Trombotisk mikroangiopati: orsaker och patogenes

Anledningar trombotisk mikroangiopati varierade. Fördela infektiösa former av hemolytiskt uremiskt syndrom och inte i samband med infektion, sporadisk. De flesta fall av infektiös hemolytiskt uremiskt syndrom (90% hos barn och 50% hos vuxna) är en intestinal Prodromou - typiska i samband med diarré eller postdiareyny hemolytiskt uremiskt syndrom. Den vanligaste kausativa medlet i denna form av hemolytiskt uremiskt syndrom är E. coli, som producerar verotoxin (känd som en stilla och shigaliknande toxin för dess strukturella och funktionella likheter med ett toxin Shigella dysenteriae I-typ orsakar också hemolytiskt uremiskt syndrom). Nästan 90% av patienter med diarré + hemolytiskt uremiskt syndrom i ekonomiskt utvecklade länder isolerade E. Coli serotyp 0157: H, dock kända fortfarande minst 10 serotyper av patogenen associerats med utveckling av trombotisk mikroangiopati. I utvecklingsländerna, tillsammans med E. Coli patogenen är ofta av Shigella dysenteriae I typ.

Post-diarré hemolytiskt uremiskt syndrom är den vanligaste orsaken till akut njursvikt hos barn. Förekomsten av diarré + hemolytiskt uremiskt syndrom är i genomsnitt 1,5-2,1 fall per 100 000 barns befolkning per år med maximal frekvens hos barn under 5 år (6/100 000 per år). Hos vuxna i åldrarna 20-49 år minskar incidensen till 1 / 100.000 och når minst 0,5 / 100,000 hos personer över 50 år. Postdiarré hemolytiskt uremiskt syndrom är utbrett över hela världen, ibland är utbrottet epidemi, registrerar oftast hos barns institutioner och vårdhem. Morbiditet präglas av säsongsvariationer, dess topp faller under sommarmånaderna. Den naturliga reservoaren av patogener av diarré + hemolytiskt-uremiskt syndrom är boskap. Bakteriell kontaminering av livsmedel, särskilt kött och mjölk, liksom vatten, kan leda till utveckling av hemorragisk kolit, vilket är komplicerat av hemolytiskt uremiskt syndrom i 5-10% av fallen. De vanligaste fallen är barn i åldern 9 månader till 4 år, med lika sannolikhet pojkar och flickor.

10% av den hemolytiskt uremiskt syndrom hos barn och mer än 50% hos vuxna sker utan diarré prodrome (den så kallade atypiska, inte i samband med diarré, D-HUS). Även om det kan vara smittsam natur (framkallande genomgår efter virala infektioner, infektioner orsakade av pneumokocker, som producerar neuraminidas, AIDS), vanligen denna form av hemolytiskt uremiskt syndrom är inte förknippade med infektion i vissa fall. De flesta fall av D-HUS är idiopatiska, vissa är ärftliga.

Trombotisk trombocytopenisk purpura är mycket mindre vanlig än hemolytiskt uremiskt syndrom (0,1-0,37 fall per 100 000), främst hos vuxna kvinnor. Toppincidensen faller på 3-4: e decenniet av livet. Trombotisk trombocytopen purpura kan utvecklas de novo, utan föregående faktorer (klassisk eller idiopatisk trombotisk trombocytopen purpura), men det finns en familjär form av sjukdomen. I de flesta patienter med denna form blir sjukdomen kronisk återkommande, med frekventa exacerbationer.

Tillsammans med hemolytiskt uremiskt syndrom och trombotisk trombocytopen purpura avger sekundära former av trombotisk mikroangiopati. Symptom, liknande morfologi och kliniska funktioner med HUS / TTP, kan utvecklas hos kvinnor under graviditet och efter förlossningen, malign hypertoni och systemiska sjukdomar - systemisk lupus erythematosus och systemisk skleros, AIDS. I slutet av XX-talet sitt utseende också blev i samband med antifosfolipidsyndrom. Utveckling kan trombotisk mikroangiopati i patienter med maligna tumörer (i 50% av fallen, varvid avslöjar metastatisk adenokarcinom i magen, åtminstone - koloncancer, bröstcancer, småcellig lungcancer), i mottagare av benmärgstransplantat, hjärta, lever och njurar. Nyligen allt oftare beskriver trombotisk mikroangiopati vid tillämpningen av droger är listan ständigt växande. Mest frekvent utvecklingen av HNS / TTP resultera orala preventivmedel, anticancerläkemedel (mitomycin, bleomycin, cisplatin), kalcineurinhämmare (cyklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon alfa, kinin.

