (t.ex. nitroglycerin 25–100 ng/kg/min). Vid en dos på 10–40 ng/kg/min ger adrenalin samma hemodynamiska effekt som dopamin vid en dos på 2,5–5 mcg/kg/min, men orsakar mindre takykardi. För att undvika arytmi, takykardi och myokardischemi – effekter som utvecklas vid användning av höga doser, kan adrenalin kombineras med betablockerare (t.ex. esmolol i en dos på 20–50 mg).

Dopamin är det läkemedel man väljer när en kombination av inotrop och vasokonstriktorisk effekt krävs. En av de betydande negativa biverkningarna av dopamin vid användning av höga doser av läkemedlet är takykardi, takyarytmi och ökat myokardiellt syrebehov. Dopamin används ofta i kombination med vasodilatorer (natriumnitroprussid eller nitroglycerin), särskilt vid användning av läkemedlet i höga doser. Dopamin är det läkemedel man väljer när det finns en kombination av vänsterkammarsvikt och minskad diures.

Dobutamin används som monoterapi eller i kombination med nitroglycerin vid pulmonell hypertension, eftersom dobutamin vid en dos på upp till 5 mcg/kg/min minskar pulmonellt kärlmotstånd. Denna egenskap hos dobutamin används för att minska högerkammars efterbelastning vid behandling av högerkammarsvikt.

Isoproterenol är det första läkemedlet vid behandling av myokarddysfunktion i samband med bradykardi och högt kärlmotstånd. Dessutom bör detta läkemedel användas vid behandling av lågt CO-syndrom hos patienter med obstruktiv lungsjukdom, särskilt hos patienter med bronkial astma. En negativ egenskap hos isoproterenol är dess förmåga att minska koronart blodflöde, så användningen av läkemedlet bör begränsas hos patienter med kranskärlssjukdom. Isoproterenol används vid pulmonell hypertension, eftersom det är ett av få medel som orsakar vasodilatation av kärlen i den lilla cirkulationen. I detta avseende används det i stor utsträckning vid behandling av högerhjärtsvikt orsakad av pulmonell hypertension. Isoproterenol ökar hjärtmuskelns automatik och konduktivitet, vilket gör det användbart vid bradyarytmier, svaghet i sinusnoden och AV-block. Närvaron av positiva kronotropa och bathmotropa effekter av isoproterenol i kombination med förmågan att vidga lungkärlen gjorde det till det föredragna läkemedlet för att återställa rytmen och skapa de mest gynnsamma förutsättningarna för höger kammares funktion efter hjärttransplantation.

Jämfört med dopamin och dobutamin har dopexamin mindre uttalade inotropa egenskaper. Däremot har dopexamin mer uttalade diuretiska egenskaper, så det används ofta för att stimulera diures vid septisk chock. Dessutom används dopexamin i denna situation även för att minska endotoxemi.

Fenylefrin är den vanligaste vasopressorn. Den används vid kollaps och hypotoni i samband med minskad kärltonus. Dessutom används den i kombination med kardiotonika vid behandling av lågt CO-syndrom för att säkerställa nödvändigt perfusionstryck. För samma ändamål används den vid anafylaktisk chock i kombination med adrenalin och volymbelastning. Den kännetecknas av en snabb insättande effekt (1-2 min), verkningstiden efter bolusadministrering är 5 minuter, behandlingen inleds vanligtvis med en dos på 50-100 mcg och byts sedan till infusion av läkemedlet i en dos på 0,1-0,5 mcg/kg/min. Vid anafylaktisk och septisk chock kan fenylefrindoser för korrigering av kärlinsufficiens uppgå till 1,5-3 mcg/kg/min.

Förutom situationer associerade med hypotoni i sig, förskrivs noradrenalin till patienter med myokarddysfunktion som är refraktär mot inotrop och volymterapi för att upprätthålla det erforderliga perfusionstrycket. Noradrenalin används ofta för att upprätthålla blodtrycket vid användning av fosfodiesterashämmare för att korrigera myokarddysfunktion orsakad av högerhögtalarsvikt. Dessutom används adrenerga agonister vid anafylaktoida reaktioner, när det sker en kraftig minskning av systemiskt resistens. Av alla vasopressorer börjar noradrenalin verka snabbast - effekten noteras efter 30 sekunder, verkningstiden efter bolusadministrering är 2 minuter, behandlingen påbörjas vanligtvis med en infusion av läkemedlet i en dos av 0,05-0,15 mcg/kg/min.

