Ribomustine

Bendamustinhydroklorid är ett alkylerande läkemedel mot cancer med bifunktionell alkylerande aktivitet.

Indikationer ribomustin

• Förstahandsbehandling för kronisk lymfatisk leukemi (Binet stadium B och C) när kombinationsbehandling med fludarabin är olämplig.
• Monoterapi för indolent non-Hodgkin-lymfom för sjukdomsprogression under eller 6 månader efter rituximab eller rituximab-innehållande behandling.-Förstahandsbehandling i kombination med prednison för multipelt myelom (Dury-Salmon-klassificering stadium II med progression eller stadium III) hos patienter över 65 år för vilka stamcellstransplantation är olämplig och som har klinisk neuropati vid tidpunkten för diagnos med talidomid eller bortezomib.

Farmakodynamik

Den antineoplastiska och cytotoxiska effekten av bendamustinhydroklorid beror huvudsakligen på bildandet av tvärbindningar av enkel- och dubbelsträngade DNA-molekyler på grund av alkylering. Som ett resultat försämras matrisfunktionen hos DNA och dess syntes.

Den antineoplastiska effekten av bendamustinhydroklorid har bekräftats hos många in vitro studier på olika tumörcellinjer (bröstcancer, icke-småcellig och småcellig lungcancer, äggstockscancer och olika typer av leukemi) och i vivo på olika experimentella modeller av körteltumörer, sarkom, lymfom, leukemi och småcellig lungcancer).

Aktivitetsprofilen för bendamustinhydroklorid var tydlig i humana tumörceller och skiljde sig från den för andra alkylerande medel.

Bendamustinhydroklorid visar ingen eller endast mild korsresistens i humana tumörcellinjer med olika resistensmekanismer, vilket åtminstone delvis beror på interaktioner med DNA som varar längre jämfört med andra alkyleringsmedel. Dessutom har kliniska studier funnit att det inte finns någon fullständig korsresistens mellan bendamustin och antracykliner eller alkyleringsmedel eller rituximab. Ett mindre antal pa

Farmakokinetik

Distribution

Halveringstiden i fas 1 (t 1/2 ) efter intravenös 30 minuters infusion av bendamustin i en dos på 120 mg/m 2 kroppsytan var 28,2 min. Efter intravenös infusion av läkemedlet i 30 minuter var den centrala distributionsvolymen 19,3 L. Efter bolusadministrering av läkemedlet i jämvikt var distributionsvolymen 15,8-20,5 L.

Mer än 95 % av den aktiva substansen binder till blodplasmaproteiner (främst albumin).

Ämnesomsättning

Bendamustinhydroklorid metaboliseras huvudsakligen i levern. Den huvudsakliga utsöndringen av bendamustinhydroklorid från kroppen är dess hydrolys för att bilda monohydroxi- och dihydroxibendamustin. Cytokrom P450 isoenzym CYP 1A2 är involverat i bildningen av N-desmetylbendamustin och metaboliten gamma-hydroxibendamustin i levern. Andra signifikanta vägar för bendamust metabolism inkluderar bindning till glutation. In vitro hämmar bendamustin inte CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 och CYP ZA4.

Exkretion

Det genomsnittliga totala clearance efter en 30-minuters infusion av läkemedlet till 12 försökspersoner vid en dos av 120 mg/m 2 var 639,4 ml/min. Cirka 20 % av den administrerade dosen utsöndrades med urin inom 24 timmar.

Urinalt utsöndrat oförändrat bendamustin och dess metaboliter fördelas i fallande ordning enligt följande: monohydroxibendamustin > bendamustin > dihydroxibendamustin > oxiderad metabolit > N-desmetylbendamustin.

Polära metaboliter utsöndras huvudsakligen med galla.

Farmakokinetik vid leverdysfunktion

Hos patienter med 30-70 % involvering av tumörer/metastaserande organ och en lätt minskning av leverfunktionen (serumbilirubin mah ), tid för att nå maximal blodkoncentration (t mah ), area under den farmakokinetiska kurvan (AUC), beta-fas halveringstid (t 1/2p ), distributionsvolym, clearance och utsöndring.

Farmakokinetik vid njurdysfunktion

I patienter med kreatininclearance > 10 ml/min (inklusive patienter i dialys) jämfört med patienter med normal lever- och njurfunktion, fanns det inga signifikanta skillnader i : i betafas (t 1/2p ), distributionsvolym och utsöndring.

Äldre patienter

De farmakokinetiska studierna inkluderade patienter upp till 84 års ålder. Bic-faktor har ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för bendamustinhydroklorid.

