Fanconi Anemi: Orsaker, Symptom, Diagnos, Behandling

Fanconi anemi beskrivs först 1927 av den schweiziska barnläkaren Guido Fanconi, som rapporterade om 3 bröder med pancytopeni och fysiska besvär. Uttrycket "Fanconi anemi" föreslogs av Negeli 1931 för att hänvisa till kombinationen av Fanconis familjeanemi och medfödda fysiska missbildningar. Idag, för att fastställa diagnosen Fanconi anemi är det inte nödvändigt att det inte finns missbildningar eller Fanconi anemi per se. Fanconi anemi är en sällsynt autosomal recessiv sjukdom, dess frekvens är 1 för 360.000 barn födda med ett förhållande på 1,1: 1 till förmån för pojkar.

Det är nu känt om mer än 1200 fall av Fanconi anemi och deras antal växer snabbt som en följd av införandet av laboratorie diagnostiska metoder för att fastställa diagnos av sjukdom i syskon till patienter med anemi Fanconis före manifestation av aplastisk anemi, liksom hos patienter med karaktäristiska missbildningar, men ingen hematologiska anomalier.

[1], [2], [3], [4]

Orsaker till anemi Fanconi

Fanconi anemi är en autosomal recessiv sjukdom med variabel penetrering och genetisk heterogenitet. Heterozygot vagn sker vid en frekvens av 1: 300. När karyotypiserande lymfocyter och fibroblaster av Fanconi anemi-patienter detekteras kromosomavvikelser i en stor procentandel av fallen. Man tror att de defekta gener som är ansvariga för att minska organismens reparativa egenskaper ligger i 22 och 20 kromosomerna.

[5], [6]

Patogenes av Fanconi anemi

I benmärgen avslöjar reducerad cellularitet, hämning av hematopoies av alla bakterier (erytroid, myeloid, megakaryocytiska), tillväxt av fettvävnad. Fel hemopoiesis i Fanconi anemi lokaliseras på stamcellens nivå. Hemopoietiska celler har ökad mognadstid. Livslängden av erytrocyter hos barn med Fanconi anemi minskar signifikant (med 2,5-3 gånger).

Symptom på anemi Fanconi

Medelåldern för diagnos av Fanconis anemi är 7,9 år för pojkar och 9 - bland flickor, med 75% av Fanconi anemi diagnostiseras under perioden 3 till 14 år. Vaksamhet mot Fanconis anemi i alla fall bör inte begränsas åldersgrupp: variationer i patienter ålder då diagnosen bildades extremt bred - från födseln till 48 år, från födseln till 32 år för kvinnor och män respektive.

Klassiska utseendet patienten Fanconis anemi - låg tillväxt, mikrocefali, mikroftalmi, mörk hudfärg ( "konstanta tan") delar av hyper- och hypopigmentering av hud och slemhinnor och fula I fingrar. I anemi, är Fanconis olika organ och system påverkas medfödda och utvecklingsstörningar ojämnt. Cirka 6% av patienterna har inga anomalier alls. Tidigare har sådana fall som beskrivs i litteraturen som anemi Oestrich-Dameshek - på uppdrag av sponsorerna, som 1947 beskrev två familjen med konstitutionell aplastisk anemi utan missbildningar. Diagnos Fanconis anemi måste nödvändigtvis bekräftas av tester med avseende på överkänslighets kromosomer, särskilt på grund av anomali kan vara gemensam för Fanconi anemi och andra ärftliga aplastisk anemier, t ex kongenital dyskeratosis. Svårighetsgraden av missbildningar är mycket varierande även inom samma familj: vi vet att många fall av Fanconis anemi bland syskon, varav hade inga missbildningar, och den andra var.

