Diagnos av monogena störningar

Monogena defekter (bestämda av en gen) observeras oftare än kromosomala defekter. Diagnos av sjukdomar börjar vanligtvis med analys av klinisk och biokemisk data, probandens stamtavla (den person som först upptäckte defekten), typen av arv. Monogena sjukdomar kan ha autosomala dominanta, autosomala recessiva och X-länkade arvtyper. Mer än 4000 monogiska störningar har identifierats.

Autosomala dominanta störningar. Dominerande sjukdomar är ärftliga sjukdomar, manifesterade i heterozygot tillstånd, det vill säga i närvaro av endast en anomalös gen (en mutant allel). För sjukdomar med autosomal dominant typ av arv är följande egenskaper karakteristiska.

• Varje drabbad av föräldrarna (förutom de mutationer som uppstod de novo ).
• I en drabbad person som är gift med en frisk make, är i genomsnitt hälften av barnen sjuka och den andra hälften är frisk.
• Hos friska barn som berörs är egna barn och barnbarn friska.
• Män och kvinnor påverkas med samma frekvens.
• Sjukdomen manifesterar sig i varje generation.

Autosomala recessiva störningar manifesteras endast kliniskt i det homozygote tillståndet, det vill säga om det finns en mutation i båda allelen av detta genetiska locus. För sjukdomar med en autosomal recessiv typ av arv är följande egenskaper karakteristiska.

• Födelsen av ett sjukt barn i fenotypiskt normala föräldrar innebär att fadern och modern är heterozygot för onormal gen [en fjärdedel av deras barn kommer att bli förvånad (homozygot för den abnorma genen), tre fjärdedelar - Hälsa (två fjärdedelar av heterozygoter, homozygoter för en fjärdedel av den normala genen)].
• När en person går in i ett äktenskap med en recessiv sjukdom och en person med en normal genotyp, kommer alla sina barn att vara fenotypiskt friska, men heterozygota för den patologiska genen.
• När en patient och heterozygot bärare gifter sig, kommer hälften av sina barn att vara sjuka, hälften friska, men heterozygota för den patologiska genen.
• När två patienter med samma recessiva sjukdom gifter sig, kommer alla sina barn att vara sjuka.
• Män och kvinnor påverkas med samma frekvens.
• Heterozygote individer är fenotypiskt normala, men är bärare av en kopia av mutantgenen.

X-länkade störningar. Eftersom defekta gener ligger på kromosom X är de kliniska manifestationerna och svårighetsgraden av sjukdomen olika hos män och kvinnor. Hos kvinnor finns det två kromosomer X, så de kan vara hetero- eller homozygota för en mutantgen, så sannolikheten att utveckla en sjukdom i dem beror på dess recessivitet / dominans. Hos män har endast en kromosom X, så de har arvat den patologiska gensjukdomen i alla fall, oavsett den defekta genens recessivitet eller dominans.

För X-länkad dominerande arv är följande egenskaper karakteristiska.

• Berörda män överför sjukdomen till alla sina döttrar, men inte till deras söner.
• Heterozygote kvinnor överför sjukdomen till hälften av sina barn oavsett kön.
• Homozygota kvinnor överför sjukdomen till alla sina barn.

För X-länkad recessiv arv är följande egenskaper karakteristiska.

• Nästan uteslutande män är sjuka.
• Mutationen överförs alltid via en heterozygot mamma, som är fenotypiskt frisk.
• En sjuk man skickar aldrig en sjukdom till sina söner.
• Alla döttrar hos en sjuk man kommer att vara heterozygotiska bärare.
• Den kvinnliga bäraren sänder sjukdomen till hälften av sina söner, ingen av hennes döttrar blir sjuka, men hälften av dem kommer att vara bärare.

För att diagnostisera monogena ärftliga sjukdomar används metoder för direkt och indirekt DNA-diagnostik. Användningen av direktdiagnostiska metoder är endast möjlig för klonade gener med en känd nukleotidsekvens av kodd DNA med full längd. När man använder direkta metoder (DNA-prober, PCR) är molekylärgenomgången genen själv, mer exakt mutationen av denna gen, vars identifiering utgör huvudforskningsuppgiften. Användningen av denna metod är särskilt effektiv i närvaro av exakt information om arten, frekvensen och lokaliseringen av de vanligaste (frekvensdominanta) mutationerna hos motsvarande gener. Den största fördelen med den direkta metoden är en hög, upp till 100% noggrannhet i diagnosen.

Det finns emellertid ett stort antal monogena ärftliga sjukdomar för vilka mutationer inte är etablerade eller större (större, vanligaste) mutationer i de studerade populationerna inte har hittats. Dessutom är det i nästan alla monogena sjukdomar, förutom större mutationer, många mindre (sällsynta) mutationer. Slutligen finns det alltid möjlighet till förekomsten av okända mutationer i patienten, vilket inte tillåter användning av direkta metoder. I sådana fall används indirekta (indirekta) metoder för molekylär diagnostik. Den indirekta tillvägagångssätt baseras på identifieringen av genen bunden polymorfa markörer som ger effekt för att identifiera kromosomer som bär den muterade genen i familjer med hög risk, det vill säga föräldrarna till patienten och hans närmaste familj.

De flesta av de vanligaste monogena defekterna manifesteras av metaboliska störningar. Följaktligen utvecklades och rekommenderades följande klassificering av monogena ärftliga metaboliska sjukdomar för användning av WHO: s vetenskapliga grupp.

• Ärftliga störningar av aminosyrametabolism.
• Ärftliga störningar av kolhydratmetabolism.
• Ärftliga störningar i lipidmetabolism.
• Ärftliga störningar i steroidbyte.
• Ärftliga störningar vid utbyte av puriner och pyrimidiner.
• Ärftliga störningar i bindvävsutbyte.
• Ärftliga störningar i utbytet av hem och porfyriner.
• Ärftliga metaboliska störningar i erytrocyter.
• Ärftliga metaboliska störningar.
• Ärftliga störningar i bilirubinmetabolism.
• Ärftliga störningar av absorption i mag-tarmkanalen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],