Medfödd neutropeni

Neutropeni definieras som en minskning av antalet cirkulerande neutrofiler av perifert blod under 1500 / μL (hos barn i åldern 2 veckor till 1 år, den normala nedre gränsen är 1000 / μp). Reducerad neutrofil mindre än 1000 / l anses vara mild neutropeni, 500-1, 000 / ml - genomsnitt, mindre än 500 - allvarlig grad av neutropeni (agranulocytos).

Tilldela medfödd och förvärvad neutropeni.

De viktigaste formerna av kongenital neutropeni är två sällsynta sjukdom associerad med primära defekten av neutrofil produktion - svår kongenital neutropeni (allvarlig kongenital neutropeni - SCN) och cyklisk neutropeni (cyklisk neutropeni - CN). Resultaten av molekylärgenetiska studier under det senaste decenniet indikerar en gemensam genetisk defekt som ligger bakom båda sjukdomarna.

Allvarlig medfödd neutropeni

Patogenes

Allvarlig medfödd neutropeni är ett genetiskt heterogent syndrom med ett autosomalt dominerande arvsmönster. Representanter för deras poloi blir sjuk med samma frekvens. Den vanligaste genetiska defekten hos patienter med SCN är en mutation i ELA2-genen (lokaliserad på kromosom 19 p13.3), som kodar för elastas av neutrofiler ELA-2. Mutationer av samma gen detekteras med cyklisk neutropeni. När SCN-mutationer uppträder genom hela BLA2-genens längd. Som ett resultat av molekylär screening av ELA2-genen detekterades omkring 30 olika mutationer hos patienter. Neutrofilt elastas, relaterat till xerinproteaser, finns i primära granuler av neutrofiler och syntetiseras vid podiet av promyelocyt. Den exakta rollen för detta enzym är oklart, men det antas att promyelocyter med mutant neutrofilt elastas genomgår accelererad apoptos i benmärgen.

Dessutom, i sällsynta fall av SCN, detekteras mutationer i GFII (neutrofile elastasaktiveringsfaktorn) och 6-CSFR, som kodar för G-CSF-receptorn. Kostmann syndrom (Kostmann syndrom)

Costmans syndrom är en typ av SCN som har en autosomal recessiv typ av arv.

1956, R. Kostmann en av de första beskrivna fallet av medfödd agranulocytos har sex barn från en nära förbindelse, i den svenska familjen med en spårad autosomalt recessiv arvs sjukdom. Hos alla patienter var neutropeni associerad med myelopoiesis-blocket i promyelocytsteget. År 1975 publicerades ytterligare 10 fall i Sverige. Hittills är endast den enda överlevande representanten för "Costman-familjen" känd, i vilken efter 1975 föddes ytterligare fem barn.

X-länkad neutropeni (XLN)

Flera fall av X-länkad neutropeni har beskrivits i litteraturen. I två av dessa patienter hittades en mutation i WASP-genen hos patienter med Wiskott-Aldrich syndrom. Intressant, trots mutationer av samma gen, har patienter med XLN inte trombocytopeni och andra tecken på Wiskott-Aldrich syndrom. Det antas att mutationen vid XLIM leder till en konstant aktivering av WASP-proteinet. Patogenesen för neutropeni är dock inte känd.

Symtom på X-länkad neutropeni

De första tecknen på allvarlig medfödd neutropeni förekommer under de första månaderna av livet. Under nyföddhetsperioden kan uppleva episoder av omotiverad feber, lokala fickor av bakteriella infektioner i huden, subkutan vävnad, långvarig läkning av navel såret, variga omphalitis. Det finns lymfadenit, hepatosplenomegali. En typisk manifestation av sjukdomen är återkommande svår ulcerös stomatit, gingivit. Patienter som lider av varig otitis media, svåra luftvägsinfektioner, återkommande lunginflammation, lung abscess, urinvägsinfektioner, mag-tarmkanalen. Utan adekvat terapi utvecklas svåra septiska processer, septikemi, leverabcesser, peritonit. Bland de typiska patogenerna finns olika stammar av Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Förutom infektiösa manifestationer är tillväxt retardation och fysisk utveckling möjliga.