Kontra

Överkänslighet mot bendamustinhydroklorid och/eller mannitol; amningsperiod; allvarlig leverinsufficiens (bilirubinnivå > 3,0 mg/dL); gulsot; allvarlig benmärgsdämpning och markanta förändringar i antalet formelement i blodet (minskning av antalet leukocyter upp till <3×109 /L och/ellerblodplättar <75×109 /L); kirurgiskt ingrepp mindre än 30 dagar före behandling; infektioner, särskilt de som åtföljs av leukopeni; vaccinationsperiod mot gula febern

Bieffekter ribomustin

De vanligaste biverkningarna med bendamustinhydroklorid är hematologiska biverkningar (leukopeni, trombocytopeni), hudtoxicitet (allergiska reaktioner), konstitutionella symtom (feber) och gastrointestinala symtom (illamående, kräkningar).

Clas /system-ma /organisation av MedDRA	Väldigt ofta. ≥ 1/10	Ofta ≥ 1/100 till < 1/10	Sällan ≥ 1/1000 till < 1/100	Sällan ≥ 1/10 000 till < 1/1000	Mycket sällsynt < 1/10000	Frekvens okänd (kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data)
Infektioner och angrepp	NOS infektion. inklusive opportunistiska infektioner (t.ex. herpes zoster, cytomegalovirus, hepatit B)		Pneumo-cystisk lunginflammation	Sepsis	Primär atypisk lunginflammation
En nybildning av dobro- kvalitativ, malign		Tumörlyssyndrom	Myelodysplastiskt syndrom, akut myeloid leukemi
Blod och lymfsystemet	Leukopeni NEJ*, trombocytopeni, lymfopeni	Blödning, anemi, neutropeni	Pancytopeni	Nederlag benmärg	Hemolys
Immunförsvar		NOS överkänslighetsreaktioner *		Anafylaktisk reaktion, anafylaktisk reaktion	Anafylaktisk chock
Nervsystem	Huvudvärk	Sömnlöshet, yrsel		Dåsighet, aphonia	Smakstörningar, parestesi, perifer sensorisk neuropati, antikolinergt syndrom, neurologiska störningar, ataxi, encefalit
På hjärtsidan		Hjärtfunktionella störningar såsom hjärtklappning, angina pectoris, arytmier	Perikardutgjutning, hjärtinfarkt, hjärtsvikt		Takykardi	Förmaksflimmer
Kärl		Hypotoni, högt blodtryck.		Akut cirkulations- vaskulär insufficiens	Flebit
Andningsorgan, bröstkorg och mediastinumorgan.		Pulmonell dysfunktion			Lungfibros
Gastrointestinala störningar	Illamående, blå- skaftning	Diarré, förstoppning, stomatit			Hemorragisk esofagit, gastrointestinal blödning.
Hud och subkutan vävnad		Alopeci, hudsjukdomar NAS.		Erytem, ​​dermatit, klåda, makulopapu-lesional utslag, hyperhidros		Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS-syndrom)*
Störningar i reproduktionssystemet och bröstkörtlar		Amenorré			Infertilitet
Lever och gallvägar						Leversvikt
Allmänna störningar, störningar på administreringsstället	Inflammation i slemhinnorna, svaghet, pyrexi.	Smärta, feber, uttorkning, anorexi.			Polyorgansvikt
Laboratorietester	Minskad hemoglobin, ökning av kreatinin och urea	Förhöjning av alanin amino-trans-feras/ aspartat-aminotransferas, alkaliskt fosfatas, bilirubinnivå, hypokalemi
Njur- och genitourinary störningar						Njursvikt

NOS - Ej specificerat på annat sätt.

* kombinationsbehandling med rituximab.

Det har förekommit enstaka rapporter om urtikaria; lokal irritation och tromboflebit; mjukvävnadsnekros efter oavsiktlig administrering utanför kärlen; pancytopeni; reaktivering av hepatit B-virus; tumörlyssyndrom och anafylaxi.

Risken för myelodysplastiskt syndrom och akut myeloid leukemi är ökad hos patienter som får alkylerande medel (inklusive bendamustin). Förekomsten av sekundära tumörer kan utvecklas flera år efter att kemoterapi har avbrutits.

Överdos

Den maximalt tolererade dosen var 280 mg/m 2 30 minuters infusion av Ribomustine en gång var tredje vecka.

Hjärthändelser av generella kriterier för grad 2-toxicitet manifesterades av ischemiska EKG-förändringar och bedömdes som borderline-dosrelaterade.

I en ytterligare studie med en 30 minuters infusion av Ribomustine på dag 1 och 2 av kuren var tredje vecka, var den maximala tolererade dosen 180 mg/m 2. Den dosbegränsande toxiciteten var grad 4 trombocytopeni. Hjärttoxicitet var inte en dosbegränsande toxicitet i denna behandlingsregim.

Vid överdosering är det möjligt att öka manifestationerna av biverkningar.

