Singulair

Enligt kliniska studier hämmar Singulair bronkospasm efter inhalation i en dos på 5 mg. Montelukast är, när det administreras oralt, en aktiv substans som binder till CysLT1 -receptorer med hög selektivitet och affinitet.

Indikationer Singulara

Som tilläggsbehandling vid bronkialastma hos patienter med ihållande mild till måttlig astma otillräckligt kontrollerad av inhalerade kortikosteroider, samt vid otillräcklig klinisk kontroll av astma med kortverkande β-adrenoreceptoragonister vid behov. Hos patienter med astma som tar Singulair®, lindrar detta läkemedel också symtom på säsongsbunden allergisk rinit.

Förebyggande av astma, vars dominerande komponent är ansträngningsutlöst bronkospasm.

Lindring av symtom på säsongsbetonad och året runt allergisk rinit. Riskerna för neuropsykiatriska symtom hos patienter med allergisk rinit kan uppväga fördelarna med Singulair®, därför bör Singulair® användas som standby-läkemedel hos patienter med otillräckligt svar eller intolerans mot alternativ terapi.

Farmakodynamik

Cysteinylleukotriener ( LTC4, LTD4, LTE4) är potenta eikosanoider av inflammation som utsöndras av olika celler, inklusive mastceller och eosinofiler. Dessa viktiga proastmatiska mediatorer binder till cysteinylleukotrienreceptorer (CysLT). Typ 1 CysLT-receptorn (CysLT1) finns i mänskliga luftvägar (inklusive glatta muskelceller i luftvägarna och makrofager i luftvägarna) samt andra pro-inflammatoriska celler (inklusive eosinofiler och vissa myeloida stamceller). Närvaron av CysLT-receptorer korrelerar med patofysiologin för astma och allergisk rinit. Vid astma inkluderar leukotrienmedierade effekter bronkokonstriktion, slemsekretion, vaskulär permeabilitet och eosinofili. Vid allergisk rinit utsöndras CysLT-protein från nässlemhinnan efter exponering för allergen vid utveckling av både tidiga och sena typreaktioner, och detta åtföljs av symptom på allergisk rinit. Enligt studier resulterade intranasal administrering av CysLT i ökat näsmotstånd i luftvägarna och ökade symtom på nästäppa.

Montelukast är, när det administreras oralt, en aktiv substans som binder till CysLT1-receptorer med hög selektivitet och affinitet. Enligt kliniska studier hämmar montelukast bronkospasm efter inhalation av LTD4 vid ados på 5 mg. Bronkodilation observerades inom 2 timmar efter oral administrering; denna effekt var additiv till bronkodilation inducerad av p-agonister. Behandling med montelukast hämmade både den tidiga och sena fasen av bronkokonstriktion inducerad av antigen stimulering. Montelukast jämfört med placebo minskade antalet eosinofiler i perifert blod hos vuxna patienter och barn. I en separat studie minskade intag av montelukast signifikant antalet eosinofiler i luftvägarna (mätt med sputum) och perifert blod och förbättrade den kliniska kontrollen av astma.

I studier som involverade vuxna visade montelukast i en dos på 10 mg en gång dagligen jämfört med placebo signifikanta förbättringar på morgonen PEF1 (förändring från baslinjen med 10,4 % respektive 2,7 %), toppexpiratoriskt flöde på morgonen (PEFR) (förändring från baslinjen med 24,5 l/min respektive 3,3 l/min) och en signifikant minskning av den totala användningen av β-agonister (förändring från baslinjen -26,1% respektive -4,6%). Förbättring av patientrapporterade mått på astmasymtom dag- och nattetid var signifikant bättre än för placebo.

Studier med vuxna har visat montelukasts förmåga att komplettera den kliniska effekten av inhalerade kortikosteroider (förändring (i %) i initialfrekvensen för inhalerad beklometason plus montelukast jämfört med beklometason, respektive för PEF1: 5,43 % och 1,04 %; användning av β-agonister: -8,70 % och 2,64 %). Jämfört med inhalerad beklometason (200 μg två gånger dagligen, spacer-enhet) visade montelukast ett snabbare initialt svar, även om beklometason resulterade i en mer uttalad genomsnittlig terapeutisk effekt under 12-veckorsstudien (% förändring i initialfrekvens för OFV1: 7,49 % och 13,3 %; β-agonistanvändning: -28,28 % och -43,89 %). Jämfört med beklometason uppnådde dock fler patienter som behandlades med montelukast ett liknande kliniskt svar (dvs. 50 % av patienterna som behandlades med beklometason uppnådde en förbättring av EFV1 på cirka 11 % eller mer från baslinjen, medan 42 % av patienterna som behandlades med montelukast uppnådde samma svar).