I blodprov från de första månaderna av livet finns djup neutronopi, i de flesta fall överskrider inte antalet neutrofiler över 200 / ml, även vid en allvarlig infektion. I regel finns monocytos, en ökning av antalet blodplättar, mild anemi. Det totala antalet leukocyter är ofta normalt på grund av monocytos. I proteinogrammet finns hypergammaglobulinemi, komplementet är i de flesta fall normalt. Antineutrofil antikroppar detekteras inte. I studien av neutrofilernas fagocytiska funktion är parametrarna för superoxidmetabolism nära normala, inte absorberande och uppslutningsförmågan bryts. Till skillnad från friska givare uttrycker neutrofiler av patienter CD64 + (FcyR1-receptor), minskning av CD16 + FcyIII-receptorn. Svaret på IL-8 minskas också.

I en studie av benmärgs myeloid hyperplasi till bakgrunds en ökad mängd myeloblaster detekterade öppen mogning vid promyelocyter, är eosinofili vanligt förekommande. Cytogenetisk undersökning visar en normal karyotyp av benmärgsceller.

Alla patienter med SCN har hög risk för utvecklingen av myelodysplastiskt syndrom och akut myeloblastisk leukemi, men förhållandet mellan dessa komplikationer och G-CSF-terapi är oklart. Givet det franska registeret, som omfattar mer än 350 patienter med medfödd allvarlig neutropeni, är omvandlingsnivån till akut myelogen leukemi cirka 2% per år. I denna grupp av patienter fanns det ingen association av malign transformation av sjukdomen med ålder, kön, behandlingstid, dos av G-CSF.

Dessa data indikerar behovet av kontinuerlig övervakning av patienter, inklusive regelbunden klinisk undersökning, övervakning av laboratorieindikatorer, myelogram minst en gång per år.

Behandling av X-länkad neutropeni

Resultat från kliniska prövningar med kortikosteroider, androgen droger litium, intravenösa immunglobulinpreparat visade dem ineffektiva granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) appliceras sedan slutet 80-talet, och väsentligt förbättrat sjukdomsförloppet hos de flesta patienter. Den initiala dagsdosen är vanligtvis 3-5 μg / kg, sedan väljs den effektiva dosen och läkemedlets frekvens. I vissa fall krävs en signifikant ökning av dosen och når 100 μg / kg per dag eller mer. Långsiktig övervakning av patienter som får behandling med G-CSF, antyder att de inte har observerat nedgång i effektiviteten av behandling, i samband med bildandet av antikroppar och benmärgs utarmning. Bland biverkningarna är influensaliknande syndrom vanligast, cirka 5% av patienterna utvecklar mild till måttlig trombocytopeni. I vissa fall är G-CSF-terapi dock ineffektiv. Sådana fall är en indikation på benmärgstransplantation, perifera stamceller.

En viktig komponent i behandlingen av patienter är adekvat antibiotikabehandling, som bland annat föreskriver profylactiskt.

Utsikterna

Sjukdomsförloppet är svårt, utan adekvat behandling, de flesta patienter dör i ung ålder når dödligheten 70%.

Cyklisk neutropeni

Cyklisk neutropeni hänför sig också till sällsynta sjukdomar och kännetecknas av en signifikant minskning (mindre än 200 / ml) av antalet perifera blodneutrofiler, som uppträder vid en frekvens av ca 3 veckor. Frekvensen i befolkningen är cirka 1-2 fall per 1 miljon. Företrädare för båda könen blir sjuka med samma frekvens.

Patogenes av cyklisk neutropeni

Sjukdomen sker sporadiskt eller har ett autosomalt dominerande arvsmönster. Det baseras, som nämnts ovan, på mutationen av ELA2-genen. I sporadiska fall av cyklisk neutropeni är mutationer vanligtvis lokaliserade i genens 4 intron. Accelererad apoptos av neutrofila prekursorer, mer uttalad med SCN, är en vanlig egenskap hos dessa sjukdomar.

