Everolimus

Certifierad har en immunosuppressiv effekt. Dess aktiva del är everolimus, en inhibitor av proliferativ signalaktivitet.

Everolimus har immunosuppressiv aktivitet, saktar processen för proliferation av T-celler som har ett antigen-aktiv karaktär, och detta klonal expansion, utveckling under inflytande av IL speciella T-celler (t ex såsom IL-2, IL-15). Substansen sänker signalens rörelse inuti cellerna, vilket normalt orsakar cellproliferation, som utvecklas under syntesen av tillväxtfaktorerna hos dessa T-celler med lämpliga ändar. När blockerar den angivna signalen under verkan av everolimus, upphör celluppdelningen vid G1-scenen i cellcykeln.

[1], [2]

Indikationer Everolimus

Det används för att förhindra eventuellt avslag av ett transplanterat hjärta eller njure hos personer med måttlig och låg immunologisk risk som genomgår grundläggande immunosuppressiv behandling med användning av cyklosporinmikroemulsion samt GCS.

Släpp formulär

Frisättningen av komponenten framställs i tabletter med en volym av 0,25, 0,5 och även 0,75 eller 1 mg - 10 stycken inuti cellplattan. I rutan - 5, 6, samt 10 eller 25 poster.

[3], [4]

Farmakodynamik

På molekylär nivå bildar everolimus ett bunt med cytoplasmatiskt protein (FKBP-12). Med hjälp av everolimus utvecklas en saktning av fosforyleringsprocessen av föremålet för kinas-p70 S6, vilket stimuleras av tillväxtfaktorn. Eftersom denna process är under kontroll av FRAP-elementet (kallad m-TOR), gör denna information det möjligt att anta att en massa everolimus-FKVR-12 syntetiseras med FRAP-elementet.

FRAP-komponenten är det huvudsakliga regulatoriska proteinet som styr cellernas tillväxt, proliferation och metabolism. FRAPs arbetsstörning kan förklaras genom att stoppa cellcykelns aktivitet, vilket orsakas av everolimus aktivitet. Härav följer att everolimus har en annan inflytningsprincip än cyklosporin. Under prövningen av prekliniska modeller av allotransplantation hittades en mer uttalad effektivitet av kombinationen av everolimus med cyklosporin i jämförelse med separat användning av vart och ett av dessa element.

Everolimus aktivitet är inte begränsad till exponering endast för T-celler. Substansen saktar cellproliferation stimulerad av tillväxtfaktorer - både hemopoietiska och icke-hemopoetiska (till exempel glattmuskelceller). Spridningen av glattmuskelceller som ligger inuti kärlen, stimulerad av tillväxtfaktorn, och utlöses av skador på endotelcellerna och leder till bildandet av neointima, är ett nyckelelement i patogenesen för att utveckla avstötning, som har en kronisk form.

Experimentella tester visade en avmattning i bildandet av neointima hos råttor som genomgick allotransplantation av aorta.

[5]

Farmakokinetik

Absorption.

Vid oral användning noteras Cmax-nivån efter 1-2 timmar. Hos människor, efter transplantation, är blodvärdena för everolimus proportionella mot dosen i dosområdet av 0,25-15 mg. Med hänsyn till nivån av AUC är den relativa biotillgängligheten av tabletter av dispergerbar natur i jämförelse med det vanliga 90%.

Cmax och AUC-värdena för substansen minskade med 60% respektive 16% om de användes med mycket feta livsmedel. För att minska dessa indikators variabilitet rekommenderas Certikan att användas antingen med eller utan mat.

Distributionsprocesser.

Förhållandet mellan blod och plasmanivåer för everolimus ligger i intervallet 17-73% och bestäms av indikatorer i intervallet 5-5000 ng / ml.

Hos volontärer och personer med måttlig grad av nedsatt leverfunktion är syntesen med intraplasmaproteinet ungefär 74%. Vid sista skedet är VSS hos personer efter njurtransplantation, som fortsätter att stödja förfaranden, 342 ± 107 l.

Utbytesprocesser.

Everolimus är ett substrat av komponenten CYP3A4 tillsammans med P-glykoprotein. Viktiga utbytesvägar är monohydroxylering och O-dealkylering. De huvudsakliga metaboliska elementen (2 av dem) bildas under hydrolysen av den cykliskt formade laktonen. De har ingen märkbar immunosuppressiv effekt. För det mesta ligger everolimus inom cirkulationssystemet.