Efedrin kan användas i kliniska situationer där det finns en minskning av systemisk resistens hos patienter med obstruktiv lungsjukdom, eftersom efedrin, genom att stimulera beta2-receptorer, orsakar bronkdilatation. Dessutom används efedrin inom anestesiologipraxis för att öka blodtrycket, särskilt under spinalanestesi. Efedrin har funnit bred tillämpning vid myasteni, narkolepsi, förgiftning med läkemedel och sömntabletter. Effekten av läkemedlet noteras efter 1 minut och varar från 5 till 10 minuter efter bolusadministrering. Terapi börjar vanligtvis med en dos på 2,5-5 mg.

Metoxamin används i situationer där det är nödvändigt att snabbt eliminera hypotoni, eftersom det är en extremt kraftfull vasokonstriktor. Den kännetecknas av en snabb insättande effekt (1-2 min), verkningstiden efter bolusadministrering är 5-8 min, behandlingen påbörjas vanligtvis med en dos på 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulering av vaskulära alfareceptorer kan leda till skarp hypertoni, vilket kan leda till hemorragisk stroke. Kombinationen av takykardi och hypertoni är särskilt farlig, eftersom de kan framkalla anginaattacker hos patienter med kranskärlssjukdom, och dyspné och lungödem hos patienter med reducerade funktionella reserver i hjärtmuskeln.

Genom att stimulera alfareceptorer ökar adrenerga agonister det intraokulära trycket, så de kan inte användas vid glaukom.

Användning av höga doser av alfa1-stimulerande läkemedel under en längre tid, såväl som låga doser av dessa läkemedel hos patienter med perifera kärlsjukdomar, kan orsaka vasokonstriktion och perifera cirkulationsstörningar. Den första manifestationen av överdriven vasokonstriktion kan vara piloerektion ("gåshud").

Vid användning av adrenerga medel hämmar stimulering av beta2-receptorer insulinfrisättningen från pankreasceller, vilket kan leda till hyperglykemi. Stimulering av alfareceptorer kan åtföljas av en ökning av tonus i urinblåsans sfinkter och urinretention.

Extravaskulär administrering av adrenerga medel kan resultera i hudnekros och deskvamation.

[ 2 ], [ 3 ]

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Verkningsmekanismen för de flesta farmakologiska effekterna av läkemedel i denna grupp är, som namnet antyder, baserad på stimulering av olika adrenerga receptorer. Den positiva inotropa effekten av dessa läkemedel beror på effekten på beta-adrenerga receptorer i hjärtat, vasokonstriktion är resultatet av stimulering av alfa1-adrenerga receptorer i kärlen, och vasodilatation beror på aktivering av både alfa2- och beta2-adrenerga receptorer. Vissa adrenerga stimulantia i denna grupp (dopamin och dopexamin) stimulerar dopaminreceptorer utöver adrenerga receptorer, vilket leder till ytterligare vasodilatation och en liten ökning av hjärtkontraktiliteten. Det nya läkemedlet fenoldopam är ett selektivt DA1-receptorstimulerande medel. Det har en kraftfull selektiv effekt på njurkärlen, vilket orsakar en ökning av PC. Fenoldopam har en mycket svag positiv inotrop effekt i kombination med vasodilatation.

Adrenomimetika har en uttalad effekt på de glatta muskulaturerna i de inre organen. Genom att stimulera beta2-adrenoreceptorerna i bronkerna, slappnar de av bronkernas glatta muskulatur och eliminerar bronkospasm. Tonus och motilitet i mag-tarmkanalen och livmodern minskar under inverkan av adrenomimetika (på grund av excitation av alfa- och beta-adrenoreceptorer), sfinktrarna tonas (stimulering av alfa-adrenoreceptorer). Adrenomimetika har en gynnsam effekt på lateral utmattning (LUT), särskilt mot bakgrund av muskeltrötthet, vilket är förknippat med en ökning av frisättningen av Ach från presynaptiska ändar, såväl som med adrenomimetikas direkta effekt på muskeln.

Adrenomimetika har en signifikant effekt på ämnesomsättningen. Adrenomimetika stimulerar glykogenolys (hyperglykemi uppstår, halten av mjölksyra och kaliumjoner i blodet ökar) och lipolys (en ökning av halten av fria fettsyror i blodplasman). Den glykogenolytiska effekten av adrenomimetika är tydligen förknippad med en stimulerande effekt på beta2-receptorer i muskelceller, lever och aktivering av membranenzymet adenylatcyklas. Det senare leder till ackumulering av cAMP, vilket katalyserar omvandlingen av glykogen till glukos-1-fosfat. Denna egenskap hos adrenomimetika, särskilt adrenalin, används vid behandling av hypoglykemisk koma eller insulinöverdos.