Patogenes av trombotisk mikroangiopati

Trombotisk mikroangiopati är ett tillstånd som är vanligt för många sjukdomar med olika patogenetiska mekanismer. Oavsett om trombotisk mikroangiopati utvecklas primärt eller sekundärt, är den centrala länken i patogenes skador på det vaskulära endotelet i målorganen, huvudsakligen i njurarna. När denna trigger endotelial cellaktiveringsmekanismer är olika: bakteriell exo- och endotoxiner under typiska former av hemolytiskt uremiskt syndrom, exponering för antikroppar eller immunkomplex i systemiska sjukdomar, läkemedel.

Den mest studerade postdiareynogo patogenes av hemolytiskt uremiskt syndrom. I denna form av sjukdomen, av vilka i de flesta fall är det kausativa medlet E. Coli serotyp 0157: H7, mikrokärl endotelskada i njuren inducerar verotoxin. Verotoxin består av subenhet A med en cytotoxisk effekt, och 5 underenheter B, som binder till specifika glykolipidreceptorer av cellmembranet, vilket tillåter penetrering in i cellen A. Efter subenhet A-subenhet interna inhiberar proteinsyntes, vilket leder till celldöd. Receptorer för verotoxin bestäms mikrovaskulära endoteliala membran, inklusive de glomerulära kapillärerna, huvudsakligen i barndomen. Med åldern, deras antal minskar, vilket förklarar den dominerande förekomsten av hemolytiskt uremiskt syndrom barn. När de intas med kontaminerade livsmedel eller vatten verotoksinprodutsiruyuschie stammar av E. Coli binder till specifika receptorer på slemhinnan i kolon, producera exo- och endotoxiner, föröka sig och orsaka skada och celldöd, vilket leder till utveckling av kolit, ofta hemorragisk. Komma in i kretsloppet, verotoxin orsaka organskada, manifesterad i de flesta fall de kliniska symptomen på hemolytiskt uremiskt syndrom, åtminstone - trombotisk trombocytopen purpura.

Bakteriell lipopolysackarid (endotoxin) kan verka synergistiskt med verotoxin, förvärrar skador endotelceller genom induktion av lokal syntes av proinflammatoriska cytokiner - tumörnekrosfaktor a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). I sin tur, ökar ökning av TNF-alfa-produktion endotelskada, stimulera aktiveringen av neutrofiler i den skadade delen av kärlet, följt av frigörandet av toxiska mediatorer till kärlväggen. Synergistiska effekten av verotoxin och bakteriellt endotoxin mot renal lokal förstärknings TNF-syntes, vilket visas i ett experiment, förklarar delvis svårighetsgraden av njursjukdom i en typisk hemolytiskt uremiskt syndrom.

Ett nyckelelement i patogenesen av trombotisk trombocytopen purpura nu betrakta närvaron i blodet av super multimerer av von Willebrand-faktor (f. V.), som är en massiv frisättning från endotelceller i trombotisk mikroangiopati är att betrakta som en viktig mekanism för den ökade aggregering av trombocyter, eftersom dessa extra stora multimerer mer effektivt än konventionell binder receptorer på blodplättsmembranet, vilket leder till en snabb bildning av tromber i mikrovaskulaturen. Extra stora multimerer f. B. Bestäms i cirkulationen av patienter med trombotisk trombocytopen purpura och försvinner efter återhämtning beror förmodligen på det faktum att deras överdriven mängd under akut sjukdom överskrider kapaciteten för proteolys. Persistens mega multimerer f. B. Vid trombotisk trombocytopen purpura i samband med brist på proteaser klyva dem. De familjära fall denna sjukdom är en ärftlig defekt och permanent, med förvärvade trombotisk trombocytopen purpura former - transient på grund av närvaron av hämmande antikroppar.