Utsöndring.

Vid användning av en enstaka dos av radioaktivt märkt everolimus hos människor efter transplantation, med användning av cyklosporin, registrerades mestadels radioaktivitet (80%) inuti avföring och endast 5% utsöndrades i urinen. Det oförändrade elementet finns inte antingen inuti urinen eller inuti avföring.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dosering och administrering

Läkemedlet används oralt - antingen ständigt med mat eller ständigt utan det.

Först bör personer med transplanterad njure eller hjärta använda 0,75 mg av läkemedlet 2 gånger om dagen. Du måste starta ansökan så snart som möjligt efter transplantation. Daglig dosering av droger är alltid uppdelad i 2 användningar. Du måste ta medicinen samtidigt med cyklosporinmikroemulsion.

Det kan vara nödvändigt att ändra doseringsregimen för läkemedlet med hänsyn till de erhållna plasmaparametrarna, personligt svar på terapi, tolerans, samt förändringar i samtidig behandling och klinisk bild. Det är tillåtet att ändra doseringsregimen med 4-5 dagars intervall.

Människor som representerar Negroid-rasen.

Frekvensen av situationer med utseende av akut avstötning, vilket bekräftades på biopsi, är högre hos denna patientgrupp (jämfört med andra). Enligt den begränsade informationen som för närvarande finns tillgänglig kan negroder behöva en ökad del av Sertikan för att få en effekt som liknar den som ses hos andra personer som tar droger i vanliga vuxna doser. Den information som för närvarande finns tillgänglig om läkemedlets säkerhet och effekt tillåter inte val av specifika rekommendationer för användning av everolimus i negroider.

Används för problem med leveraktivitet.

Hos personer med insufficiens bör de grundläggande värdena för everolimus i helblod övervakas noggrant.

I den måttliga eller milda bristfasen bör dosen av läkemedel minskas ungefär hälften i förhållande till medeldosen i situationer där en kombination av 2 av följande indikatorer används: bilirubin är> 34 μmol / L (eller> 2 mg / dL); albumin är <35 g / l (eller <3,5 g / dl); MHO-värdet är> 1,3 (förlängning av PV> 4 sekunder). Efterföljande titrering av delen utförs med beaktande av informationen om läkemedelsövervakning.

Personer med svårt nedsatt njurfunktion har inte utfört studier om effekterna av everolimus.

Medicinsk övervakning.

Det är nödvändigt att ständigt övervaka prestationen hos everolimus i helblod. Analysen av exponeringseffektivitetsvärden samt exponeringssäkerhet gjorde det möjligt att fastställa att sannolikheten för hjärt- eller njuravstötning som diagnostiserats under biopsi är mycket lägre hos personer med C0-värden> 3 ng / ml än hos individer med C0-värden <3 x ng / ml Det rekommenderas att everolimus medicineringen inte överskrider 8 ng / ml. Indikatorer på mer än 12 ng / ml har inte studerats. Nivån av everolimus detekterades genom kromatografi.

Det är oerhört viktigt att övervaka blodvärdena för everolimus hos personer med leverinsufficiens när de kombineras med kraftiga inducerare eller hämmare av CYP3A4-elementet, när de byter till en annan terapeutisk form eller när mängden cyklosporin minskas signifikant.

Blodindikatorerna för everolimus under administrering av dispergerbara tabletter är något lägre än vid införandet av konventionella tabletter. Det rekommenderas att justera doseringsregimen för läkemedlet, med hänsyn till C0-värdena för everolimus, som registreras efter mer än 4-5 dagar från det ögonblick som föregående inställning gjordes. Eftersom cyklosporin interagerar med everolimus kan nivån av den senare minska vid en signifikant minskning av cyklosporin (C0 <50 ng / ml).

Cyklosporindoseringsregimen för kombination med Certican hos människor efter njurtransplantation.

Drogen är förbjuden under lång tid att använda i fulla delar med cyklosporin. Minskad dosering av cyklosporin hos individer efter njurtransplantation, med användning av Certain, orsakade en förbättring av njuraktiviteten. Det är nödvändigt att sänka en del cyklosporin omedelbart efter transplantationen. I det här fallet är de rekommenderade restvärdena för cyklosporin inne i blodplasman efter 12 timmar från det att läkemedlet använts (CO-observation):

• för perioden upp till 1 månad - 100-200 ng / ml;
• upp till 2-3 månader - 75-150 ng / ml;
• upp till 4-5 månader - 50-100 ng / ml;
• upp till 0,5-1 år - 25-50 ng / ml.

