Primär immunbrist

Primär immunbrist - medfödda störningar i immunitetssystemet associerat med genetiska defekter hos en eller flera komponenter i immunitetssystemet, nämligen cell- och humoral immunitet, fagocytos, komplement-system. De primära immunbristtillstånd (CID) innefattar ett fall av varaktiga störningar zffektornoy slutliga funktionen av det skadade enhet, som kännetecknas av en stabil och reproducerbara laboratorieegenskaper.

Vad är primär immunbrist?

Den kliniska bilden av primär immunbristtillstånd kännetecknas av upprepade och kroniska infektionssjukdomar, i vissa former ökar frekvensen av allergi, autoimmuna sjukdomar och utveckling av vissa maligna tumörer. Ibland kan den primära immunbristen länge vara asymptomatisk.

Epidemiologi

Immunsystemets genetiska defekter är sällsynta, enligt de vanligaste uppskattningarna, ungefär 1 per 10 000 födda. Förekomsten av olika former av PIDS är dock inte densamma. Representation av frekvensen av olika former av PID kan bekanta sig med många register av primära immun, vilket leder till olika länder och till och med regioner. Den vanligaste humoral primära immunbristen, som är förknippad med både enkla diagnos och bättre överlevnad hos sådana patienter. Däremot dör de flesta patienterna i gruppen av svår kombinerad immunbrist i de första månaderna av livet, ofta utan livslång diagnos. Primär immunbrist med andra stora defekter har ofta ljusa vneimmunnye kliniska och laboratorie markörer som underlättar diagnos, kombinerad immunbrist med ataxi-telangiektasi, Wiskott-Aldrichs syndrom, kronisk mukokutan candidiasis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Orsaker primär immunbrist

För närvarande har mer än 140 exakta molekylärgenetiska defekter som leder till bestående immundysfunktioner avkroppsats. Defekta gener har kartlagts, associerade onormala produkter och drabbade celler av olika former av primär immunbrist har fastställts.

I samband med den begränsade tillgängligheten av molekylärgenetisk diagnos av primär immunbrist dominerar ett fenotypiskt tillvägagångssätt i daglig klinisk praxis, baserat på externa immunologiska och kliniska parametrar av olika former av IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Symtom primär immunbrist

Trots den uttalade heterogeniteten hos både kliniska och immunologiska manifestationer är det möjligt att utesluta gemensamma egenskaper som är karakteristiska för alla former av primär immunbrist.

Primär immunbrist har en grundläggande funktion - otillräcklig mottaglighet för infektioner, medan andra manifestationer av immunbrist; Den ökade frekvensen av allergier och autoimmuna manifestationer, liksom benägenheten för neoplasi, är relativt liten och extremt ojämn.

Allergiska lesioner krävs för Wiskott-Aldrich syndrom och hyper-IgE-syndrom och inlärning med selektiv brist (atopisk dermatit, astma) - förekommer i 40%, med det normala flödesmönstret. I genomsnitt, allergiska manifestationer förekommer hos 17% av patienterna. Mycket betydande för förståelsen av allergiska reaktioner observationen att allergiska lesioner i många av de mest allvarliga formerna av primär immunbrist (ID) frånvarande tillsammans med förlusten av förmågan att producera IgE och utveckla fördröjd överkänslighetsreaktioner pseudoallergi (parallergicheskie) reaktion (toksikodermiya, exantem i läkemedels- och livsmedelsintolerans ) är möjliga med någon form av ID, inklusive den djupaste.

Autoimmun förstörelse upptäcktes i 6% av patienterna, vilket är mycket oftare än i en normal barnpopulationen, men frekvensen är mycket ojämn. Reumatoid artrit, sklerodermopodobny syndrom, hemolytisk anemi, autoimmuna endokrinopatier uppträder med ökad frekvens i vissa primära immunbrister såsom kronisk mukokutan candidiasis, vanlig variabel immunbrist, selektiv IgA-brist. Psevdoautoimmunnye lesion (reaktiv artrit, infektiös cytopeni, viral hepatit) kan förekomma i vilken form av primär immunbrist.