En klinisk prövning utfördes för att utvärdera montelukast som ett medel för symtomatisk behandling av säsongsbunden allergisk rinit hos patienter över 15 år med astma och samtidig säsongsbetonad allergisk rinit. I denna studie visades det att montelukasttabletter, när de administrerades i en dos på 10 mg en gång dagligen jämfört med placebo, visade en statistiskt signifikant förbättring av den genomsnittliga dagliga rinitsymptompoängen. Den genomsnittliga dagliga rinitsymptompoängen är genomsnittet av nässymtom som bedöms under dagen (genomsnittlig nästäppa, rinorré, nysningar, näsklåda) och på natten (genomsnittlig nästäppa vid uppvaknande, svårigheter att somna och frekvensen av nattliga uppvaknanden). Jämfört med placebo-användning erhölls signifikant bättre resultat i den övergripande utvärderingen av behandling av allergisk rinit av patienter och läkare. Att bedöma effekten av denna behandling vid astma var inte det primära syftet med denna studie.

I en 8-veckors studie som involverade barn i åldrarna 6 till 14 år, förbättrade montelukast i en dos på 5 mg en gång dagligen jämfört med placebo signifikant andningsfunktionen (förändring från baslinjen) SPF1: 8,71 % vs. 4,16 %, förändring i morgonens PSV: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) och minskade frekvensen av β-agonistanvändning vid behov (förändring från baslinjen på -11,7 % vs. +8,2 %).

En signifikant minskning av träningsrelaterad bronkospasm (EAB) visades under den 12 veckor långa studien på vuxna (maximal minskning av EFV1 22,33 % för montelukast mot 32,40 % för placebo, tid till återhämtning inom 5 % från initial EFV1 44,22 min (mot 60,64 min). Denna effekt observerades under den 12 veckor långa studieperioden. En minskning av BFN påvisades också under en kort studie som involverade barn i åldrarna 6 till 14 år (maximal minskning av OFV1 18,27% mot 26,11%; tid till återhämtning inom 5 % av initial OFV1 17,76 min mot 27,98 min). Effekten i båda studierna visades i slutet av intervallet vid administrering en gång dagligen.

Hos aspirinkänsliga patienter som får aktuell behandling med inhalerade och/eller orala kortikosteroider, resulterade behandling med montelukast jämfört med placebo i en signifikant förbättring av astmakontrollen (förändring i initial PEF1 är 8,55 % vs -1,74 % och förändring i minskning av total β-agonistanvändning -27,78 % vs 2,09 %).

Farmakokinetik

Montelukast absorberas snabbt efter oral administrering. Efter administrering av 10 mg filmdragerade tabletter till vuxna på fastande mage, är den genomsnittliga maximala koncentrationen ( Cmax) i plasma nåddes efter 3 timmar ( Tmax). Den genomsnittliga biotillgängligheten under oral administrering är 64 %. Intaget av vanlig mat påverkade inte biotillgängligheten och Cmax under oral administrering. Säkerhet och effekt har bekräftats i kliniska prövningar med 10 mg filmdragerade tabletter oavsett måltidstid.

För tuggtabletter på 5 mg, Cmax hos vuxna uppnåddes 2 timmar efter intag på fastande mage. Den genomsnittliga orala biotillgängligheten är 73 % och minskar till 63 % när den tas med en standardmåltid.

Distribution

Mer än 99 % av montelukast binder till plasmaproteiner. Distributionsvolymen för montelukast i den stationära fasen är i genomsnitt 8 till 11 liter. I studier på rått med radioaktivt märkt montelukast var passagen över blod-hjärnbarriären minimal. Dessutom var koncentrationerna av radioisotopmärkt material i alla andra vävnader 24 timmar efter administrering av dosen också minimala.

Ämnesomsättning

Montelukast metaboliseras aktivt. I studier med terapeutiska doser bestämdes inte steady-state plasmakoncentrationer av montelukastmetaboliter hos vuxna och spädbarn.