Innan en reduktion av delen av cyklosporin görs krävs att de sertiska jämviktsblodvärdena (C0) är ≥3 ng / ml.

Diagram över lämpliga doseringsdelar cyklosporin vid administrering med Certikan hos människor efter hjärttransplantation.

Personer till vilka hjärtat transplanterades under stödstadiet måste minska mängden cyklosporin efter 1 månad sedan transplantationen - för att förbättra njurarnas funktion. Om progression av renal dysfunktion noteras eller med beräknade kreatinin Cl-värden <60 ml per minut, måste behandlingsregimen ändras.

De data som erhållits i kliniska tester tillåter oss att fastställa att, när det gäller användning av everolimus i denna patientgrupp, ska målplasmavärdena för cyklosporin enligt indikationerna för C0-observationer vara:

• 200-300 ng / ml för den första månaden efter transplantation;
• 150-250 ng / ml - efter 2 månader;
• 100-200 ng / ml - efter 3-4 månader;
• 75-150 ng / ml - efter 5-6 månader;
• 50-100 ng / ml - efter 7-12 månader.

Innan du minskar delen av cyklosporin, är det nödvändigt att ta reda på exakt att jämviktsblodindexet för everolimus (C0) är 3 ng / ml eller högre.

Vid hjärttransplantation finns begränsad information om dosering av läkemedel med C0-cyklosporinvärden på 50-100 ng / mg efter 1 år efter transplantation.

Scheman för användning av tablettformen av droger.

Tabletter konsumeras hela, utan slipning; medan medicinen tvättas med rent vatten (1 kopp).

Används via en oral spruta med en kapacitet på 10 ml.

Vid introduktion av en dispergerbar tablettform tillåts det att använda en oral spruta - läkemedlet placeras inuti det. För att förbereda en dispersion med en volym vätska inuti sprutan 10 ml (detta är sin fulla kapacitet) kan maximalt 1,25 mg av läkemedlet användas.

Efter tillsättningen av p-piller, tillsätt vatten till sprutan till indikatorn på 5 ml, varefter de väntar 1,5 minuter, skaka sprutan lite. När en dispersion bildas sprutas substansen direkt från sprutan in i munnen. Därefter sköljs sprutan, skrivs i den med 5 ml vanligt vatten och injiceras i munnen. Då behöver du dricka ytterligare 10-100 ml vanligt vatten.

Använd genom en plastkopp.

För användning dispergerbar tablettform kan också användas plastkopp. Med denna metod placeras tabletterna i en kopp, som förhälldes 25 ml vanligt vatten. Med denna volym vätska får indikatorn för det läkemedelssubstans som dispersionen tillverkas inte överstiga 1,5 mg. En kopp vatten och tabletter lämnas i ca 120 sekunder för att bilda en dispersion; Innan du tar, måste du skaka upp vätskan i koppen för att lösa upp ämnet. Skölj sedan koppen, häll ytterligare 25 ml vanligt vatten i det och drick det sedan.

Använd med ett nasogastriskt rör.

Dispergerbara tabletter kan också administreras genom ett nasogastriskt rör. Läkemedlet placeras inuti en liten medicinsk kopp, i vilken 10 ml vanligt vatten hälls. Vänta sedan 1,5 minuter, skaka lite glaset. Därefter uppsamlas dispersionen inuti sprutan och injiceras med låg hastighet (i 40 sekunder) genom ett nasogastriskt rör. Sprutan med ett glas sköljs 3 gånger, tar 5 ml rent vatten varje gång och injiceras sedan genom sonden. Därefter tvättas sonden med 10 ml vätska. Efter användning av läkemedlet ska det nasogastriska röret vara klämd i minst en halvtimme.

Med introduktionen och mikroemulsionen av cyklosporin genom en nasogastrisk sond, bör denna procedur utföras innan Sertikan appliceras. Dessa läkemedel är förbjudna från blandning.

[12]

Använd Everolimus under graviditet

Det finns ingen information om användningen av Sertikan hos gravida kvinnor.

Under försöksförsök noterades närvaron av toxiska effekter på reproduktion (feto- och embryotoxicitet). Det finns ingen information om det finns risk för människokroppen. Det är förbjudet att använda läkemedlet under den angivna perioden, med undantag för situationer där den troliga nyttan av behandlingen är mer förväntad än risken för negativa konsekvenser för fostret.