Detsamma gäller för maligna sjukdomar, som endast uppträder med ökad frekvens med vissa former av primär immunbrist. Nästan alla fall av malign neoplasi står för ataxi-telangiectasi, Wiskott-Aldrich syndrom och generell variabel immunbrist.

De infektioner som åtföljer primär immunbrist har ett antal särdrag. De kännetecknas av:

• kronisk eller återkommande kurs, benägenhet till framsteg;
• polytopic (multipelskador av olika organ och vävnader);
• polyetiologiska (mottaglighet för många patogener samtidigt);
• ofullständighet av rening av organismen från patogener eller ofullständig behandlingseffekt (brist på normal sjukdomssjukdom).

Formulär

Fenotypisk klassificering av primär immunbrist:

• syndrom av antikroppsinsufficiens (humoral primär immunbrist):
• huvudsakligen cellulära (lymfoida) defekter av immunitet;
• syndrom av svår kombinerad immunbrist (SCID),
• defekter av fagocytos;
• underskottskomplement
• primär immunbrist (PIDC) i samband med andra större defekter (andra tydligt avgränsade av PIDC).

[14],

Diagnostik primär immunbrist

Primär immunbrist har en karaktäristisk uppsättning kliniska och anamnesiska tecken, vilket gör att man kan misstänka någon form av primär immunbrist.

Framträdande T-cell primär immunbrist

• Tidig inledning, som ligger bakom i fysisk utveckling.
• Candidiasis i munnen.
• Hudutslag, sparsamt hår.
• Förlängd diarré.
• Opportunistiska infektioner: Pneurnocystis carinii, CMV-infektion orsakad av Epstein-Barr-virus (lymfoproliferativt syndrom), efter vaccinering systemisk BCG-infektion, uttryckt candidiasis.
• Graft-versus-host reactions (GVHD).
• Benabnormaliteter: defekt av adenosindaminat, dvärgbildning på grund av korta extremiteter.
• Hepatosplenomegali (salva syndrom)
• Maligna neoplasmer

Framträdande B-cell primär immunbrist

• Uppkomsten av sjukdomen efter försvinnandet från cirkulationen av moderna antikroppar.
• Upprepade respiratoriska infektioner: orsakad av gram-positiva eller gramnegativa bakterier, mykoplasma; otitis media, mastoidit, kronisk sinusit, lunginflammation och lobar lunginflammation, bronkiektasi, lunginfiltrat, granulom (vanlig variabel immunbrist); lunginflammation orsakad av Pneumocystis carinii (X-länkt hyper-IgM syndrom).
• Sjukdomar i matsmältningssystemet: malabsorptionssyndrom, sjukdomar orsakade av Giardia Cryptosporidia (X-bundet hyper-IgM-syndrom), Campylobacter; kolangit (X-bundet hyper-IgM-syndrom splenomegali (CVID, X-bundet hyper-IgM-syndrom); nodulär lymfoid hyperplasi, ileit, kolit (CVID).
• Muskuloskeletala lesioner: artrit (bakteriell, mykoplasma, icke-infektiösa) eller fascit dermatomyosit orsakade av enterovirus (X-kopplad agammaglobulinemi).
• CNS-skador: moningoencefalit orsakad av enterovirus.
• Andra tecken: lymfadenopati som påverkar bukhinnan, bröstlymfkörtlarna (OVIN); neutropeni.

Defekter av fagocytos

• Tidig början av sjukdomen.
• Sjukdomar orsakade av gram-positiva och gramnegativa bakterier, katalas-positiva organismer (kronisk granulomatös sjukdom).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesioner av huden (seborrheisk dermatit, impetigo) inflammation av lös fiber utan pus (defekt av adhesion av leukocyter).
• Senare, förlängningen av navelsträngen (defekt av adhesion av leukocyter).
• Lymfkörtlar (purulent lymfadenit) (hyper-IgE-sitzcr)
• Andningssjukdomar: lunginflammation, abscesser, pneumatologi (hyper-IgE-syndrom).
• Oral hålskada (periodontit, sår, abscesser)
• Sjukdomar i mag-tarmkanalen: Crohns sjukdom, obstruktion av magsäcken i magen, leverabscess.
• Lesion av ben: osteomyelit.
• Sjukdomar i urinvägarna: obstruktion av blåsan.