Cytokrom P450 2C8 är det viktigaste enzymet i metabolismen av montelukast. Dessutom spelar cytokromerna CYP 3A4 och 2C9 en mindre roll i metabolismen av montelukast, även om itrakonazol (CYP WA4-hämmare) inte förändrade montelukasts farmakokinetiska parametrar hos friska frivilliga som fick 10 mg montelukast. Enligt resultaten från in vitro-studier med humana levermikrosomer hämmar inte terapeutiska plasmakoncentrationer av montelukast cytokromerna P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 och 2D6. Metaboliters deltagande i den terapeutiska effekten av montelukast är minimal.

Uttag

Plasmaclearance av montelukast hos friska vuxna frivilliga är i genomsnitt 45 ml/min. Efter oral administrering av isotopmärkt montelukast utsöndras 86 % med avföring inom 5 dagar och mindre än 0,2 % med urin. Tillsammans med den orala biotillgängligheten av montelukast indikerar detta att montelukast och dess metaboliter nästan fullständigt utsöndras med gallan.

Farmakokinetik hos olika patientgrupper

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Studier med patienter med nedsatt njurfunktion har inte utförts. Eftersom montelukast och dess metaboliter utsöndras med galla anses dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion inte vara nödvändig. Det finns inga data om farmakokinetiken för montelukast hos patienter med allvarlig leverdysfunktion (mer än 9 poäng på Child-Pugh-skalan).

Vid intag av höga doser montelukast (20 och 60 gånger den dos som rekommenderas för vuxna) observerades en minskning av plasmakoncentrationen av teofyllin. Denna effekt observeras inte när du tar den rekommenderade dosen på 10 mg en gång dagligen.

Kontra

Överkänslighet mot komponenterna i läkemedlet. Barn under 15 år (för 10 mg dos).

Bieffekter Singulara

Montelukast har utvärderats i kliniska prövningar:

• 10 mg filmdragerade tabletter - hos cirka 4 000 patienter med astma i åldern 15 år och äldre;
• 10 mg filmdragerade tabletter - hos cirka 400 patienter med astma och säsongsbunden allergisk rinit i åldern 15 år och äldre;
• 5 mg tuggtabletter - hos cirka 1 750 astmapatienter i åldern 6 till 14 år.

I kliniska prövningar rapporterades följande biverkningar ofta (≥ 1/100 till < 1/10) hos patienter behandlade med montelukast och med högre frekvens än hos patienter behandlade med placebo.

bord 1

Klasser av organsystem	Vuxna patienter och barn från 15 år (två 12-veckorsstudier; n=795)
Nervsystem	Huvudvärk
Gastrointestinala störningar (GIT).	Buksmärtor

Under kliniska prövningar förändrades inte säkerhetsprofilen under långvarig behandling av ett litet antal vuxna patienter under 2 år och barn i åldrarna 6 till 14 år under 12 månader.

Period efter marknadsföring

Biverkningar som rapporterats under perioden efter marknadsföringen är listade enligt organsystemklasser och med specifika termer i Tabell 2. Frekvensen fastställs enligt data från relevanta kliniska prövningar.