Patienter i reproduktiv ålder måste använda tillförlitliga preventivmedel vid det aktiva behandlingsstadiet med Certican och i 2 månader från det att det slutförts.

Det finns inga belägg för huruvida everolimus kan utsöndras i human mjölk.

I experimentella tester fann man att everolimus eller dess metaboliska element snabbt passerar in i råttens mjölk. På grund av detta är amning förbjuden under behandlingen.

Kontra

Det är kontraindicerat att använda vid starkt intolerans mot sirolimus med everolimus eller andra droger.

Försiktighet krävs vid användning i sådana situationer:

• leversvikt i det svåra skedet (eftersom effektiviteten och säkerheten hos everolimus hos personer med leverproblem är inte undersökt, är det nödvändigt att noggrant övervaka plasmindikatorerna);
• sällsynta ärftliga störningar - galaktosemi, svår laktosintolerans eller glukos-galaktosmalabsorption;
• kombination av medicinering med andra läkemedel som har en negativ inverkan på njurarnas arbete.

Alla patienter behöver ständigt övervaka njurarnas arbete. Om en ökning av serumkreatininnivåer observeras är det nödvändigt att lösa problemet med förändringar i systemet med immunosuppressiv behandling, till exempel för att minska mängden cyklosporin.

[11]

Bieffekter Everolimus

Bland biverkningarna är:

• lesioner av infektiös natur: ofta infektioner som är bakteriell, viral eller svampgenesis. Ibland utvecklas sårskador;
• störningar som hör samman med lymf och hematopoetisk funktion: leukopeni är den vanligaste ¹. Oftast finns koagulopati, och förutom denna anemi ¹ med trombocytopeni ¹, TTP eller HUS. Ibland uppträder hemolys;
• endokrina störningar: hypogonadism observeras ibland hos män (en ökning av LH-värden och en minskning av testosteronnivåerna);
• problem med utbytesfunktionen: huvudsakligen utvecklas hyperlipidemi eller kolesterolemi. Hypertriglyceridemi är också ganska vanligt;
• kränkningar av vaskulär aktivitet: venös trombos uppfattas ofta, en ökning av blodtryck eller lymfocele ³;
• lesioner i andningsorganen: lunginflammation observeras ofta. Dessutom kan interstitiell pulmonell patologi eller alveolär lungprotein ibland förekomma;
• symtom på matsmältningsfunktionen: ofta kräkningar, diarré, smärta i bukområdet, pankreatit och illamående;
• tecken i samband med hepatobiliär aktivitet: ibland finns hepatit, gulsot, leverfunktionsstörningar och en ökning av AST-värden med ALT och GGT;
• abnormaliteter i subkutan vävnad och epidermis: Akne, angioödem ⁴ och komplikationer i operationsområdet är ofta noterade. Ibland förekommer utslag
• Störningar i muskuloskeletala strukturen: Ibland observeras myalgi;
• lesioner som påverkar urinvägarna: Infektioner som ofta påverkar urinröret uppträder ofta. Ibland finns pyelonefrit eller renal tubulär nekros;
• andra: smärta eller svullnad uppstår ofta.

¹  närvaron av en dosberoende effekt eller denna effekt observerades oftast hos personer som använde läkemedlet i en dos på 3 mg per dag.

²  hos personer med hjärttransplantation.

³  hos personer med njurtransplantation.

⁴  främst hos personer som kombinerar Certikan med en ACE-hämmare.

Överdos

Under försöksförsök avslöjades en svag potential av everolimus i förhållande till den akuta formen av toxicitet. När det administrerades oralt med en enda administrering av läkemedlet i portioner på 2000 mg / kg var det ingen död eller allvarlig förgiftning hos råttor med möss.

Information om fall av berusning hos människor är extremt begränsad. Det finns ett enda meddelande med oavsiktlig intag av 1,5 mg av ett läkemedel av ett 2-årigt barn, men inga negativa symptom har inträffat. Efter 1 enkel oral administrering i portioner upp till 25 mg hos människor efter transplantation observerades normal tolerans för läkemedlet.

Varje överdosering kräver genomförande av stödjande förfaranden av generell karaktär.