Kompletteringsfel

• Uppkomsten av sjukdomen vid vilken ålder som helst.
• Ökad känslighet mot infektioner på grund av brist på C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptokock, neisseriella infektionssjukdomar); C5-C9 (neisseriella infektionssjukdomar), faktor D (upprepade infektionssjukdomar); faktor B, faktor I, properdine (neisseriella infektionssjukdomar).
• Reumatoida störningar (oftast med brist på tidiga komponenter.
• Systemisk lupus erytematosus, diskoid lupus erytematosus, dermatomyosit, skleroderma, vaskulit, membranproliferativ glomerulonefrit relaterad nackdel: C1q, C1r / C1s, C4, C2; C6 och C7 (sällan) (systemisk lupus erythematosus); C3, faktor F (glomerulonephritis).
• Brist på C1-esterasinhibitor (angioödem, systemisk lupus erythematosus).

Laboratorieforskning

Laboratoriediagnostik av primär immunbrist kräver kombinerad användning av både utbredda metoder immunitet utvärdering och komplexa och dyra tillgängliga studier oftast bara specialiserade medicinska forskningscentra.

I början av 80-talet av förra seklet, L.V. Kovalchuk och A.N. Chereev framkallade screeningtester för att bedöma immunsystemet och föreslog att de testade tester av nivå 1. Dessa inkluderar:

• kliniskt blodprov:
• studie av serumkoncentrationen av immunglobuliner M, G, A; ett test för HIV-infektion (tillsatt senare på grund av utvecklingen av HIV-pandemin).

Overemphasized roll bestämning av serumkoncentrationen av IgM, IgG, IgA (totalt) vid diagnos av ett tillstånd såsom primär immunbrist. Tillsammans utgör dessa studier upp till 70% när de ledde för diagnos. Samtidigt, relativt låg informationsinnehåll bestämma klasser IgG. Total förlust av enskilda klasser nästan inte förekommer, men en relativ minskning av sin andel finns på en mängd olika kliniska tillstånd, inklusive långt från symptom på immunbristtillstånd. Djupare uppskattningen B-cellsimmunitet kan kräva bestämning av antikroppssvaret på vaccinet (difteri-stelkramp eller pneumokockvaccin) bestämning IgG in vitro-syntes i kulturer av perifera lymfocyter vid stimulering av mitogener och närvaron av anti-CD40 och lymfokiner studera den proliferativa responsen in vitro B-cell på anti-CD40 och interleukin-4.

Det nu utvidgade programmet för immunitetsbedömning innefattar en cytofluorometrisk bestämning av CD-antigener av perifert blodlymfocyter hos patienter med primär immunbrist:

• T-celler (CD3)
• T-hjälpen (CD4)
• T-mördare (CD8)
• NK-celler (CD16 / CD56)
• B-lymfocyter (CD19.20);
• T-cellminne (CD45RO).

[15], [16], [17]

Behandling primär immunbrist

Primär immunbrist upptäcks oftast hos barn, vanligtvis redan i tidig barndom. Vissa former av primär immunbrist (t ex selektiv IgA nedostatichnost) en väsentlig andel av patienterna är väl kompenseras, så att de först kan detekteras i vuxna som bakgrunds kliniska manifestationer, och i form av ett slumpmässigt resultat. Tyvärr primär immunbrist extremt farligt dåligt på terapi och därför en betydande, och i vissa nosologier övervägande delen av dessa patienter inte överlever till vuxen ålder och förblir känd främst barnläkare (svår kombinerad immunbrist, ataxi-telangiektasi, Wiskott-Aldrichs syndrom, hyper-IgE-syndrom, etc.). Ändå de framsteg som gjorts i behandlingen och i vissa fall andra individuella faktorer leder till det faktum att ett ökande antal patienter även med svår primär immunbrist överleva till vuxen ålder.