Laboratorie tecken på anemi Fanconi

Trohrostkovaya aplasi tjänar mest typiska manifestationen av Fanconis anemi, men observation av intakta initialt hematologiskt homozygoter visade att ofta trombotsito- eller leukopeni föregå utvecklingen av pancytopeni. Första hematologiska abnormiteter i Fanconis anemi upptäcka naturligt efter andningsvirusinfektioner, vaccinationer, hepatit ibland - vilket är typiskt för idiopatisk aplastisk anemi. För Fanconis anemi ens fas doanemicheskuyu typisk uttalad makrocytos åtföljs av en betydande ökning av nivån av fetalt hemoglobin. Benmärgs punktat är vanligtvis enhetliga hematopoietiska cellulära element dominerar lymfocyter, plasmatiska inträffa, mastceller och stromala element - kliniska bilden, som inte kan särskiljas från idiopatisk aplastisk anemi. Ofta benmärgsaspirat och upptäcka dismielopoez dizeritropoez särskilt megaloblastoidnost genom vilken Fanconi anemi kallade detta "pernitsioziformnoy". I benmärgsbiopsiprover avslöjar de tidiga stadierna av sjukdomen hypercellulära områden med aktiv återstående hemopoiesis som försvinner när sjukdomen fortskrider.

En av de grundläggande fenomen karakteristisk för blodceller från patienter med Fanconis anemi, - det är deras tendens till bildningen av specifika kromosomavvikelser - diskontinuiteter omvårdnad utbyte endoreduplikation genom att odla cellerna in vitro. Inkubation av PHA-stimulerade lymfocyter från patienter med Fanconis anemi med bifunktionella alkyleringsmedel som orsakar tvärbindning av DNA mellan guanidin baser belägna både på ett och två komplementära kedjan - Kväve-senap, platinaläkemedel, mitomycin C och speciellt diepoxybutan - dramatiskt ökar antalet avvikelser. Detta fenomen, som kallas klastogen effekt, är grunden för moderna diagnos och differentiell diagnos av anemi Fanconis eftersom spontan aberration kan båda vara frånvarande i patienter med Fanconis anemi och närvarande i patienter med andra syndrom, i synnerhet Nijmegen syndrom. Under inverkan av bifunktionella alkyleringsmedel mattas cellcykeln: patienter med Fanconi anemi celler stanna vid G2-fasen av den mitotiska cykeln, som låg till grund för utvecklingen av ett annat diagnostiskt test för Fanconis anemi genom flödes fluorometri.

Ålder vid första tecken på Fanconi anemi hos samma familj ofta samstämmiga, men kan variera avsevärt, inklusive enäggstvillingar. I det förflutna, i frånvaro av specifik behandling (androgener eller benmärgstransplantation) och genomföra endast transfusion sjukdom har stadigt fortskridit 80% av patienterna dog av komplikationer pancytopeni inom 2 år efter diagnos av aplastisk anemi och praktiskt taget alla patienter dog efter 4 år. Det bör nämnas att antalet registrerade fall av spontan förbättring eller ens fullständig återhämtning av hematologiska parametrar.

Den näst vanligaste utvecklingen av den hematologiska presentationen av Fanconi anemi är akut leukemi och myelodysplastiska syndrom. Cirka 10% av patienterna med Fanconi anemi, vars kliniska fall beskrivs i litteraturen, utvecklade senare akut leukemi. I alla fall var leukemier myeloid, med undantag för 2. Det finns även fall av diagnosen Fanconi anemi hos en patient med kvarvarande cytopeni många år efter framgångsrik AML-kemoterapi. Något lägre förekomst av myelodysplastiska syndrom - cirka 5%, med endast 1/5 av dessa patienter spåras ytterligare utveckling av MDS till AML, och vissa patienter med MDS har bott mer än 10 år. Enligt studierna av International Fanconi Anemia Register är risken att utveckla AML eller MDS hos patienter med Fanconi anemi 52 till 40 år. Ofta detekterade karyotypisk abnormaliteter (monosomi 7, trisomy 21, deletion 1) som gör det möjligt att kvalificera AML och MDS-patienter med Fanconis anemi som sekundär. Det är intressant att även om risken för MDS / AML patienter med kromosomavvikelser är ca 10 gånger högre än de utan, närvaron av kromosomavvikelser inte nödvändigtvis utvecklingen av MDS. Kloner med anomalier kan spontant försvinna eller alternera.

