Klinisk betydelse av endoteldysfunktion hos barn med återkommande obstruktiv bronkit och bronkialastma

Bronkial astma (BA) är en av de vanligaste barnsjukdomarna. Epidemiologiska studier från senare år visar att 5 till 10 % av barnen lider av denna sjukdom, och denna siffra ökar varje år. Ökningen av dödligheten från bronkial astma och antalet sjukhusinläggningar på pediatriska institutioner är också allvarligt oroande. Under senare år har endoteldysfunktion varit av stort intresse för forskare som studerar mekanismerna för utveckling av bronkial astma. Endotelet är ett metaboliskt aktivt, högspecialiserat monolager av celler som bekläder alla kärl i människokroppen. Endotelceller, som specifikt svarar på olika molekylära signaler, utför en mängd olika funktioner, inklusive transport, barriärfunktion, deltar i metabolismen av den extracellulära matrisen, biosyntes av olika cytokiner, angiogenes, reglerar blodkoagulationsprocesser, kärltonus och immuninflammatoriska reaktioner, deltar i produktion och metabolism av kväveoxid. Endotelet deltar i regleringen av systemisk och pulmonell kärltonus genom att bilda och frisätta vasodilatoriska och vasokonstriktoriska substanser, särskilt endotelin-1 och endotelberoende relaxerande faktor - kväveoxid (NO). Dysfunktion i endotelet, som uppstår under påverkan av skadliga ämnen (mekaniska, infektiösa, metaboliska, immunkomplex, etc.), förändrar kraftigt riktningen på dess endokrina aktivitet till den motsatta: vasokonstriktorer, endoteliner, koagulantia bildas. Dysfunktion i endotelet stör förhållandet mellan NO (trombocytaggregationshämmande medel, antikoagulant, vasodilator) och peroxynitrat - en metabolit av NO, vilket ökar nivån av oxidativ stress, vilket leder till olika patofysiologiska reaktioner. Under det senaste decenniet har forskare betonat den skadliga effekten av proinflammatoriska cytokiner (IL-1-β, TNF-α, IL-8, etc.) på det vaskulära endotelet, vilket utlöser en kaskad av processer från lokal vasokonstriktion och frisättning av tillväxtfaktorer till kärlväggsremodelleringsprocesser. I detta avseende är frågan om sambandet mellan immuninflammatorisk aktivering och det vaskulära endotelets tillstånd hos patienter med bronkialastma av särskilt intresse. Endoteldysfunktion anses vara en av de möjliga patogenetiska mekanismerna för utveckling av bronkialastma. Morfologiskt sett har patienter med bronkialastma en ökning av tvärsnittet av det submukosala blodkärlslagret, en ökning av antalet kärl i luftvägarnas väggar och förtjockning av intima. Liknande inslag av ombyggnad upptäcks redan i barndomen mot bakgrund av ett milt förlopp av bronkialastma.

Mekanismerna för endoteldysfunktion och vaskulär ombyggnad i luftvägarna är fortfarande dåligt förstådda, vilket fungerade som en förutsättning för vår studie.

Syftet med arbetet var att studera endotelets funktion hos barn med återkommande obstruktiv bronkit och bronkialastma under exacerbation och remission.

Totalt 147 sjuka barn i åldrarna 1-17 år undersöktes. Beroende på sjukdomens nosologiska former och svårighetsgrad delades barnen in i grupper: patienter med återkommande obstruktiv bronkit (grupp 1), intermittent bronkialastma (grupp 2), ihållande bronkialastma av mild grad (grupp 3), ihållande bronkialastma av måttlig eller svår svårighetsgrad (grupp 4) under en exacerbation av sjukdomen (respektive undergrupperna 1A, 2A, 3A, 4A) och i remissionsperioden (respektive undergrupperna 1B, 2B, 3B, 4B).

Nivån av endotelin-1 (ET-1) i blodet bestämdes med enzymimmunanalysmetoden med standardreagens från DRG (USA). NO i blodet bestämdes genom nivån av slutliga metaboliter (nitriter (NO2) / nitrater (NO3)) med kalorimetrisk metod med Griess-reagens. Doppler-ekokardiografi av hjärta och blodkärl utfördes med ultraljudsapparaten AU 3 Partner från Esaote Biomedica (Italien) med mätning av medeltrycket i lungartären enligt Kitobataka. Kontrollgruppen inkluderade 13 praktiskt taget friska barn i samma ålder utan tecken på några akuta eller kroniska sjukdomar.

Statistisk analys av data utfördes med hjälp av statistikprogramvarana Excel för Windows och Statistica 7.0 för Windows.