När adrenomimetika påverkar centrala nervsystemet dominerar exciterande effekter - ångest, tremor, stimulering av kräkningscentret etc. kan uppstå. Generellt sett stimulerar adrenomimetika ämnesomsättningen, vilket ökar syreförbrukningen.

Svårighetsgraden av effekterna av adrenerga stimulantia bestäms av följande faktorer:

• koncentration av läkemedel i plasma;
• receptorkänslighet och dess förmåga att binda agonist;
• villkor för transport av kalciumjoner in i cellen.

Ett visst läkemedels affinitet till en viss typ av receptor är särskilt viktig. Den senare avgör i slutändan läkemedlets verkan.

Svårighetsgraden och arten av effekterna av många adrenerga stimulantia beror till stor del på den använda dosen, eftersom adrenerga receptorers känslighet för olika läkemedel inte är densamma.

Till exempel, i små doser (30-60 ng/kg/min) verkar adrenalin huvudsakligen på beta-receptorer, i stora doser (90 ng/kg/min och högre) dominerar alfa-stimulering. I en dos på 10-40 ng/kg/min ger adrenalin samma hemodynamiska effekt som dopamin i en dos på 2,5-5 mcg/kg/min, samtidigt som det orsakar mindre takykardi. I stora doser (60-240 ng/kg/min) kan adrenomimetika orsaka arytmi, takykardi, ökat myokardiellt syrebehov och, som en konsekvens, myokardiell ischemi.

Dopamin är, liksom adrenalin, ett kardiotoniskt medel. Det bör noteras att dopamin är ungefär 2 gånger mindre potent än adrenalin i sin effekt på alfareceptorer, men deras effekter är jämförbara i sina inotropa effekter. I små doser (2,5 μg/kg/min) stimulerar dopamin primärt dopaminerga receptorer, och i en dos på 5 μg/kg/min aktiverar det beta1- och alfareceptorer, med dess positiva inotropa effekter dominerande. I en dos på 7,5 μg/kg/min och högre dominerar alfastimulering, åtföljd av vasokonstriktion. I stora doser (mer än 10-5 μg/kg/min) orsakar dopamin ganska uttalad takykardi, vilket begränsar dess användning, särskilt hos patienter med kranskärlssjukdom. Det har fastställts att dopamin orsakar mer uttalad takykardi jämfört med adrenalin i doser som leder till samma inotropa effekt.

Dobutamin är, till skillnad från adrenalin och idopamin, en inotropisk läkemedelsvidgande effekt. Vid en dos på upp till 5 mcg/kg/min har det huvudsakligen en inotropisk och vasodilaterande effekt, stimulerar beta1- och beta2-adrenoreceptorer och har praktiskt taget ingen effekt på α-adrenoreceptorer. Vid en dos på mer än 5–7 mcg/kg/min börjar läkemedlet verka på α-receptorer och ökar därmed efterbelastningen. När det gäller inotropisk effekt är dobutamin inte sämre än adrenalin och överträffar dopamin. Den största fördelen med dobutamin jämfört med dopamin och adrenalin är att dobutamin ökar myokardiets syreförbrukning i mindre utsträckning och ökar syretillförseln till hjärtmuskeln i större utsträckning. Detta är särskilt viktigt vid användning hos patienter med kranskärlssjukdom.

Isoproterenol bör rankas först vad gäller dess positiva inotropa effekt. För att uppnå endast den inotropa effekten används isoproterenol i en dos på 25–50 ng/kg/min. I höga doser har läkemedlet en kraftfull positiv kronotropisk effekt och ökar tack vare denna effekt hjärtfunktionen ytterligare.

Dopexamin är en syntetisk katekolamin, strukturellt lik dopamin och dobutamin. Dess strukturella likhet med ovan nämnda läkemedel återspeglas i dess farmakologiska egenskaper - det är en kombination av effekterna av dopamin och dobutamin. Jämfört med dopamin och dobutamin har dopexamin mindre uttalade inotropa egenskaper. Optimala doser av dopexamin, där dess kliniska effekter uttrycks maximalt, varierar från 1 till 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetika, som har en beta-stimulerande effekt inom sitt verkningsspektrum, kan förkorta atrioventrikulär (AV) ledning och därmed bidra till utvecklingen av takyarytmi. Adrenomimetika med en övervägande effekt på alfa-adrenoreceptorer kan öka vaskulär tonus och kan användas som vasopressorer.

