Användning av hormonbehandling för atypisk endometrial hyperplasi

Endometriecancer (RE) är den ledande formen nosologisk bland gynekologisk cancer sjukdom och två tredjedelar av patienter jag patogenetiska föregående utföringsformen och är givna process precancerösa förändringar - atypisk endometriehyperplasi (AGE). Moderna trender vid behandling av cancer och precancer innebär tillämpning av metoder organ och befintliga metoder för behandling av patienter med atypisk endometriehyperplasi har olika effektivitet - genom fullständig botemedel till ytterligare progression och återfall. En sådan spridning i prestationsindikatorer är associerad med de biologiska egenskaperna hos de patologiska processerna i endometrium och kräver sökandet efter nya prognostiska markörer. En biologisk markör som bestämmer aggressiviteten hos den patologiska processen i endometrium och effekten av behandlingen kan vara metyleringen av ESR-genen. Vidare, i 15-40% av fallen av endometriecancer i tumörer finns det en hög genetisk instabilitet, vilket detekteras av resultatet av analysen av mikrosatellitmarkörer - mikrosatellitinstabilitet (MSI +). Detta innebär att generna av DNA-reparationsenzymer kan vara mutanta. Det föreslås att MSI utvecklas med godartad patologi av endometrium och främjar sjukdomsprogressionen, vilket kräver ytterligare studier.

Bestämningen av förhållandet mellan effekten av behandlingen av atypisk hyperplasi hos endometriumet och de underliggande molekylära lesionerna öppnar således utsikterna att identifiera nya markörer för att förbättra resultaten av terapi och förhindra endometrialkarcinom.

Forskningsändamål - för att studera den kliniska effekten, frekvensen av skov och progression av atypisk endometriehyperplasi vid användning av hormonterapi i patienter med hänsyn till ålder, närvaron av MSI och metylering ESR-genen.

67 patienter med atypisk hyperplasi hos endometrium undersöktes vid 35-69 år, med en medelålder på 55,7 ± 5,3 år. Patienterna delades in i tre grupper: grupp 1 - patienter med närvaro av MSI (n = 15); grupp 2 - patienter med metylering av ESR-genen (n = 22), grupp 3 - patienter med närvaro av MSI och metylering av ESR-genen (n = 10). Kontrollgruppen bestod av 20 patienter med AGE utan de undersökta genproblemen. Diagnosen i alla fall verifierades morfologiskt efter diagnostisk curettage och / eller hysteroskopi med målinriktad biopsi. Histologisk undersökning av vävnader utfördes i enlighet med standardförfarandet.

I alla patienter i vävnaden användes polymeraskedjereaktionen för att studera närvaron av MSI + och metylering av ESR-genen. Efter isolering av DNA från vävnaden (hyperplastisk endometrium) genom fenolmetoden detekterades metylering av promotorregionen av ESR-genen, för vilken DNA-behandlet med metylkänsliga restriktionsenzymer. Närvaron av MSI + -genomet bestämdes med användning av markörerna BAT 25 och BAT 26. Studierna utfördes i laboratoriet av Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education. Alla patienter genomgick hormonbehandling enligt protokollet enligt protokollet från Ukrainas hälsovårdsministerium från 31 december 2004 nr 676. Effekten av hormonbehandling utvärderades med frekvensen av klagomål, återfall och progressioner av sjukdomen. De data som erhölls som ett resultat av undersökningen behandlades enligt konventionella metoder för variationstatistik med användning av x2-

De data som erhållits för den kliniska effekten av hormonterapi i patienter med reproduktiv och perimenopausala ålder med atypisk hyperplasi av endometriet, beroende på närvaron av MSI + och metylering ESR-genen visade att frekvensen av acykliska blödning före behandlingen i procent var liknande nezavismoy av om mikrosatellit instabilitet patienter av epigenetiska störningar ESR-genen eller av båda typerna av genetiska störningar. Efter 3 månaders behandling frekvens acyklisk blödning i kontrollgruppen och i närvaro av båda typerna av brott minskade 1,5 gånger i närvaro av kvinnor MSI + - 1,25 gånger och i gruppen med ESR-genen metylering - 1,4 gånger. Efter behandlingen symptomet analyten detekteras mindre ofta, och den största kliniska effekt observerades i kontrollgruppen (frekvensen av klagomål har minskat 6 gånger). I andra patientgrupper minskade frekvensen acykliska blödning i mindre grad och var beroende på typen av genetiska förändringar. Den bästa kliniska effekten uppnås i närvaro av störningar hos patienter epigenetisk gen ESR (frekvens av klagomål har minskat med 3,5 gånger), och det värsta - i gruppen av patienter med en kombination av MSI + fenotyp och genuttryck överträdelse ESR (frekvens av klagomål har minskat i 1,5 gånger).

Före behandlingen frekvensen hos pre- och post-menstruell blödning hos de analyserade grupperna initialt skilde: allokera mindre ofta påträffas hos patienter med båda typer av genetiska störningar (30%) och oftare - hos patienter med närvaro av ESR-genen metylering (45%).