Förutom hematologiska abnormiteter kännetecknas Fanconi anemi av en tendens att utveckla tumörer. Risken att utveckla maligna tumörer hos patienter med Fanconi anemi är 10%, varav 5% faller på levertumörer och 5% på andra tumörer. Tumörer är mindre vanliga hos barn - den genomsnittliga åldern för diagnos av levertumörer är 16 år och de återstående tumörerna - 23 år. (. Hepatocellulärt karcinom, hepatom, adenom, etc.) levertumörer och peliosis ( "blod sjöar") är vanligare hos män (förhållande 1,6: 1), med användning av androgener ökar risken för deras förekomst. Samtidigt är extrahepatiska tumörer vanligare hos kvinnor (3: 1-förhållande) även efter uteslutning av gynekologiska tumörer. Den vanligaste formen av cancer med Fanconis anemi - cheshuychatokletochnye cancer och tunga cancer i matstrupen, som står för över 30% av extrahepatiska tumörer med Fanconis anemi, de återstående tumörer är 5-7 gånger mindre.

Behandling av Fanconi anemi

Som redan nämnts kan den symptomatiska behandlingen av aplastisk anemi med Fanconi anemi inte radikalt ändra sjukdomsprognosen. Den första och enda senaste gruppen av droger som förbättrar den korta och medellånga prognosen för Fanconi anemi är androgener. För första gången de har använts med framgång för behandling av Fanconis anemi Shahidi och Diamond in 1959, på den mest populära West androgen med godtagbara biverkningar med avseende på tjäna oksimetalon (dosering 2-5 mg / kg), i Ukraina fortfarande använder methandrostenolone (dos 0 2-0,4 mg / kg). Vid behandling av androgener uppnås ett hematologiskt svar av varierande kvalitet hos cirka 50% av patienterna. Effekten av androgener manifesteras efter 1-2 månader, och sedan stiga sker nivå av leukocyter, och i sista sväng ökar antalet blodplättar, med en platå för att uppnå trombocytsvar kräver ofta 6-12 månader. Vid uppsägning av androgener i så gott som alla patienter finns det ett återfall, utan återfall efter avslutad pancytopeni androgener beskrivs i endast ett litet antal patienter och som regel har det i samband med uppkomsten av puberteten. Det är anledningen till att dosen androgener, efter att ha nått den maximala hematologiska förbättringen, noggrant minskas, inte helt avskaffar den. Ansökan androgener ökar betydligt den förväntade livslängden för patienter som svarade på behandlingen: medianöverlevnadstid av 9 år efter diagnos vs. 2,5 år, respektive för de patienter hos vilka androgen behandling inte var effektiv. Tidigare i syfte att förhindra förseningar i stängningen av tillväxtzoner tillsammans med androgener prednisolon administreras vid en dos av 5,10 mg varannan dag, men oberoende värde vid behandling av Fanconis anemi glukokortikosteroider inte har.

För närvarande är den enda metoden för den slutliga botningen av det hematologiska syndromet i Fanconi anemi den allogena transplantationen av hematopoetiska stamceller (TSCC). Totalt har mer än 250 hemopoietiska celltransplantationer utförts för Fanconi-anemi.

Av särskild svårighet är problemet med behandling av leukemier och myelodysplastiska syndrom hos patienter med Fanconis anemi, eftersom den ökade känsligheten hos vävnader hos dessa patienter till många kemoterapeutiska medel och minskad benmärgsreserv predisponerar för utveckling av svår visceral och hematologisk toxicitet. Hittills har den stora majoriteten av mer än 100 patienter med Fanconi anemi med leukemi och myelodysplastiska syndrom dött. Vanligtvis sker död inom 2 månader efter fastställandet av diagnosen leukemi, även om fall av Fanconis anemi diagnos många år efter framgångsrik behandling av akut leukemi talar åtminstone den teoretiska möjligheten av en framgångsrik kemoterapi. Mer optimistisk är prognosen hos patienter med AML och MDS, som genomgått allogen TSCT utan tidigare kemoterapi.

Vad är prognosen för Fanconi anemi?

Utan framgångsrik benmärgstransplantation har Fanconi anemi en allvarlig prognos. Samtidigt lider patienterna mer och dör oftare inte från anemi men från opportunistiska infektioner på grund av neutropeni och en defekt immunitet eller ökad blödning på grund av trombocytopeni. Barn med Fanconi anemi har en ökad risk att utveckla icke-lymfoid leukemi (5-10%).