Med tanke på bristen på data om signifikansen av nivåerna av de indikatorer som valts ut för studien hos friska barn, undersöktes barn i kontrollgruppen för att bestämma de normativa parametrarna.

Perioden med förvärring av bronkialastma och återkommande obstruktiv bronkit kännetecknades av pulmonella ventilationsstörningar av varierande svårighetsgrad. Som bekant leder ventilationsstörningar till utveckling av alveolär hypoxi, vilket inte kan annat än påverka endotelfunktionens tillstånd.

Vid bedömning av parametrarna under exacerbationsperioden ökade nivån av vasokonstriktorfaktorn ET-1 signifikant i alla grupper och var högst i gruppen barn med svår och måttlig bronkialastma (undergrupp 4A). Sjukdomsförloppet i undergrupp 4A kännetecknades av uttalade ventilationsstörningar av obstruktiv typ, vilket ledde till alveolär hypoxi, som är en kraftfull inducerare av ET-1. Utöver hypoxis inducerande roll kännetecknas denna patientgrupp av uttalade immunopatologiska reaktioner både i intensitet och i förloppets varaktighet, vilket också bidrar till en större frisättning av ET-1 från det vaskulära endotelet.

Den genomförda analysen av multipla jämförelser med Kruskal-Wallis-metoden avslöjade ett mycket signifikant kriterium H (H = 38,02, p = 0,0001), vilket ger rätt att hävda att de statistiska egenskaperna för ET-1-nivåer hos patienter i olika undergrupper under exacerbationsperioden skiljer sig avsevärt från varandra, och deras nivå beror på patientens tillhörighet till en viss undergrupp. Eftersom patienterna delades in i grupper efter sjukdomens svårighetsgrad kan vi tala om förekomsten av ett samband mellan nivån av ET-1 och sjukdomens svårighetsgrad.

I subgrupp 1A kännetecknades således endoteldysfunktion av en måttlig ökning av ET-1-nivåer och en minskning av nitrat- och nitritnivåer i blodet. Hos patienter i subgrupperna 2A och 3A (mild bronkialastma) observerades, mot bakgrund av en måttlig ökning av ET-1-nivåer (0,1-0,13 ng/ml), en tillförlitlig minskning av nitritnivåer (4,44-4,64 μmol/l) jämfört med kontroll och utjämning av NO-metabolismindikatorer på grund av en relativ ökning av nitratnivåer (31,54-33,48 μmol/l). Denna obalans kan anses vara prognostiskt ogynnsam på grund av att en ökning av nitratnivåer är associerad med ökad lipidperoxidation, högaktiva fria radikaler och en ökning av aktiviteten hos inducerbart NO-syntas (iNOS) i vaskulär glatt muskulatur och makrofager. Hos patienter i undergrupp 4A med svår bronkialastma var obalansen ännu mer uttalad: mot bakgrund av en hög nivå av ET-1 (upp till 0,2 ng/ml) noterades en mer uttalad hämning av endotelialt NO-syntas (eNOS), vilket manifesterades av en minskning av nitritnivån (6,19 μmol/l) och uttalad aktivering av iNOS, vilket resulterade i en ökning av nitratnivån och totala NO-metaboliter jämfört med kontrollgruppen.

För att fastställa förekomsten av ett funktionellt samband mellan ET-1-nivån och de indikatorer som kännetecknar förloppet av kroniskt obstruktiv lungsjukdom användes en multipel linjär regressionsprocedur med stegvis uteslutning av obetydliga variabler. Som ett resultat av analysen erhölls en matematisk modell:

ET-1 = -0,00368+(0,0142 x sjukdomsduration) + (0,00532 x PLA), med R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Den multipla regressionskoefficienten R återspeglar förekomsten av ett statistiskt signifikant samband mellan ET-1-nivån och oberoende variabler (sjukdomens varaktighet), såväl som det genomsnittliga pulmonella artärtrycket (PLA). Samtidigt gör bestämningskoefficienten R2 det möjligt att konstatera att ökningen av ET-1-nivån med 52,5 % beror på en förändring i nivån av oberoende variabler i denna ekvation, nämligen sjukdomens varaktighet (p = 0,008) och PLA (p = 0,022).

Vid bedömning av NO-metabolism genom dess slutliga metaboliter (nitriter, nitrater) hos barn i subgrupper kan det noteras att den förändrades i olika riktningar. Hos patienter i subgrupp 1A med exacerbation av återkommande obstruktiv bronkit noterades en minskning av nivån av NO-metaboliter - både nitriter och nitrater - vilket indikerade en brist på NO-beroende endotelfunktion, med den mest uttalade minskningen av nitritnivån. I nuvarande skede betraktas blodnitritnivån som en prediktor för endotelial eNOS-aktivitet. Detta indikerar en uttalad hämning av eNO-syntetas, ett svagt iNO-svar.