Farmakokinetik

Biotillgängligheten av adrenomimetika beror till stor del på administreringsvägen. Efter oral administrering är läkemedel inte effektiva eftersom de snabbt konjugeras och oxideras i mag-tarmslemhinnan. Vid subkutan och intramuskulär administrering absorberas läkemedel mer fullständigt, men absorptionshastigheten bestäms av närvaron eller frånvaron av en vasokonstriktorisk effekt, vilket fördröjer denna process. När adrenomimetika kommer in i den systemiska blodomloppet binder de svagt (10-25%) till alfa-1-syraglykoproteiner i blodplasma. I terapeutiska doser penetrerar adrenomimetika praktiskt taget inte BBB och har inga centrala effekter.

I den systemiska cirkulationen metaboliseras de flesta adrenomimetika av specifika enzymer MAO och katekolortometyltransferas (COMT), vilka finns i varierande mängder i lever, njurar, lungor och blodplasma. Ett undantag är isoproterenol, som inte är ett substrat för MAO. Vissa läkemedel är konjugerade med svavelsyra och glukuronsyror (dopamin, dopexamin, dobutamin). Hög aktivitet av COMT och MAO i förhållande till adrenomimetika avgör den korta verkningstiden för läkemedel i denna grupp oavsett administreringsväg. Metaboliter av adrenomimetika har ingen farmakologisk aktivitet med undantag för metaboliter av adrenalin. Dess metaboliter har beta-adrenolytisk aktivitet, vilket kan förklara den snabba utvecklingen av takyfylaxi till adrenalin. Den andra mekanismen för takyfylaxi, som etablerades relativt nyligen, är blockeringen av läkemedelsverkan av beta-arrestinproteinet. Denna process initieras genom bindning av adrenomimetika till motsvarande receptorer. Adrenomimetika förekommer endast oförändrade i urin i små mängder.

Tolerans och biverkningar

Biverkningsspektrumet av adrenerga läkemedel beror på deras överdrivna stimulering av motsvarande adrenerga receptorer.

Adrenomimetika bör inte förskrivas vid allvarlig arteriell hypertoni (t.ex. feokromocytom), svår ateroskleros, takyarytmi, tyreotoxikos. Adrenomimetika med övervägande vasokonstriktorisk effekt bör inte användas vid:

• LV-svikt mot bakgrund av högt systemiskt vaskulärt motstånd;
• RV-fel mot bakgrund av ökat lungmotstånd;
• renal hypoperfusion.

Vid behandling med MAO-hämmare bör dosen av adrenomimetika minskas flera gånger eller inte användas alls. Det rekommenderas inte att kombinera dessa läkemedel med vissa generella anestetika (halotan, cyklopropan). Adrenomimetika bör inte användas som initial behandling vid hypovolemisk chock. Om de används, endast i små doser mot bakgrund av intensiv volymterapi. En av kontraindikationerna är förekomsten av hinder för att fylla eller tömma kamrarna: hjärttamponad, konstriktiv perikardit, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, aortastenos.

Interaktion

Halogenerade inhalationsanestetika ökar hjärtmuskelns känslighet för katekolaminer, vilket kan leda till livshotande hjärtarytmier.

Tricykliska antidepressiva medel förstärker den hypertensiva effekten av dobutamin, adrenalin, noradrenalin och minskar den hypertensiva effekten av dopamin och efedrin; effekten av fenylefrin kan antingen förstärkas eller försvagas.

MAO-hämmare förstärker effekterna av dopamin, adrenalin, noradrenalin och efedrin kraftigt, så samtidig användning bör undvikas.

Användning av adrenerga medel inom obstetrik mot bakgrund av användning av oxytocin kan orsaka allvarlig hypertoni.

Bretylium och guanetidin förstärker effekten av dobutamin, adrenalin och noradrenalin och kan provocera utvecklingen av hjärtarytmier eller hypertoni.

Det är farligt att kombinera adrenomimetika (särskilt adrenalin) med CG på grund av den ökade risken för att utveckla berusning.

Det är inte lämpligt att använda adrenomimetika tillsammans med hypoglykemiska medel, eftersom effekten av de senare försvagas.