Följden av en endotelskada, oavsett orsak, är det förlusten av naturlig tromboresistans, som stöder en mängd olika biologiskt aktiva ämnen som produceras intakta endotelceller (trombomodulin, vävnadsplasminogen aktivator, prostacyklin, kväveoxid). Deras verkan förhindrar aggregering av blodplättar och bildandet av fibrinproppar. Aktiverat endotel däremot producerar signalsubstanser som har markerat prokoagulerande effekt och proagregantnym: von Willebrands faktor, plasminogenaktivatorinhibitor, vävnadsfaktor. Som svar på skador på det vaskulära endotelet med trombotisk mikroangiopati, förutom den alltför stora frisättningen av f. B. Sker reduktionsprodukten av kväveoxid och prostacyklin, är en potent trombocytaggregationshämmande, vilket också bidrar till trombbildning. Ytterligare förstärkning av trombocytfunktionen i patogenesen av trombotisk mikroangiopati viktig länk har brott plasma koagulation och fibrinolys. Till detta resulterar i ökning i uttrycket på ytan av endotelcell vävnadsfaktor, följt av lokal aktivering av koagulering sker vid ställen för endotelskada med förbättrad formation och fibrinavsättning. Bearbetar fibrin underlättar också en minskad vävnadsfaktorproduktion inhibitor - endogena antikoagulerande protein som tillhör familjen av serinproteaser. Dessutom är trombotisk mikroangiopati som kännetecknas av lokal inhibering av fibrinolys i områden mikrovaskulär skada på grund av amplifieringsprodukter av plasminogenaktivator inhibitor. Sålunda, vaskulär endotelial lesion med trombotisk mikroangiopati leder till en uttalad obalans mellan anti- och pro-koagulerande mekanismer med förekomsten av den senare, att den förstärkta ändar tromb i mikrovaskulaturen hos olika organ, men främst njurar och CNS.

Patogenesen av D-HUS är mindre väl förstådd. De flesta av dess fall är förknippade med exponering för droger eller andra faktorer som leder till endotelskada eller ökad mikrovaskulär trombos. I familjeformer av sjukdomen detekteras en låg nivå av den komplementära C3-komponenten i blodplasman, vilket är en konsekvens av bristen på H-proteinfaktorn som reglerar det alternativa sättet för komplementaktivering. Orsaken till denna defekt är många mutationer i genen av faktor H. Som ett resultat av förlust av den regulatoriska effekten av faktor H sker konstant komplementaktivering, vilket leder till skada på endotelet och mikrotrombogenesen.

Huvudsymptomen på HUS / TTP: trombocytopeni, hemolytisk anemi, njursvikt - är direkt relaterade till intrasofaryngeal trombos. Trombocytopeni är en följd av aktivering med efterföljande förbrukning av trombocyter i vaskulärt endotel av de skadade delarna, hemolytisk anemi - erytrocyt skador vid kontakt med tromber fyllning mikrovaskulaturen. Nedsatt njurfunktion är förknippad med sin ischemiska skada, på grund av en minskning av perfusion på grund av trombotisk ocklusion av intrarenala kärl.

Patomorfologi av trombotisk mikroangiopati

Oavsett orsak och underliggande patogenetiska mekanismer är det morfologiska mönstret för alla former av trombotisk mikroangiopati samma. Vaskulär renal patologi karakteristisk för trombotisk mikroangiopati, kännetecknas av skada på endotelet och vaskulär trombos finkalibriga arterioler primär lesion och glomerulär ischemi. De stora morfologiska drag är trombotisk mikroangiopati svullnad av endotelceller med deras lösgörande från basalmembranet, expanderande subendoteliala utrymmet det från ansamling av nybildade membranliknande material. Trombotisk mikroangiopati är en speciell typ av vaskulära lesioner, varvid trombos och nekros av de renala artärerna och arteriolerna inte åtföljs av cellulär infiltrering av kärlväggen.