Tabell 2

Klass av organsystem	Negativa reaktioner	Frekvens*
Infektioner och angrepp	Övre luftvägsinfektioner †	väldigt ofta
Störningar i blodet och lymfsystemet	Tendens att öka blödningen.	sällan
	Trombocytopeni	Väldigt sällan
Immunförsvar	Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi	sällan
	Eosinofil infiltration av levern	Väldigt sällan
På den mentala sidan	Sömnstörningar, inklusive mardrömmar, sömnlöshet, somnambulism, ångest, agitation inklusive aggressivt beteende eller fientlighet, depression, psykomotorisk hyperaktivitet (inklusive irritabilitet, rastlöshet, tremor §)	sällan
	Attention deficit disorder, minnesstörning, tics.	sällan
	Hallucinationer, desorientering, självmordstankar och självmordsbeteende (suicidalitet), tvångssyndrom, dysfemi	Väldigt sällan
Nervsystem	Yrsel, dåsighet, parestesi/hypoestesi, kramper	sällan
På hjärtsidan	Hjärtklappning	sällan
Andningsorgan, bröstkorg och mediastinumorgan.	Näsblödning	sällan
	Churg-Stross syndrom (se avsnittet "Administrationsdetaljer"), pulmonell eosinofili	Väldigt sällan
Gastrointestinala störningar	Diarre ‡, illamående ‡, kräkningar ‡	ofta
	Muntorrhet, dyspepsi.	sällan
Lever och gallsystem	Ökning av serumtransaminaser (ALT, AST)	ofta
	Hepatit (inklusive kolestatisk, hepatocellulär och blandad leversjukdom)	Väldigt sällan
Hud och subkutan vävnad	Utslag ‡	ofta
	Hematom, nässelfeber, klåda.	sällan
	Angioödem	sällan
	Nodulärt erytem, ​​erythema multiforme	Väldigt sällan
Muskuloskeletala och bindvävssjukdomar	Artralgi, myalgi, inklusive muskelkramper	sällan
Njurar och urinvägar	Enures hos barn	sällan
Allmänna störningar och biverkningar orsakade av att ta läkemedlet	Pyrexi ‡	ofta
	Asteni/trötthet, sjukdomskänsla, ödem	sällan
*Frekvens definieras enligt frekvensen av rapporter i databasen för kliniska prövningar: mycket frekventa (≥ 1/10), frekventa (≥ 1/100 till < 1/10), sällsynta (≥ 1/1000 till < 1/ 100), sällsynta (≥ 1/10000 till < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10000). † Denna biverkning rapporterades med en frekvens av "mycket vanlig" hos patienter som fick montelukast och hos patienter som fick placebo under kliniska prövningar. ‡ Denna biverkning rapporterades med en frekvens av "ofta" hos patienter som använde montelukast såväl som hos patienter som fick placebo under kliniska prövningar. § Sällan.

Överdos

Ingen specifik information om behandling av överdosering med Singulair® finns tillgänglig. I kroniska astmastudier administrerades montelukast i doser upp till 200 mg/dag till vuxna patienter under 22 veckor, och i korttidsstudier - upp till 900 mg/dag i cirka en vecka, utan kliniskt signifikanta biverkningar.

Akut överdosering av Singulair® har rapporterats efter marknadsföring och i kliniska studier. De inkluderade administrering av läkemedlet till vuxna och barn i doser som översteg 1000 mg (cirka 61 mg/kg hos ett 42 månader gammalt barn). De erhållna kliniska och laboratoriedata överensstämde med säkerhetsprofilen hos patienter och barn. I de flesta fall av överdosering rapporterades inga biverkningar. De vanligast observerade biverkningarna överensstämde med säkerhetsprofilen för Singulair®-läkemedlet och inkluderade: buksmärtor, somnolens, törst, huvudvärk, kräkningar och psykomotorisk hyperaktivitet.

Det är okänt om montelukast utsöndras genom peritonealdialys eller hemodialys.

Interaktioner med andra droger

Singulair kan administreras tillsammans med andra läkemedel som vanligtvis används för profylax eller långtidsbehandling av astma. I en läkemedelsinteraktionsstudie hade den rekommenderade kliniska dosen av montelukast ingen viktig klinisk effekt på farmakokinetiken för följande läkemedel: teofyllin, prednison, prednisolon, orala preventivmedel (etinylestradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin och warfarin .

Hos patienter som samtidigt tog fenobarbital minskade arean under koncentration-tidkurvan (AUC) för montelukast med cirka 40 %. Eftersom montelukast metaboliseras av CYP ZA4, 2C8 och 2C9, bör försiktighet iakttas, särskilt hos barn, om montelukast administreras samtidigt med CYP ZA4-, 2C8- och 2C9-inducerare, t.ex. fenytoin, fenobarbital och rifampicin.

In vitro studier har visat att montelukast är en stark hämmare av CYP 2C8. Data från en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie som involverade montelukast och rosiglitazon (ett markörsubstrat; metaboliserat av CYP 2C8) visade dock att montelukast inte är ett CYP 2C8 inhibitori vivo. Såledesmontelukast inte signifikant påverkar metabolismen av läkemedel som metaboliseras av detta enzym (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon och repaglinid).

