Störning av hormonens verkningsmekanism

Ändra vävnadssvar till en särskild hormon kan associeras med onormal produktion av hormonmolekyler deficienta receptorer eller enzymer som reagerar på hormonell stimulering. Avslöjade kliniska former av endokrina sjukdomar i vilka gormonretseptornogo interaktions skift är orsaken till patologi (lipoatrofichesky diabetes, vissa former av insulinresistens, testikulär feminisering, bildar neurogen diabetes insipidus).

Vanliga egenskaper hos verkan av några hormoner är kaskadförbättring av effekten i målcellen; reglering av graden av existerande reaktioner, och inte inledningen av nya relativt lång (från minut till dag) bevarande av effekten av nervreglering (snabbt - från millisekunder till en sekund).

För alla hormoner är inledningsfasen att binda till en specifik cellulär receptor som utlöser en reaktionskaskad som leder till en förändring i mängden eller aktiviteten hos ett antal enzymer, vilket bildar cellens fysiologiska respons. Alla hormonella receptorer är proteiner som inte kovalent binder hormoner. Eftersom ett försök med en mer eller mindre detaljerad beskrivning av detta problem förutsätter behovet av en djup täckning av de grundläggande frågorna om biokemi och molekylärbiologi, kommer endast en kort sammanfattning av de relevanta frågorna att ges här.

Först och främst bör det noteras att hormonerna kan påverka funktionen hos de enskilda grupper av celler (vävnader och organ) inte bara av specialeffekt på cellaktivitet, men ett mer allmänt sätt att stimulera en ökning av antalet cell (som ofta kallas trofisk effekt), samt ändra blodflödet genom kroppen (adrenokortikotropt hormon - ACTH, t ex, stimulerar inte bara sekretoriska och biosyntetiska aktiviteten hos de binjurebarkceller, men ökar också blodflödet i steroidprodutsiruyuschih körtlar).

På nivån av en enda cell tenderar hormoner att styra ett eller flera av de hastighetsbegränsande stadierna av cellulära metabolismreaktioner. Nästan alltid innebär sådan kontroll förstärkning av syntesen eller aktiveringen av specifika enzymproteiner. Den specifika mekanismen för detta inflytande beror på hormonets kemiska natur.

Man tror att hydrofila hormoner (peptider eller aminer) inte tränger in i cellen. Deras kontakt är begränsad till receptorer belägna på den yttre ytan av cellmembranet. Men på senare år har gett klara bevis "internalise" peptidhormoner (t ex insulin), är förhållandet av processen för induktion av hormon effekt oklar. Bindning av hormonreceptor utlöser en serie intramembrane processer som leder till eliminering av en inre yta belägen på cellmembranet av enzymet adenylatcyklas aktiv katalytisk enhet. I närvaro av magnesiumjoner ett aktivt enzym omvandlar adenosintrifosfat (ATP) till cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Sista aktiverar en eller flera av de närvarande i cytosolen av celler av cAMP-beroende proteinkinaser som främjar fosforylering av ett antal enzymer som är ansvarig för deras aktivering eller (ibland) inaktivering, och kan även ändra konfigurationen och egenskaperna hos andra specifika proteiner (t ex strukturell och membran), varigenom förbättrad proteinsyntes vid ribosom nivå förändringstransmembrantransportprocesser och liknande. D., vol. E. Uppenbara cellulära effekter av hormonet. Nyckelrollen i denna kaskad av reaktioner spelas av cAMP, vars nivå i cellen bestämmer intensiteten hos utvecklingseffekten. Förstörande enzym intracellulär cAMP, t. E. Förlöpande dess inaktiva förening (5'-AMP), erbjuder fosfodiesteras. Ovanstående schema är kärnan i det så kallade konceptet för den andra mediatorn, som först föreslogs 1961. E. V. Sutherland et al. På basis av analysen av hormonernas verkan på nedbrytningen av glykogen i leverns celler. Den första mediatorn är själva hormonet, lämpligt för cellen utanför. Effekterna av några av föreningarna kan vara associerade med minskade nivåer av cAMP i cellen (via inhibering av adenylatcyklasaktivitet eller ökning av fosfodiesteras-aktivitet). Det bör framhållas att cAMP inte är den enda andra mediatorn som hittills är känd. Denna roll kan också utföra andra cykliska nukleotider såsom cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), kalciumjoner, metaboliter fosfatidylinositol och möjligen Prostaglandiner som alstras genom verkan av hormonet på cell membranfosfolipider. I vilket fall som helst är den viktigaste mekanismen för verkan hos de andra intermediärerna fosforylering av intracellulära proteiner.