Den histologiska bilden av det hemolytiska uremiska syndromet beror på dess form och patientens ålder. Det finns 2 huvudtyper av patologi som kan korsas. D + HUS hos barn under 2 år kännetecknas huvudsakligen av glomerulära lesioner. I den tidiga fasen av sjukdomen dominerar trombi i de glomerulära kapillärerna utan eller med minimal skada på arteriolen. Efter några månader, i de flesta glomeruli, försvinner förändringarna praktiskt taget, men några av glomeruli är skleroserade. I de mest kliniskt allvarliga fallen noteras brännkortisk nekros. Diffus kortikal nekros, beskriven 1955 av S. Gasser, är nu extremt sällsynt.

Hos äldre barn, vuxna och atypiska hemolytiskt uremiskt syndrom utvecklas i huvudsak skriver arteriolära lesioner med den vanligaste platsen för mikroangiopatisk process i afferenta arterioler. Vid akuta lesioner av arterioler noteras ödem och proliferation av myointimala celler, vilket leder till förminskning eller utplåning av kärlens lumen. Segmental nekros av kärlväggen eller trombos av arterioler med deponering i ställen för fibrinskador är möjlig. Kronisk process kännetecknas av ackumulering i kärlväggen av kollagenfibrer, och sträckning miointimalnyh cellhyperplasi förvärva ursprungliga koncentriskt arrangemang som liknar "lök-peel", som orsakar fibrotisk ocklusion av kärllumen. Dessa förändringar leder till sekundär glomerulär ischemi med kollaps av glomeruli, som manifesteras genom återdragning av kapillärslingorna, förtjockning och rynkning av kapillärväggen. Med fullständig utplåning av den arteriolära lumen utvecklas glomerulär nekros. Allvarlig ischemisk skada på glomeruli kan leda till bristande kortikal nekros. Morfologiska tecken på glomerulär ischemi, kombineras ofta hos patienter med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom med trombos i glomerulära kapillärer. I den arteriolära typen av lesion utvecklas också förändringar i arteriella och interloberartärer.

Trombotisk trombocytopenisk purpura kännetecknas av nederlaget i den mikrocirkulationsbädden av inte bara njurarna utan även hjärnan, hjärtat, bukspottkörteln, binjurarna. Morfologiska förändringar i njurarna med trombotisk trombocytopenisk purpura liknar dem i den arteriolära typen av lesioner inom det hemolytiska uremiska syndromet.

I alla former av trombotisk mikroangiopati är glomerulär skada fokus i naturen, vilket påverkar i allmänhet endast vissa segment av glomeruli. Viktiga egenskaper för trombotiska mikroangiopati är Turbofan förtjockning och glomerulära basalmembran som kan simulera måla mesangiokapillär glomerulonefrit. Mezangiolizis och aneurysm utvidgning av kapillärer och arteriolerna i glomeruli noterades i njur biopsier från ett litet antal patienter med trombotisk mikroangiopati. Immunohistokemisk undersökning för alla typer av trombotisk mikroangiopati identifierar fibrinavsättningar i kapillärerna och arterioler av glomeruli, med trombotisk trombocytopenisk purpura IgG insättningar kan detekteras, när hemolytiskt uremiskt syndrom - IgM och C3 längs kapillärväggen. Efter att ha genomgått akuta former av trombotisk mikroangiopati kan utvecklas fokal segmental glomeruloskleros, som vanligtvis detekteras i patienter med lång ihållande hypertension.

Klassificering av trombotiska mikroangiopatier

I. Primärform:

• Hemolytiskt-uremiskt syndrom
  • typisk
  • Atipichnыy
  • ärftlig
• Trombotisk trombocytopenisk purpura
  • akut
  • Kronisk återkommande
  • ärftlig

II. Sekundära former associerade med: graviditet och förlossning (pre-eklampsi-eklampsi, HELLP-syndrom)

• malign hypertoni
• systemiska sjukdomar (systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerodermi)
• antifosfolipidsyndrom
• maligna tumörer
• organ och vävnadstransplantation
• HIV-infektion
• drogterapi
• andra sjukdomar och tillstånd (pankreatit, glomerulonephritis,
• aortokoronär bypass, artificiella hjärtventiler)

[1], [2], [3], [4]