In vitro studier visade sig montelukast vara ett substrat för CYP 2C8 och i mindre utsträckning 2C9 och 3A4. I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie som involverade montelukast och gemfibrozil (en CYP 2C8- och 2C9-hämmare), ökade gemfibrozil den systemiska exponeringen av montelukast 4,4 gånger. Vid samtidig användning med gemfibrozil eller andra CYP 2C8-hämmare krävs ingen dosjustering av montelukast, men läkaren bör ta hänsyn till den ökade risken för biverkningar.

Enligt resultaten av in vitro studier, kliniskt viktiga interaktioner med mindre potenta CYP 2C8-hämmare (t.ex. trimetoprim) förväntas inte inträffa. Samtidig administrering av montelukast och itrakonazol, en stark CYP 3A4-hämmare, ledde inte till någon signifikant ökning av systemisk exponering av montelukast.

Förvaringsförhållanden

Förvaras i originalförpackningen vid en temperatur som inte överstiger 30 °C.

Förvara utom räckhåll för barn.

Speciella instruktioner

Patienter bör varnas för att Singulair® för oral användning aldrig används för behandling av akuta astmaanfall och att de alltid bör ha med sig en lämplig akutmedicin. Kortverkande inhalerade β-agonister ska användas vid en akut attack. Patienter bör rådfråga sin läkare så snart som möjligt om de behöver mer kortverkande β-agonister än vanligt.

Behandling med inhalerade eller orala kortikosteroider bör inte plötsligt ersätta montelukast.

Det finns inga bevis för att dosen av orala kortikosteroider kan minskas vid samtidig användning av montelukast.

Neuropsykiatriska reaktioner såsom beteendeförändringar, depression och suicidalitet har rapporterats hos patienter i alla åldrar som tar montelukast (se avsnittet Biverkningar). Manifestationer kan vara allvarliga och kan kvarstå om behandlingen inte avbryts. Därför ska användningen av montelukast avbrytas om neuropsykiatriska symtom uppstår. Patienter och/eller vårdare bör vara uppmärksamma på neuropsykiatriska reaktioner och rapportera till sin läkare om beteendeförändringar inträffar.

I enstaka fall kan patienter som får antiastmatiska medel, inklusive montelukast, ha systemisk eosinofili, ibland tillsammans med kliniska manifestationer av vaskulit, det så kallade Churg-Stross-syndromet, som behandlas med systemisk kortikosteroidbehandling. Sådana fall har vanligtvis (men inte alltid) associerats med dosreduktion eller utsättande av kortikosteroidmedlet. Möjligheten att leukotrienreceptorantagonister kan vara associerade med förekomsten av Churg Stross syndrom kan inte vederläggas eller bekräftas. Läkare bör vara uppmärksamma på att patienter kan uppleva eosinofili, vaskulitutslag, förvärrade lungsymtom, hjärtkomplikationer och/eller neuropati. Patienter som utvecklar sådana symtom bör omvärderas och deras behandlingsregim ses över.

Behandling med montelukast förhindrar patienter med aspirinberoende astma från att använda aspirin eller andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.

Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.

Läkemedlet innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, vilket innebär att det är praktiskt taget fritt från natrium.

Används under graviditet eller amning.

Graviditet. Djurstudier visar inga skadliga effekter på graviditet eller embryonal/fosterutveckling.

Tillgängliga data från publicerade prospektiva och retrospektiva kohortstudier av användning av montelukast hos gravida kvinnor som utvärderar betydande medfödda missbildningar hos barn har inte fastställt någon risk förknippad med användningen av läkemedlet. De tillgängliga studierna har metodologiska begränsningar, inklusive små urvalsstorlekar, i vissa fall retrospektiv datainsamling och inkompatibla jämförelsegrupper.

Singulair® ska endast användas under graviditet om det är absolut nödvändigt.

Amning. Studier på råttor har visat att montelukast går över i mjölk. Det är inte känt om montelukast utsöndras med bröstmjölk hos kvinnor.

Singulair kan endast användas under amning om det anses ovillkorligt nödvändigt.

Förmåga att påverka reaktionshastigheten vid körning av motortransport eller andra mekanismer.

Montelukast förväntas inte påverka patientens förmåga att framföra motorfordon eller andra mekanismer. Men i mycket sällsynta fall har dåsighet eller yrsel rapporterats.

Hållbarhetstid

3 år.

Använd inte läkemedlet efter det utgångsdatum som anges på förpackningen.