Andra postulerad mekanism mot verkan av lipofila hormoner (steroid- och sköldkörtel) -receptorer är inte lokaliserade på cellytan och intracellulärt. Även om frågan om hur dessa hormoner träder in i cellen för närvarande är kontroversiella, är det klassiska systemet baserat på deras fria penetration som lipofila föreningar. Men efter att ha kommit in i cellen, kommer steroid- och sköldkörtelhormonerna till föremålet för deras handling - cellkärnan - på olika sätt. Först interagera med de cytosoliska proteiner (receptorer) och det resulterande komplexet - steroidreceptor - translokerar till kärnan där det binder reversibelt till DNA som verkar som en gen aktivator och förändrar transkriptionsprocesser. Som ett resultat framträder ett specifikt mRNA som lämnar kärnan och orsakar syntesen av specifika proteiner och enzymer på ribosomerna (translation). I en annan handling instängd i en bur sköldkörtelhormon direkt binder till kromatin i cellkärnan, medan inte bara cytosoliska bindande hjälper, men även förhindrar den nukleära interaktionen av dessa hormoner. Under de senaste åren, finns det framväxande bevis för en grundläggande likhet mellan mekanismerna för cellulär verkan av steroid- och sköldkörtelhormoner och att de beskrivna skillnaderna mellan dem kan vara associerad med fel i forskningsmetoder.

Särskild uppmärksamhet ägnas också åt den möjliga rollen som ett specifikt kalciumbindande protein (kalmodulin) vid modulering av cellmetabolism efter exponering för hormoner. Koncentrationen av kalciumjoner i cellen reglerar många cellfunktioner inklusive metabolism av cykliska nukleotider själva, cellmotilitet och dess enskilda organeller endo- och exocytos, aksonalnyi aktuella urvalet och neurotransmittorer. Närvaron i cytoplasman av nästan alla celler av kalmodulin gör det möjligt att anta dess väsentliga roll vid reglering av många cellulära aktiviteter. De tillgängliga data indikerar att kalmodulin kan spela rollen som en kalciumjonreceptor, dvs den senare förvärvar fysiologisk aktivitet först efter bindning av dem med kalmodulin (eller liknande proteiner).

Motståndet mot hormonet beror på tillståndet hos det komplexa hormonreceptorkomplexet eller på vägarna för dess postreceptorverkan. Cellresistens mot hormoner kan bero på förändringar i cellmembranernas receptorer eller en överträdelse av sambandet med intracellulära proteiner. Dessa störningar orsakas av bildandet av onormala receptorer och enzymer (oftare medfödd patologi). Förvärvat motstånd är associerat med förekomsten av antikroppar mot receptorer. Eventuellt selektivt motstånd hos enskilda organ i samband med sköldkörtelhormoner. Med hypofysens selektiva motstånd utvecklas exempelvis hypertyreoidism och goiter, återkommande efter kirurgisk behandling. Motståndskraft mot kortison beskrevs först av A. S. M. Vingerhoeds et al. 1976. Trots en ökning av innehållet i kortisol i blodet var symtom på Itenko-Cushings sjukdom frånvarande hos patienter, noterades hypertension och hypokalemi.

De sällsynta fall av ärftliga sjukdomar inkluderar pseudohypoparathyreosis kliniskt manifesterade sjukdomssymptom bisköldkörtlar (tetani, hypokalcemi, hyperfosfatemi) vid normal eller förhöjd blodnivåer av parathormon.

Insulinresistens är en av de viktiga länkarna i patogenesen av typ II diabetes mellitus. Kärnan i denna process är en överträdelse av bindningen av insulin till receptorn och överföringen av signalen genom membranet in i cellen. En viktig roll i detta ges till insulinreceptorns kinase.