Terapeutiska åtgärder

Det finns inget specifikt motgift. För att korrigera hematologiska biverkningar kan benmärgstransplantation och transfusionsbehandling (trombocyter, röda blodkroppar) eller användning av hematologiska tillväxtfaktorer vara nödvändigt. Bendamustinhydroklorid eller dess metaboliter avlägsnas obetydligt under dialys.

Interaktioner med andra droger

Nej in vivo studier har utförts.

Vid samtidig användning av Ribomustine och myelosuppressiva medel kan effekten av Ribomustin och/eller läkemedel som påverkar benmärgen förstärkas. Administrering av någon behandling som försvagar patientens allmänna tillstånd eller hämmar benmärgsfunktionen kan öka de toxiska effekterna av Ribomustine.

Samtidig användning av Ribomustine och ciklosporin eller takrolimus kan resultera i signifikant immunsuppression med risk för lymfoproliferation.

Cytostatika kan minska antikroppsproduktionen efter vaccination med levande vaccin och öka risken för infektion, som kan vara dödlig. Risken är ökad hos patienter med försvagat immunförsvar till följd av underliggande sjukdom.

Bendamustin metaboliseras av CYP 1A2 isoenzymet av cytokrom P450 (se avsnittet Farmakokinetik). Det finns således en potentiell interaktion med CYP 1A2-hämmare såsom fluvoxamin, ciprofloxacin, acyklovir och cimetidin.

Förvaringsförhållanden

Förvara på en plats skyddad från ljus vid en temperatur som inte överstiger 25 °С. Förvara utom räckhåll för barn.

Speciella instruktioner

Myelosuppression

Patienter som använder bendamustin kan utveckla myelosuppression, så det är nödvändigt att övervaka nivån av leukocyter, blodplättar, hemoglobin och neutrofiler minst en gång i veckan. Behandlingsförloppet med Ribomustin kan fortsätta om följande indikatorer: leukocyter >4×109 / L och blodplättar >100× 109 /L.

Infektioner

Infektioner med allvarliga eller dödliga resultat har rapporterats med bendamustin, inklusive bakteriella infektioner (lunginflammation och sepsis) och infektioner orsakade av opportunistiska mikroorganismer (opportunistiska infektioner), såsom pneumocystis pneumoni, varicella zoster och cytomegalovirus. Efter användning av bendamustin, huvudsakligen i kombination. med rituximab eller obinutuzumab har fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), inklusive dödliga fall, rapporterats.

Behandling med bendamustinhydroklorid kan resultera i förlängd lymfocytopeni (< 600/μL) och reducerade CD4-positiva T-celler (T-hjälparceller) (< 200/μL) i minst 7-9 månader efter avslutad behandling. Lymfocytopeni och en minskning av antalet CD4-positiva T-celler verkar vara mer uttalad när bendamustin används i kombination med rituximab. Patienter med leukopeni och låga CD4-positiva T-celler inducerade av bendamustin är mer mottagliga för att utveckla (opportunistiska) infektioner. Patienter bör därför övervakas med avseende på symtom på andnöd under behandlingen. Patienter bör rådas att omedelbart rapportera alla nya tecken på infektioner, inklusive feber eller luftvägssymtom. Om det finns tecken på (opportunistiska) infektioner bör utsättning av bendamustinhydrokloridbehandling övervägas.

När en differentialdiagnos ställs hos patienter med nya eller försämrade neurologiska, kognitiva eller beteendemässiga tecken eller symtom, bör förekomsten av progressiv multifokal leukoencefalopati utvärderas. Om PML misstänks ska lämpliga diagnostiska tester utföras och bendamustin bör avbrytas tills närvaron av PML är utesluten.

Reaktivering av hepatit B

Reaktivering av hepatit B hos patienter med kroniskt sjukdomsförlopp inträffar efter behandling med bendamustinhydroklorid. I vissa fall har akut leversvikt observerats, inklusive dödlig utgång. Innan behandling med bendamustinhydroklorid påbörjas bör patienterna testas för HBV-infektion. Innan behandlingen påbörjas bör patienter med positiva testresultat för hepatit B (inklusive de med aktiv sjukdom) och patienter med positiva resultat för HBV-infektion under behandlingen konsultera en läkare (hepatolog) ). HBV-bärare som kräver behandling med bendamustinhydroklorid bör övervakas noggrant med avseende på symtom på aktiva manifestationer av HBV-infektion under hela behandlingsförloppet och flera månader efter avslutad behandling.

Hudreaktioner

Hudreaktioner inklusive utslag, toxiska hudreaktioner och bullöst exantem har rapporterats. Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och systemiska symtom (DRESS-syndrom) har rapporterats i samband med användning av bendamustinhydroklorid, ibland med dödlig utgång.

