Antifosfolipidsyndrom - Orsaker och patogenes

Orsakerna till antifosfolipidsyndrom är okända. Oftast utvecklas antifosfolipidsyndrom vid reumatiska och autoimmuna sjukdomar, främst vid systemisk lupus erythematosus. Ökade nivåer av antikroppar mot fosfolipider observeras också vid bakteriella och virusinfektioner (streptokocker och stafylokocker, Mycobacterium tuberculosis, HIV, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, hepatit C och B och andra mikroorganismer, även om trombos sällan utvecklas hos sådana patienter), maligna tumörer och användning av vissa läkemedel (hydralazin, isoniazid, p-piller, interferoner).

Antifosfolipidantikroppar är en heterogen population av antikroppar mot antigena determinanter hos negativt laddade (anjoniska) fosfolipider och/eller mot fosfolipidbindande (kofaktor) plasmaproteiner. Familjen av antifosfolipidantikroppar inkluderar antikroppar som orsakar en falskt positiv Wasserman-reaktion; lupusantikoagulantia (antikroppar som förlänger blodkoagulationstiden in vitro i fosfolipidberoende koagulationstester); antikroppar som reagerar med kardiolipin aPL och andra fosfolipider.

Interaktionen mellan antikroppar och fosfolipider är en komplex process där kofaktorproteiner spelar en central roll. Av de plasmakofaktorproteiner som binder fosfolipider är det mest kända beta2 glykoprotein 1 (beta2GP I), vilket har antikoagulerande egenskaper. Under interaktionen mellan beta2GP I och fosfolipider i endotelcellmembran och blodplättar bildas "neoantigener", med vilka cirkulerande antikroppar mot fosfolipider reagerar, vilket resulterar i trombocytaktivering, skada på det vaskulära endotelet med förlust av dess antitrombogena egenskaper, störning av fibrinolysprocesser och undertryckande av aktiviteten hos proteiner i det naturliga antikoagulerande systemet (proteinerna C och S). Således noteras hos patienter med antifosfolipidsyndrom en ihållande aktivering av hemostassystemet, som utvecklas på grund av ökad aktivitet av protrombotiska och depression av antitrombotiska mekanismer och leder till återkommande trombos.

För att förklara orsaken till trombosutveckling hos patienter med antifosfolipidsyndrom har hypotesen om "double strike" föreslagits. Enligt den främjar cirkulerande antikroppar mot fosfolipider ("first strike") hyperkoagulation, vilket skapar förutsättningar för trombosutveckling, och trombbildning induceras av ytterligare faktorer ("second strike"), vilka betraktas som lokala trombotiska mekanismer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi för antifosfolipidsyndrom

Den morfologiska bilden av nefropati associerad med antifosfolipidsyndrom kännetecknas av en kombination av akuta och kroniska vaso-ocklusiva förändringar.

• Akuta förändringar representeras av trombotisk mikroangiopati med fibrintromber i glomerulära kapillärer och preglomerulära kärl, vilket observeras i endast 30% av njurbiopsierna hos patienter med nefropati associerad med antifosfolipidsyndrom.
• Vissa tecken på kroniska förändringar finns i nästan alla biopsier. Dessa inkluderar åderförkalkning och arterioloskleros i intrarenala kärl, fibrös hyperplasi av intima i interlobulära artärer och deras grenar på grund av proliferation av myofibroblaster, vilka får utseendet av ett "lökskal", organiserande tromber med eller utan tecken på rekanalisering (se "Trombotisk mikroangiopati"). Kombinationen av akuta och kroniska förändringar i en njurbiopsi återspeglar återkommande trombbildning i njurarnas kärlbädd och indikerar möjligheten att utveckla akut trombotisk mikroangiopati hos patienter med kronisk vaso-ocklusiv patologi.

Huvudsakliga morfologiska förändringar i nefropati associerad med antifosfolipidsyndrom

Lokalisering	Skarpa förändringar	Kroniska förändringar
Bollar av bollar	Expansion av mesangiet Mesangiolys Kollaps av kapillärslingor Rynkning av källarmembran Dubbelloopmembran Subendoteliala avlagringar Intrakapillär trombos Hjärtattack	Förtjockning av basalmembranet Kapillärbuntretraktion Utbyggnad av Bowmans kapselutrymme Kapillärloopischemi Segmentell eller global glomeruloskleros
Artärer, arterioler	Färska ocklusiva tromber Ödem och endoteldegeneration Slemmig svullnad av subendotelet Nekros	Organisera tromber Rekanalisering av tromber Mikroaneurysmer Subendotelial fibros Koncentrisk hyperplasi av intima och muskelskiktet Myofibroblastproliferation Diffus fibros

Som ett resultat av progressionen av trombotisk mikroangiopati utvecklas fibrös ocklusion av de drabbade kärlen, med uppkomsten i de svåraste fallen av ischemisk atrofi av cortex i dessa kärls bassäng. I fokus för kortikal ischemi avslöjas ett helt komplex av förändringar i alla delar av njurparenkymet: massiv interstitiell fibros, tubulär atrofi, vaskulär ocklusion på grund av fibrös hyperplasi av intima och/eller organiserande tromber (mer sällan färska tromber). Glomeruli är reducerade i storlek, sklerotiska, samlade i grupper eller tvärtom cystiskt förstorade, saknar kapillärslingor eller har uttalad retraktion av kapillärknippet. Ett kännetecken för den morfologiska bilden av nefropati associerad med antifosfolipidsyndrom är förekomsten av sklerotiska och "pseudocystiska" glomeruli i en biopsi.

Kombinationen av åderförkalkning, fibrös hyperplasi av vaskulära intima och fokal atrofi i cortex, samt interstitiell fibros med tubulär atrofi, oavsett närvaro eller frånvaro av trombotisk mikroangiopati, gör det möjligt att med hög sannolikhet anta diagnosen nefropati associerad med antifosfolipidsyndrom. Således är trombotisk mikroangiopati endast en morfologisk motsvarighet till det akuta förloppet av den trombotiska processen i de intrarenala kärlen. Begreppet "nefropati associerad med antifosfolipidsyndrom" inkluderar trombotisk mikroangiopati, men är inte begränsat till den.

Tillsammans med vaso-ocklusiva förändringar i njurbiopsiprover med antifosfolipidsyndrom observeras ofta dubbelkonturering av det glomerulära kapillärbasalmembranet, ibland - en bild av fokal glomeruloskleros. Immunhistokemisk undersökning avslöjar fibrinavlagringar i kärlväggar och glomeruli, i vissa fall i kombination med avlagringar av komplementkomponenten C3 och IgM i artärernas intima.