Många aspekter av patofysiologin hos dessa sjukdomar är fortfarande oklara, i synnerhet finns det ingen exakt förklaring av den neutropeniska cykeln. Man kan anta att cyklisitet kan observeras i fall av måttlig acceleration av apoptos, där det inte finns någon förlust av ett signifikant antal prekursorer, vilket observeras med SCN. Sålunda kan en annan fenotyp av sjukdomar bero på specifika mutationer som bestämmer graden av apoptos hos myeloid progenitorer.

Det är inte helt klart varför omvandlingen till AML endast sker med svår medfödd neutropeni. Kanske som svar på en signifikant förlust av myelocyter i benmärgen hos SCN-patienter uppträder en mer intensiv utstötning av stamceller som är mer mottagliga för leukemi-transformation.

Symtom på cyklisk neutropeni

I jämförelse med svår medfödd neutropeni har cyklisk neutropeni en mer fördelaktig kurs. De första tecknen på sjukdomen uppträder under det första livet i livet. Den kliniska bilden kännetecknas av återkommande med en viss periodicitet av bakteriella infektioner av olika lokaliseringar. Periodiciteten är från 14 till 36 dagar, hos 70% av patienterna - 21 dagar. Neutropeni episoder i allmänhet varar från 3 till 10 dagar, varefter antalet neutrofiler återgår till det normala eller subnormala prestanda. Under neutropeni ökar antalet monocyter. Patienter på bakgrunden av febril feber inträffar smittsamma och inflammatoriska hudförändringar, djup vävnad, lymfadenit, abscess. Tunga ulcerativa periodontala lesioner utvecklas, aphthous stomatit, glossit och gingivit. Också involverade är olika avdelningar i andningsorganen, otitis återkommer. Bland de viktigaste etiologiska hittat: pyogenic flora patogener opportunistiska infektioner, svamp, det största hotet mot livet är anaerob bakteriemi orsakad av Clostridium spp, är orsaken till den destruktiva enterokolit, peritonit ..

Behandling av cyklisk neutropeni

Flertalet fall av cyklisk neutropeni svarar på G-CSF-terapi, administrerad i en dos av 2-3 mcg / kg dagligen eller varannan dag (hos vissa patienter, två gånger i veckan). Administreringen av G-CSF påverkar inte sjukdomscyklet, men kan minska varaktigheten av neutraliserande episoder och svårighetsgraden av neutropeni.

Till skillnad från patienter med svår medfödd neutropeni noterades ingen omvandling av sjukdomen till AML.

Förutom de beskrivna formerna av medfödd allvarlig neutropeni finns ett stort antal medfödda syndrom, varav en manifestation är neutropeni.

Individuella medfödda syndrom som åtföljs av neutropeni

Syndrom	Arvstyp	Gen	Klinisk bild
Giler IgM syndrom (HIGM1)	HS	Gр39	Kombinerad immunbrist, neutropeni av varierande svårighetsgrad (cykliska former är oocyter)
Retikulär dnaenogenes		Okänd	Kombinerad immunbrist, neutropeni, anemi
WHIM syndrom	AP	CXCR4	Hypogammaglobulinemi, neutropeni, vårtor, upprepade bakterieinfektioner
Chediak-Higashi syndrom (Chiidiak-Higashi)	AP	LJUS	Neutropeni, albinism, jätte cytoplasmatiska granuler, lymfohistiocytisk infiltration, trombocytopagi, onormal NK-cellfunktion
Syndrom Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropeni, aplastisk anemi, skelettanomalier, tillväxtnedgång, bukspottkörtelnsufficiens
Bart syndromet (Barlh)	HS	TAZ	Neutropeni, ofta cyklisk, kardiomyopati, amnociduri
Cohen syndrom dysmorphic	AP	COH1	Neutropeni. Mental retardation,

[1], [2], [3], [4]