Basen på insulinresistens är en minskning av absorptionen av glukos genom vävnader och följaktligen hyperglykemi, vilket leder till hyperinsulinemi. Ökat insulin ökar absorptionen av glukos genom perifera vävnader, minskar bildandet av glukos i levern vilket kan leda till normal glukos i blodet. Med en minskning av funktionen av beta-celler i bukspottkörteln försämras glukostoleransen och diabetes mellitus utvecklas.

Som det visade sig, under de senaste åren, insulinresistens i kombination med hyperlipidemi, är högt blodtryck en viktig faktor i patogenesen av inte bara diabetes, men också många andra sjukdomar, såsom ateroskleros, högt blodtryck, fetma. Detta påpekades först av Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] och kallade detta symptomkomplexa metaboliska syndromet "X".

Komplexa endokrina metaboliska störningar i vävnader kan bero på lokala processer.

Cell hormoner och signalsubstanser var ursprungligen som vävnadsfaktorer, ämnen som stimulerar celltillväxt, deras rörelse i utrymmet, vilket ökar eller långsammare vissa biokemiska och fysiologiska processer i kroppen. Först efter bildandet av endokrina körtlar uppträdde en tunn hormonreglering. Många hormoner hos däggdjur är också vävnadsfaktorer. Insulin och glukagon verkar således lokalt som vävnadsfaktorer på celler i öarna. Följaktligen spelar systemet för hormonell reglering under vissa förutsättningar en ledande roll i processerna av vital aktivitet för att upprätthålla homeostas i kroppen på normal nivå.

I 1968, stora engelska patolog och histochemists E. Pierce var avancerad teori om existensen av en kropp av högt specialiserad cell neuroendokrina systemet, den viktigaste funktionen av vilken är den specifika kapaciteten av dess ingående celler att utveckla biogena aminer och polypeptidhormoner (apud-system). Cellerna som kommer in i APUD-systemet kallades apudocyter. Av naturen hos funktionen biologiskt aktiv substans-systemet kan delas in i två grupper: (. Serotonin, katekolamin et al) en förening för drift strikt vissa specifika funktioner (insulin, glukagon, ACTH, tillväxthormon, melatonin, etc.) och föreningar med flera funktioner.

Dessa substanser produceras i nästan alla organ. Apodocyter verkar på vävnadsnivå som regulatorer av homeostas och kontrollmetaboliska processer. Följaktligen, med patologi (utseendet av abort i vissa organ) utvecklas symtomen på endokrina sjukdomar, som motsvarar profilen av utsöndrade hormoner. Diagnos med en ram är en stor utmaning och bygger på en allmän definition av blodhormoner.

Mätningen av hormonkoncentrationer i blod och urin är det viktigaste sättet att utvärdera endokrina funktioner. Analyser av urin är i vissa fall mer praktiska, men nivån av hormoner i blodet återger noggrannare utsöndringshastigheten. Det finns biologiska, kemiska och karboneringsmetoder för bestämning av hormoner. Biologiska metoder är som regel arbetsintensiva och av liten specificitet. Samma brister är inneboende i många kemiska metoder. De mest använda är karboneringsmetoderna baserade på förskjutningen av det märkta hormonet från en specifik bindning med bärarproteinerna, receptorerna eller antikropparna genom det naturliga hormonet som ingår i det analyserade provet. Sådana definitioner speglar emellertid endast de fysikalisk-kemiska eller antigene egenskaperna hos hormoner, och inte deras biologiska aktivitet, som inte alltid sammanfaller. I ett antal fall utförs bestämningen av hormoner under specifika belastningsbetingelser, vilket gör det möjligt att bedöma reservkapaciteten hos en viss körtel eller säkerheten hos återkopplingsmekanismer. En obligatorisk förutsättning för studiet av ett hormon måste vara kännedom om de fysiologiska rytmerna av dess utsöndring. En viktig princip för att bedöma hormoninnehållet är samtidig bestämning av en reglerad parameter (till exempel insulin och glykemi). I andra fall jämförs hormonets nivå med innehållet i sin fysiologiska regulator (till exempel vid bestämning av thyroxin och tyrotropiskt hormon - TSH). Detta bidrar till differentialdiagnos av nära patologiska tillstånd (primär och sekundär hypotyreoidism).

Moderna diagnostiska metoder tillåter inte bara att identifiera endokrina sjukdomar utan även för att bestämma den primära länken av dess patogenes och följaktligen uppkomsten av bildandet av endokrin patologi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]