Under remissionsperioden förblev ET-1-nivån i alla grupper måttligt förhöjd i intervallet 0,05-0,15 ng/ml jämfört med kontrollgruppen och var mest förhöjd i subgrupp 4B till 0,15 ng/ml. Sådana ET-1-nivåer indikerar att subgrupp 4B, jämfört med andra subgrupper, har den högsta metabolismen av vasokonstriktorfaktorer (ET-1) i det vaskulära endotelet. Detta kan bero på att patienter med svår bronkialastma har latenta obstruktiva förändringar i den externa andningsfunktionen, alveolär hypoxi, vilket stimulerar den högsta frisättningen av ET-1 från endotelceller.

Det mycket signifikanta Kruskal-Wallis-kriteriet H (H = 34,68, ^ = 0,0001), fastställt som ett resultat av multipel jämförelse, ger rätt att hävda att de statistiska egenskaperna hos ET-1-indikatorerna för olika undergrupper skiljer sig avsevärt från varandra, och deras nivå beror på patientens tillhörighet till en eller annan grupp. Således, liksom under exacerbationsperioden, kan vi tala om förekomsten av ett samband mellan nivån av ET-1 och sjukdomens svårighetsgrad.

En ytterligare analys av korrelationen mellan nivån av ET-1 och indikatorerna för förloppet av kroniskt obstruktiv lungsjukdom visade att det finns ett tillförlitligt direkt samband mellan nivån av ET-1 och PLA (r = +0,38, p < 0,014) hos patienter i remissionsperioden.

NO-metabolismen i de studerade grupperna beter sig annorlunda. I gruppen barn med återkommande obstruktiv bronkit (undergrupp 1B) noteras en ökning av nitritnivån i blodet till 5,48 μmol/l, även om den förblir reducerad jämfört med kontrollgruppen, och en markant ökning av nitratnivån till 41,45 μmol/l, vilket kan betraktas som ett kompensatoriskt svar på endotelial NO-brist. I grupper av barn med mild bronkialastma noterades en måttlig ökning av nitriter till 5,6-6,45 μmol/l (vilket är lägre än i kontrollgruppen). Detta kan betraktas som en ökning av eNOS-aktivitet och den skyddande effekten av NO-metaboliter. Den mest uttalade obalansen i NO-metabolismen noterades hos barn i undergrupp 4B, vilket manifesterade sig i en minskning av nitritnivån jämfört med exacerbationsfasen och en ökning av nitratnivån. Dessa data kan indikera en uttalad hämning av eNOS även under remission och ihållande patologisk aktivitet av iNOS.

Som ett resultat av den genomförda forskningen kan följande slutsatser dras.

Hos barn med återkommande obstruktiv bronkit och bronkialastma upptäcktes förändringar i nivåerna av endotelberoende faktorer (ET-1- och NO-metaboliter) beroende på sjukdomens stadium och svårighetsgrad.

I sjukdomens akuta fas uppvisade patienter i alla subgrupper enriktade förändringar i form av en ökning av nivån av ET-1, med de mest uttalade förändringarna hos patienter med svår och måttlig bronkialastma upp till en nivå av 0,2 ng/ml.

Förekomsten av ett funktionellt samband mellan nivån av ET-1 och indikatorer som kännetecknar förloppet av kronisk obstruktiv lungsjukdom (sjukdomens varaktighet) och nivån av genomsnittligt tryck i lungartären hos patienter med återkommande obstruktiv bronkit och bronkialastma under en förvärring av sjukdomen har bevisats.

Förändringar i nivåerna av NO-metaboliter (nitrater, nitriter) var multidirektionella till sin natur, i form av en ihållande minskning av nitriter i exacerbations- och remissionsfaserna och en ökning av nitratnivåerna främst vid svår bronkial astma.

Hos patienter med återkommande obstruktiv bronkit och bronkialastma upptäcktes endoteldysfunktion, mer uttalad hos patienter i det akuta skedet, vilket manifesterades i form av vasokonstriktion, en ökning av genomsnittlig PLA och nivån av ET-1, vars syntes inducerades av hypoxi och patoimmunologiska reaktioner. Samtidigt är en låg nivå av NO-metaboliten (nitrit) associerad med hämning av endotelialt NO-syntetas, och en ökning av nitratnivån är associerad med produktionen av patogent NO (inducerbart NO), vilket kan fungera som en faktor som leder till förstörelse av endotelet och upprätthållandet av den patologiska processen i lungorna.

VV Polyakov, professor AS Senatorova. Klinisk betydelse av endoteldysfunktion hos barn med återkommande obstruktiv bronkit och bronkialastma // International Medical Journal nr 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]