Interimanalys av behandlingens effektivitet visade en tydlig positiv dynamik i alla patientgrupper. Efter avslutad behandling erhölls den bästa effekten i kontrollgruppen och grupp 2 - frekvensen av klagomål minskade med 8 respektive 5 gånger. Effektiviteten av behandling av patienter med mikrosatellitinstabilitet (grupp 1) eller båda typerna av genetiska störningar (grupp 3) var mindre (antalet klagomål minskade med 3 gånger).

Frekvensen av menorrhagi före behandlingstiden varierade från 33,3% hos patienter med närvaro av MSI + fenotypen till 50% hos patienter i kontrollgruppen. Effekten av behandling vid 3 månader återfanns i alla patientgrupper (från 1,25 gånger i närvaro av MSI + fenotypen till 2,5 gånger i kontrollgruppen). Efter avslutad behandling minskade frekvensen av menorragi signifikant, men variationerna i effekt var också signifikanta. Den största effekten noterades i kontrollgruppen och hos patienter i grupp 1 (frekvensen av menorragi minskade med 10 respektive 5 gånger).

Före behandlingens början observerades lägre buksmärtor i samband med menstruation hos 20-31,8% av fallen. Interimanalys av behandlingens effektivitet visade en positiv trend i alla patientgrupper, förutom patienter med närvaro av MSI +. Samtidigt, efter 6 månader i alla grupper, noterades effektiviteten av behandlingen: frekvensen av klagomål minskade i kontrollgruppen 5 gånger; i gruppen med en epigenetisk störning av ESR-genen, 3,5 gånger; och hos patienter med MSI + och med båda typerna av genetiska störningar i underlivet i samband med menstruation försvann.

Lägre buksmärtor, som inte var förknippad med menstruation, var mindre vanlig än menstruation, och deras frekvens varierade från 13,3% (grupp 1) till 20,0% (grupp 3). Utvärdering av resultaten av terapin vid 3 månader från början visade ett positivt resultat i alla grupper av patienter, förutom patienter som hade en kombination av MSI + med metylering av ESR-genen. Efter behandlingen, var dess effektivitet observerades i alla grupper av patienter, och karaktäriserades med försvinnandet av smärta i nedre buken som inte förknippas med menstruation, utom för patienter med försämrad funktion hos en gen ESR, där frekvensen av symptomen minskade 3-faldigt.

Sålunda, analysen av kliniska effekten av hormonell terapi i patienter med reproduktiva och perimenopausala kvinnor med atypiska endometriehyperplasi, beroende på tillgången på MSI + och nedsatt funktion av genen ESR rätt att upprätta ett antal trender. För det första hade de flesta patienter i alla grupper en liknande frekvens av klagomål före behandling. Skillnaderna bestod av mängder av menorragi och i mindre utsträckning smärta i underlivet. Dessa symptom berodde dock inte på de analyserade genetiska störningarna. För det andra visade analysen av behandlingseffektivitet, som genomfördes efter 3 månader, att det i detta skede finns en tydlig tendens att minska frekvensen av typiska symptom. Denna trend fortsätter under de kommande månaderna av behandlingen. Därför är en mellanliggande analys av effektiviteten av behandlingen ett viktigt behandlingsstadium, vilket måste utföras för att bestämma och korrigera ytterligare taktik. För det tredje var behandlingens effektivitet olika hos patienter med reproduktiv och perimenopausal ålder med atypisk hyperplasi hos endometrium i de analyserade grupperna. Den största minskningen i frekvensen av symtom observerades hos patientens kontrollgrupp, och i de andra grupperna var effekten lägre med 1,5-3 gånger och berodde också på typen av genetisk störning. Sålunda observerades den lägsta minskningen i frekvensen av symtom i gruppen av patienter som hade en kombination av genomets mikrosatellit instabilitet med ett brott mot uttrycket av ESR-genen.

Patienter av reproduktiv ålder, oavsett närvaron av MSI + och metylering av ESR-genen, hade bättre behandlingsresultat.

Analys av effektiviteten av behandlingen hos patienter av reproduktiv ålder visar att det inte fanns några återfall i kontrollgruppen. Förekomsten av epigenetisk störning hos ESR-genpatienter försämrade resultaten av behandlingen och i 28,6% av fallen noterades återfallet av atypisk hyperplasi hos endometrium. De värsta resultaten registrerades i gruppen patienter med MSI + -fenotypen, och i fallet med en kombination av genets mikrosatellitinstabilitet med ESR-genens försämrade funktion uppnåddes något bättre resultat. Det är felaktigt att tala om tillförlitligheten av de erhållna resultaten på grund av det lilla antalet patienter med instabilitet hos mikrosatellitgenometrin eller kombinationen av MSI + med metyleringen av ESR-genen. I allmänhet, för kvinnor i denna ålder, kännetecknas utvecklingen av deras genetiska störningar av en signifikant minskning av effekten av hormonbehandling.