Primär immunbrist behandlas mot bakgrund av användning av metoder för isolering (dissociation) hos patienter med infektionsmedel. Den nödvändiga graden av dissociation varierar från det abakteriella (gnotobiologiska) blocket till den allmänna regimens avdelning, beroende på formen av primär immunbrist. Under ersättning immundefekt och icke-akuta infektions manifestationer i de flesta former av primär immun stränga restriktiva åtgärder krävs: barnen måste gå till skolan och delta i inbördes spel, inklusive sport. Samtidigt är det väldigt viktigt att utbilda dem som inte är rökare och inte utsätta dem för passiv rökning, mycket mindre för användningen av droger. Det är oerhört viktigt att ha hud och slemhinnor toalett, bred tillämpning av fysiska metoder för att undertrycka infektion.

Primära immun patienter med alla former av allvarlig brist på totala antikroppar och svår cellulära immunbrist kan inte vaccinera med levande vaccin mot polio, mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, tuberkulos på grund av risken för utveckling av vaccininfektioner. Paralytisk polio kronisk encefalit, fördröjd frisättning av poliovirus beskrivs många gånger för slumpmässig beteckning levande vacciner sådana patienter. I hemmet hos sådana patienter är det också nödvändigt att använda endast inaktiverat polio-vaccin. Observationer av HIV-infekterade barn har visat att vid ett CD4-cellantal över 200 i μl är användningen av levande vacciner säker. Men barn med primär immunbrist inte kan antikroppssvar därför försök att vaccinera dem ineffektiva. Användningen av levande vacciner säkert underskott i selektivt IgA, mukokutan candidiasis hos patienter med primär immunbrist intakt cell immunitet mot andra antigener, om defekter fagocytos (utom BCG-vaccin) och komplement. Patienter med tillräckligt antikroppssvar (t.ex., IgG-subklass-brist, ataxi-telangiektasi) kan administreras inaktiverat vaccin.

Allmänna principerna för antimikrobiell behandling i patienter med en primär immunbrist är: Tidig administrering av antibiotika eller sulfonamider i kombination med hot om infektion med brett spektrum; tidig förändring av läkemedlet med ineffektivitet, men på lång sikt (upp till 3-4 veckor eller mer) som används i en positiv effekt av ett specifikt läkemedel; bred parenteral, intravenös och intramuskulär administrering av läkemedel; och samtidigt antifungala, enligt indikationer, antimykobakteriella, antivirala och antiprotozoala medellång varaktighet antimikrobiell behandling för patienter med primär immunbrist i beroende på kliniska manifestationer och tolerabiliteten av långtidsbehandling kan vara, en livstid; periodisk eller anti-återkommande eller episodisk. Antiviral terapi används framgångsrikt i många immunförsvar. I influensa används amantadin, rimantadin och neuraminidashämmare, zanamivir och oseltamivir. När episoder av allvarliga sjukdomar Herpes simplex, varicella zoster ordinera acyclovir, medan para och respiratoriskt syncytialvirus infektion - ribavirin. Topisk administrering av cidofovir kan användas för behandling av en allvarlig episod av infektion molluscum contagiosum. Förebyggande recept på antibiotika rekommenderas före tand- och kirurgiska ingrepp. Långsiktiga profylaktiska antibiotika som används i immunbristsyndrom med den snabba utvecklingen av infektiösa komplikationer i komplementbrist, i splenektomiserad patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom, svåra fagocytiska defekter, såväl som hos patienter med antikropp-brist till att utveckla infektion, även om immunglobulin ersättningsterapi. Det mest förskrivna amoxicillin eller dikloxacillin 0,5 och 1,0 g per dag: en annan ganska effektiv system baserat på mottagning av azitromycin i en daglig dos av 5 mg / kg, men högst 250 mg, ges i ett steg, de första tre på varandra följande dagar varje 2 vecka. Rekommenderas profylax av pneumocystis pneumoni (patogen Pneumocystis carinii eller jiraveci) När den långsiktiga primära eller sekundära T-cellsimmunbrister, om nivån av CD4-lymfocyter faller under 200 celler / ml i barn under 5 år gammal, minst 500 celler / ml från 2 till 5 år, mindre än 750 celler / μl från 1 år till 2 år och mindre än 1500 celler / mm för barn under 1 år. Profylax bedrivs trimetoprimsulfometaksozolom hastigheten av 160 mg / m2 kroppsyta hos trimetoprim eller 750 mg / m2 och för sulfometaksozolu dag. Den dagliga dosen är uppdelad i 2 doser och ges under de tre första dagarna i varje vecka.