Vissa reaktioner har inträffat när bendamustinhydroklorid använts i kombination med andra anticancermedel, så orsakssambandet kan inte fastställas tydligt. Hudreaktioner som har inträffat kan fortskrida med fortsatt behandling och deras yttringar kan förvärras. Om hudreaktioner fortskrider ska ribomostin avbrytas. Vid allvarliga hudreaktioner, när ett orsakssamband med bendamustin misstänks, bör användningen av läkemedlet avbrytas.

Hjärtsjukdomar

Under behandling med bendamustinhydroklorid bör patienter med hjärtsjukdom kontrollera sina kaliumnivåer i blodet och använda kaliumpreparat om kaliumnivåer < 3,5 mmol/L och elektrokardiografisk övervakning bör utföras.

Dödlig hjärtinfarkt och hjärtsvikt har rapporterats under behandling med bendamustin. Patienter med hjärtsjukdom eller tidigare hjärtsjukdom bör övervakas noggrant.

Illamående, kräkningar

Antiemetiska läkemedel bör användas för symtomatisk behandling av illamående och kräkningar.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom (TLS) har rapporterats i kliniska prövningar. Det inträffar vanligtvis inom 48 timmar efter den första dosen av läkemedlet och kan, utan behandling, leda till OPN och dödsfall. Profylaktiska åtgärder såsom adekvat vätsketillförsel, noggrann övervakning av blodets kemi (särskilt kalium- och urinsyranivåer) och användning av hypouricemiska medel (allopurinol och razburikas) används före behandling.

Flera fall av Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats vid samtidig användning av bendamustin och allopurinol.

Anafylaxi

Infusionsreaktioner på bendamustin har förekommit ofta i kliniska prövningar. Symtomen var vanligtvis milda och inkluderade feber, frossa, klåda och hudutslag. I sällsynta fall har allvarliga anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner förekommit. Efter den första behandlingscykeln bör patienter förhöras om deras historia av symtom som är karakteristiska för infusionsreaktioner. För patienter med en historia av infusionsreaktioner bör åtgärder för att förhindra sådana reaktioner övervägas, inklusive användning av antihistaminer, febernedsättande medel och kortikosteroider.

Patienter som har upplevt allergiska reaktioner av grad III eller högre ska inte förskrivas på nytt.

Icke-melanom hudcancer

I kliniska prövningar noterades en ökad risk för icke-melanom hudcancer (basalom och skivepitelcancer) hos patienter som fick behandling som innehåller bendamustin. Regelbundna hudundersökningar rekommenderas för alla patienter, särskilt de med riskfaktorer för hudcancer.

Preventivmedel

Bendamustinhydroklorid har teratogena och mutagena effekter. Kvinnor bör använda effektiva preventivmedel för att förhindra graviditet under behandlingen. Manliga patienter rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder under behandlingen och i 6 månader efter användning av läkemedlet. Före behandling med bendamustinhydroklorid rekommenderas det att överväga konservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet.

Extravasation

Om extravasation inträffar ska infusionen avbrytas omedelbart. Efter kort aspiration ska nålen dras ut. Området för extravasation bör kylas; lyft armen där extravasation har inträffat. Användningen av kortikosteroider, såväl som adjuvansbehandling, ger ingen signifikant förbättring.

Används under graviditet eller amning.

Graviditet

Det finns otillräckliga data om användning av Ribomustine under graviditet. I prekliniska studier har bendamustin embryo/fostertoxiska, teratogena och genotoxiska effekter. Gravida kvinnor bör inte ordineras läkemedlet förutom för användning för vitala indikationer. Kvinnan ska informeras om den potentiella risken för det ofödda barnet. Genetisk rådgivning krävs om graviditet inträffar under behandlingen.

Preventivmedel

Det rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder före och under behandlingen.

Manliga patienter rekommenderas att undvika faderskap under behandlingen och i 6 månader efter användning av läkemedlet. På grund av risken för irreversibel infertilitet rekommenderas konservering av spermier före behandling med bendamustinhydroklorid.

Amning

Det är inte känt om bendamustin går över i bröstmjölk, därför är administrering av bendamustinhydroklorid under amning kontraindicerat (se avsnittet "Kontraindikationer"). Om det blir nödvändigt att använda bendamustinhydroklorid under amning, ska amningen avbrytas.

Förmåga att påverka reaktionshastigheten vid körning av motortransport eller andra mekanismer

Ribomustin har en betydande effekt på förmågan att köra bil och andra mekanismer.

Ataxi, perifer neuropati och somnolens har rapporterats under behandling med Rybomustine (se avsnitt "Biverkningar"). Patienter bör varnas för att om sådana reaktioner inträffar bör körning av motorisk transport och arbete med andra mekanismer undvikas.

Hållbarhetstid

3 år.