Patienterna i perimenopausen reagerade sämre på de använda behandlingsmetoderna. Således var frekvensen av återfall av atypisk endometrial hyperplasi i kontrollgruppen 22,2%. Utvecklingen av genetiska störningar hos kvinnor åtföljdes av en signifikant minskning av effektiviteten av behandlingen. Signifikant sämre resultat jämfört med kontrollgrupperna erhölls i patienter med mikrosatellitinstabilitet av genomet (60,0% av fallen av återfall, p <0,05) och kombinationen av MSI + ESR-genen metylering (66,7% av fallen av återfall, p <0,01 ). Patienter med nedsatt ESR genuttryck resultaten av behandlingen var 2,3 gånger sämre än kontrollgruppen (p> 0,05). Särdrag kvinnorna i denna åldersgrupp bör omfatta inte bara en signifikant skillnad i återfallsfrekvens av atypisk hyperplasi av endometriet beroende på genetiska faktorer, men också betydande andel - mer än hälften av observationerna har noterats skov och progression av atypisk hyperplasi i livmodercancer.

Antalet patienter med atypisk endometrial hyperplasi i klimakteriet i de analyserade grupperna var liten, vilket inte tillåter att tala om resultatens tillförlitlighet. Trenden som identifieras i denna åldersgrupp sammanfaller emellertid med resultaten från patienter i andra åldersgrupper. I detta sammanhang kan vi med god anledning säga att det finns en korrelation mellan frekvensen av återfall och genetiska störningar. I synnerhet i kontrollgruppen var frekvensen av återfall av atypisk endometrial hyperplasi minimal. De värsta resultaten erhölls i grupper av patienter med MSI + fenotypen och i fallet med en kombination av mikrosatellit instabilitet med ESR-genens epigenetiska störning. Resultaten av behandling av patienter med metylering av ESR-genen var 2 gånger sämre än kontrollgruppen.

Således indikerar denna analys signifikanta indikatorer för återfall och utvecklingen av sjukdomen hos patienter med atypisk hyperplasi av endometriet fluktuation frekvens, med resultatet av behandlingen beror på ålder och närvaron av MSI + i en patient och / eller metylering ESR-genen. Kvinnor av reproduktiv ålder fick de bästa resultaten av behandlingen. Med ålder ökade frekvensen av återkommande sjukdomar och progressioner av patienterna hos patienterna. Närvaron av mikrosatellit instabilitet i genomet, emigentisk störning av ESR-genen eller en kombination därav minskar effektiviteten av behandlingen. Detta beroende ses hos kvinnor i alla åldersgrupper och har en tydlig koppling till typ av sjukdom. I synnerhet, leder störningar ESR genuttryck till en betydande ökning i frekvensen av återfall atypisk endometriehyperplasi (3-faldiga jämfört med kontrollgruppen, p <0,01). Diagnostisera patienter mikrosatellitinstabilitet genomet åtföljs av en ännu större (1,4 gånger jämfört med patienter som har den ESR-genen metylering) ökning av antalet upprepningar och progression av sjukdomen. Kombinera patienter MSI + ESR-genen metylering och något reducerad effektiviteten av behandlingen jämfört med en grupp av patienter som har endast tellitnuyu mikrosatellit-instabilitet i genomet (70,0 och 66,6% av återfall, respektive). Dessa data indikerar att närvaron av patienter med atypisk hyperplasi av endometriet av en genetisk störning som MSI +, metylering ESR-genen, eller kombinationer därav upprepade gånger minskar effektiviteten i standard hormon. En sådan minskning av behandlingens effektivitet kan enligt vår uppfattning bero på följande aspekt. Dessa genetiska sjukdomar påverkar inte bara utvecklingen och effektiviteten i behandlingen av atypisk hyperplasi, men är också faktorer i utvecklingen av endometriehyperplasi utan atypi till atypisk och i framtiden - i carcinoma.

De genomförda undersökningarna gör det möjligt att dra följande slutsatser.

Förekomsten hos patienter med atypisk hyperplasi hos endometrium av mikrosatellit instabilitet hos genomet, metyleringen av ESR-genen eller deras kombination har inga karakteristiska kliniska manifestationer.
Minskning av frekvensen och svårighetsgraden av kliniska manifestationer av atypiskt hyperplasi hos endometrium vid hormonbehandling kan användas som ett hjälpkriterium vid bedömningen av dess effektivitet.

Oavsett patientens ålder minskas effekten av standardhormonbehandling för atypiskt hyperplasi hos endometrium på ett tillförlitligt sätt när det diagnostiseras hos MSI + patienter, metylering av ESR-genen eller en kombination av dessa.

Mest återfallsfrekvensen och följder av atypisk hyperplasi av endometriet med användning av hormon i patienter med MSI + eller en kombination av MSI + metylering ESR genterapi kräver korrigering i rätt tid, eller använda mer radikala behandlingar.

Prof. NA Shcherbina, m. A. Kartashov. Användning av hormonbehandling vid atypisk endometrial hyperplasi hos patienter med mikrosatellitinstabilitet och metylering av esr-genen // International Medical Journal - №4 - 2012