Defekter i leukocyternas vidhäftning

Adhesion mellan leukocyter och endotel, andra leukocyter och bakterier är nödvändig för att de viktigaste fagocytiska funktionerna ska kunna utföras - förflyttning till infektionsstället, kommunikation mellan celler, bildandet av den inflammatoriska reaktionen. De viktigaste adhesionsmolekylerna inkluderar selektiner och integriner. Defekter i själva adhesionsmolekylerna eller proteiner involverade i överföringen av signalen från adhesionsmolekylerna leder till uttalade defekter i fagocyternas antiinfektiva svar. Flera liknande defekter har beskrivits under senare år, men den första av de som beskrivits i denna grupp och den mest typiska i sina kliniska manifestationer är leukocytadhesionsdefekt I.

Patogenes av leukocytadhesionsdefekter

LAD I är en autosomal recessiv sjukdom orsakad av en mutation i genen för den gemensamma kedjan i beta-2-integrinfamiljen - CD18. Genen kallas ITGB2 och är belägen på den långa armen av kromosom 21. Integriner är transmembranproteiner som finns på ytan av alla leukocyter. De är nödvändiga för leukocyters (främst neutrofiler) täta vidhäftning till endotelet och deras efterföljande transendoteliala migration till infektionsstället. En defekt i beta-kedjan hos CD18-integriner leder till bristande uttryck av hela receptorn, vilket resulterar i otillräcklig neutrofilmigration.

Symtom på leukocytadhesionsdefekter

Hittills har mer än 600 fall av sjukdomen beskrivits. Infektionerna drabbar främst hud och slemhinnor. Patienterna har pararektala abscesser, pyodermi, otit, ulcerös stomatit, gingivit, parodontit, vilket leder till tandlossning. Patienterna lider också av luftvägsinfektioner, aseptisk hjärnhinneinflammation och sepsis. Den första manifestationen av sjukdomen är ofta sen förlust av navelsträngsstumpen (mer än 21 dagar) och omfalit. Ytliga infektioner leder ofta till nekros, där ett karakteristiskt tecken på sjukdomen är avsaknaden av varbildning med uttalad neutrofili i perifert blod. Kroniska, långvariga, icke-läkande ulcerösa lesioner bildas ofta. De huvudsakliga patogenerna är S. aureus och gramnegativa bakterier. Vissa patienter har allvarliga svampinfektioner. Frekvensen av virusinfektioner ökar inte.

De kliniska manifestationerna är signifikant mindre allvarliga hos patienter med vissa missense-mutationer, vilka uppvisar lågt CD18-uttryck (2,5–10 %). Dessa patienter diagnostiseras vanligtvis senare och drabbas eventuellt inte av livshotande infektioner. Men även i milda fall observeras leukocytos, dålig sårläkning och allvarlig parodontit.

Mutationsbärare har 50 % CD18-uttryck, vilket inte är kliniskt uppenbart.

Diagnostik av leukocytadhesionsdefekter

Det patognomoniska tecknet på sjukdomen är leukocytos (15–160 x 10⁶ ^/ l) med 50–90 % neutrofiler. Vid funktionstester upptäcks störningar i neutrofilmigration (hudfönster), granulocyters vidhäftning till plast, glas, nylon etc., samt en signifikant minskning av komplementberoende fagocytos. Andra tester av neutrofilfunktioner är vanligtvis normala.

Flödescytometrisk undersökning av neutrofiler visar frånvaro eller signifikant minskning av uttrycket av CD18 och associerade molekyler CD11a, CD11b och CD11c på neutrofiler och andra leukocyter. Emellertid har flera fall av normalt uttryck av CD18 i närvaro av dess fullständiga dysfunktion beskrivits.

Behandling av leukocytadhesionsdefekter

HSCT är den behandling som föredras. Dessutom är patienter med LAD-syndrom, åtminstone typ I, till viss del idealiska kandidater för transplantation, eftersom adhesionsmolekyler spelar en nyckelroll vid transplantatavstötning. Följaktligen komplicerar en defekt i dessa molekyler transplantatavstötning och säkerställer dess engraftment. Förståelsen av LAD I-kärnan ledde i början av 1990-talet till utvecklingen av farmakologisk profylax mot avstötning med hjälp av monoklonala antikroppar (MAbs) mot LFA1, en metod som har visat sig effektiv hos patienter med olika indikationer för HSCT. Introduktionen av anti-LFAl MAbs leder således till en artificiell adhesionsdefekt, dvs. "emulerar" i själva verket LAD-syndrom hos patienten, vilket minskar sannolikheten för avstötning. Denna metod är särskilt framgångsrik hos en grupp patienter med a priori hög avstötningspotential, till exempel vid hemofagocytiska lymfohistiocyoser. Förutom HSCT är en metod för att behandla patienter med LAD att bekämpa infektioner som kräver tidig och massiv antibakteriell behandling. Preemptiv antibakteriell behandling minskar inte signifikant incidensen av infektioner.

Genterapi misslyckades hos två patienter.

Prognos

Utan HSCT överlever 75 % av barn med svår LAD I inte efter 5 års ålder.

[ 1 ], [ 2 ]