[13], [14], [15], [16]

Interaktioner med andra droger

Metabolism av everolimus har i huvudsak en intrahepatisk vägen; En del av processen sker också inuti tarmväggen med CYP3A4-isoenzym. Samtidigt fungerar substansen som ett substrat av proteinet som bär P-glykoproteinet. Därför kan läkemedel som interagerar med CYP3A4-elementet eller P-glykoproteinet påverka absorptionen och ytterligare eliminering av denna komponent. Att kombinera Sertikan med kraftiga inducerare eller hämmare av komponenten CYP3A4 är förbjuden. P-glykoproteininhiberande medel kan försvaga processen att frigöra läkemedelskomponenten från tarmceller, liksom öka dess serumindex.

Vid användning av in vitro-elementet var everolimus en konkurrenssubstans som sänker aktiviteten av CYP3A4 med CYP2D6, vilket potentiellt ökar plasmanivåerna av läkemedel, vars utsöndring sker med hjälp av dessa enzymer. På grund av detta är det nödvändigt att mycket noggrant kombinera droger med substraten i komponenterna CYP3A4 och CYP2D6, som har ett smalt läkemedelsindex. Alla in vivo-typinteraktionstest utfördes utan kombination med cyklosporin.

Cyklosporin, saktar CYP3A4 eller P-glykoprotein.

Nivån på biotillgängligheten för everolimus ökar signifikant vid användning tillsammans med cyklosporin. Vid testning av en 1-timmes del av cyklosporin-mikroemulsionen ökade AUC-värdena för everolimus med 168% (från 46% till 365%) hos frivilliga, samtidigt som Cmax-värdena - med 82% (från 25% till 158%) jämfört med administreringen exklusivt Sertikana. Vid korrigering av cyklosporin batch-läget kan en förändring av everolimus doseringsvärden också vara nödvändig.

Det terapeutiska värdet av läkemedlets effekt på de farmakokinetiska egenskaperna hos cyklosporin hos personer med transplanterade njurar eller hjärtan, med användning av mikroemulsionen av den senare, är minimal.

Rifampicin, som är en inducerare av aktiviteten av elementet CYP3A4.

Volontärer som tidigare använde rifampicin i flera satser, med ytterligare användning av Sertikan i enfaldig dos, visade en nästan tredubbling ökning av värdena av Everolimus Cl, liksom en minskning av AUC med 63% och C max - med 58%. Därför är det förbjudet att kombinera läkemedlet med rifampicin.

Personer som använder ämnen som saktar aktiviteten av HMG-CoA-reduktas måste övervakas för utseende av rabdomyolys och andra negativa tecken i enlighet med rekommendationerna för de ovan beskrivna läkemedlen.

Andra möjliga terapeutiska interaktioner.

Ämnen som moderat inhiberar effekterna av CYP3A4 med P-glykoprotein kan öka blodindikatorerna för everolimus (till exempel antimykotika - flukonazol, makrolidantibiotika - erytromycin, och dessutom BPC-nicardipin med verapamil och diltiazem, vilket saktar proteasantif-antifackin - antifackin - antifackin - svampdödande - med diltiazem och diltiazem. ).

Element som inducerar CYP3A4-aktivitet kan förbättra processerna för everolimus och sänka blodets nivå (som jonkört, antikonvulsiva medel (fenobarbital med karbamazepin och fenytoin) och läkemedel som används i HIV (nevirapin med efavirenz)).

Grapefruktjuice och det påverkar själva aktiviteten hos hemoprotein P450, liksom P-glykoprotein, varför det är nödvändigt att vägra intaget under behandling med Certican.

Vaccination.

Immunosuppressiva ämnen kan påverka kroppens svar på vacciner, så vid användning av droger kan vaccinationseffekten försvagas. Det är nödvändigt att vägra införande av levande vacciner.

[17], [18]

Förvaringsförhållanden

Certifikatet måste förvaras på en mörk, torr plats, skyddad från små barn. Temperaturvärden - högst 25 ° C.

[19]

Hållbarhetstid

Certifikatet får användas under hela 36-månadersperioden sedan försäljningen av läkemedlet.

[20]

Användning hos barn

Det finns för lite information om användningen av läkemedel i barnläkemedel, så det rekommenderas vanligtvis inte för denna patientgrupp. Även om det finns begränsad information om införandet av medicinering för barn under njurtransplantation.

Analoger

Analoger av läkemedlet är Arava, Mifortik, Xelianz och Baksmun med Moofilet och Zenapax, liksom Panimmun, Imusporin, Remikeid och Imufet med Neo-Leum och Lifemun. På listan finns också Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept med Ekvorel och Raptiva med Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]