Korrigering av immunbrist (immunkorrigering) kan uppnås endast genom att använda speciella behandlingsmetoder. Metoder för immunkorrigering kan delas in i tre grupper:

1. Immunorekonstruktsiya - det vill säga restaurering av immunitet, vanligtvis genom transplantation av levande polypotenta hematopoetiska stamceller
2. Substitutionsbehandling - ersättning av de saknade immunitetsfaktorerna.
3. Immunmodulatorisk terapi är en effekt på immunförsvaret hos en organism som störs genom regleringsmekanismer med hjälp av immunomodulatorer av läkemedel som kan stimulera eller hämma immunitet och hela eller dess individuella komponenter.

Metoder för immunorefektion baseras huvudsakligen på benmärgstransplantation eller stamceller härledda från navelsträngsblod.

Syftet med benmärgstransplantation hos patienter med primär immunbrist är att ge mottagaren normala hematopoietiska celler som kan korrigera immunets genetiska defekt.

Sedan de första benmärgstransplantat i patienter med primär immunbrist i världen, i 1968 var mer än 800 sådana transplantationer enbart SCID-patienter överlevde approximativt 80% av mottagarna av HLA-identisk benmärgs nefraktsinirovannogo och 55% av mottagarna haploidentical benmärg utarmade på T-celler. Förutom SCID benmärgstransplantation erhöll 45 patienter med syndrom Omeina levde 75% av patienterna som fick HLA-identisk benmärgsdonator-sibs och 41% av patienterna som fick HLA-identisk benmärg. De överlevde som 40 av 56 patienter fick BMT X-bundet hyper-IgM-syndrom (brist på CD40-ligand).

Den vanligaste varianten av substitutionsbehandling för patienter med primär immunbrist är användningen av allogent immunglobulin. Ursprungligen skapades immunglobuliner för intramuskulär injektion, och under senare år har användningen av immunoglobuliner för intravenös administrering blivit dominerande. Dessa preparat innehåller inte ballastproteiner med hög koncentration, gör det möjligt att enkelt och snabbt nå den nödvändiga nivån av IgG hos en patient relativt smärtfri, säker i hemorragisk syndrom, har en normal halveringstid av IgG, sällan orsaka biverkningar. En signifikant nackdel är den höga kostnaden och den komplexa tekniken för framställning av dessa läkemedel. I övrigt användes metoder för långsam infusion av 10-16% immunoglobulin, som ursprungligen utvecklades för intramuskulär injektion, i stor utsträckning. Liknande preparat bör inte innehålla merziolat. Primär immunbrist, där immunoglobulinbehandling indikeras, indikeras nedan.

Primär immunbrist, där terapi med immunoglobuliner indikeras

• Antikroppbristssyndrom
• X-länkad och autosomal recessiv atamaglobulinemi.
• OVIN, som inkluderar brist på ICOS, Baff-receptorer, CD19, TACI.
• Hyper IgM syndrom (X-länkade och autosomala recessiva former).
• Övergående infanthypogammaglobulinemi.
• Brist på IgG-underklasser med eller utan IgA-brist.
• Brist på antikroppar vid normala nivåer av immunoglobuliner
• Kombinerad primär immunbrist