Antidepressiva medel

Antidepressiva medel - en grupp psykotropa läkemedel, inklusive syntetiska droger av olika kemiska strukturer och droger som är av naturligt ursprung (till exempel Johannesjurs).

Under nästan hälften av klinisk användning av antidepressiva medel för systematisering användes olika metoder.

[1], [2],

Farmakodynamisk klassificering

Den bygger på idéer om effekterna som speglar effekten av antidepressiva medel på olika neurotransmittorsystem. Enligt huvudmekanismen är droger indelade i följande grupper:

1. Inhibitorer av presynaptisk infångning av neurotransmittorer.
2. Blockers av vägar av metabolic destruktion av neuroamines.
3. Aktivatorer av serotoninåterupptag.
4. Antidepressiva medel med en receptormekanism för verkan.

Denna uppdelning är relativt godtycklig, eftersom den endast återspeglar antidepressivets primära farmakologiska verkan. För praktiskt arbete är en övergripande bedömning av preparatets farmakologiska profil viktig, inklusive både primärpunkten för dess tillämpning och arten av effekten på andra receptorer.

Nedan följer en beskrivning av grupper av antidepressiva läkemedel som inte bara är registrerade i Ryska federationen, utan även de som används i utländska kliniker. Beskrivningen av den senare är gjord för att informera läkare om fördelarna och nedbrytningen av ett givet läkemedel från den moderna arsenalen av antidepressiva medel.

Blandad klassificering av antidepressiva medel

Klassificeringen skapades i mitten av förra seklet och tillhandahöll separering av droger i två huvudgrupper: irreversibla MAO- och TA-hämmare. Hon hade en viss klinisk betydelse, eftersom det vid detta skede i utvecklingen av psykiatrin har visat att allvarlig endogen depression svarar bättre på behandling, tiaziddiuretika, och neurotisk depression mer effektivt utnämningen av MAO-hämmare. Således användes det samtidigt två principer för läkemedelsseparation, nämligen genom deras kemiska struktur och typen av den terapeutiska effekten. För närvarande har den en större historisk betydelse, även om den redan har identifierats, de grundläggande principerna för den efterföljande differentieringen av antidepressiva medel.

Klassificering av antidepressiva medel med kemisk struktur

I den kliniska aspekten är det lite informativt eftersom det inte ger någon aning om effekten eller biverkningarna av antidepressiva terapi. Det är emellertid av stor betydelse för syntesen av nya agenter med hänsyn till deras stereokemiska egenskaper. Ett exempel är isoleringen av escitalopram, som tillsammans med R-enantiomeren går in i citaloprammolekylen. Efter eliminering av R-citalopram erhölls en mer potent effekt av det nya antidepressiva läkemedlet på serotoninåterupptagning, vilket ledde till ökad klinisk effekt och bättre tolerans än föregångaren. Skapandet av denna produkt har gjort forskare att tala om "allosterisk modulering", förstärker den antidepressiva effekten, med lanseringen av en särskild klass av antidepressiva medel - allosteriska serotoninåterupptagshämmare.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibitorer av presynaptisk ingrepp hos neuromediatörer

För närvarande används dessa antidepressiva medel mest i praktiken. Den första hypotesen, som förklarar mekanismen för antidepressiv aktivitet av imipramin som förfader till denna grupp, utmärkte sitt inflytande på adrenerga system. Det har vidare utvecklats i J. Glowinski, J. Axelrod (1964), som visade att imnpramin hämmar återupptaget av noradrenalin i presynaptiska nervändar hos fibrerna, vilket ökar mängden signalsubstans i den synaptiska spalten. Senare fann man att imipramin hämmar inte bara återupptaget av noradrenalin, men också serotonin.

Under samma år gjordes de första försöken för att upptäcka sambandet mellan de kliniska effekterna och de farmakologiska profilen hos de första antidepressiva läkemedlen. Det har föreslagits att blockad av serotoninåterupptags, tillsammans med dess ackumulation leder till en förbättring i humör och noradrenalin återupptags blockad korrelerar med ökad aktivitet. Baserat på de initiala hypoteser har det varit svårt att förklara det faktum att den farmakologiska effekten (förhöjda halter av signalsubstanser) antidepressiva inträffar nästan omedelbart, och den terapeutiska effekten manifesteras bara 2-3 veckor. Senare visade det sig att den terapeutiska effekten av antidepressiva läkemedel är associerad inte så mycket med återupptaget av neurotransmittorer broms fenomen, men med förändringen i känsligheten för honom synaptiska receptorer. Detta markerade början på utvecklingen av adaptiva hypoteser av antidepressiva terapeutiska verkningar. Studier har visat att kronisk användning av de flesta antidepressiva medel orsakar ett antal förändringar i det postsynaptiska membranet, såsom en minskning av tätheten av serotonin 5-NT2- och a2-adrenerga receptorer, öka antalet GABA-erga receptorer och andra. En av de nya koncept förutsätter att fördjupningen resultaten störningar i neurala nätverk, och antidepressiva arbeten är att förbättra informationsprocesserna i skadade nätverk. Kärnan i skadan på dessa nätverk är kränkningen av processerna av neuroplasticitet. Således verkar det som länge mottagning av antidepressiva medel ökar utvecklingen av nya nervceller i hippocampus och andra delar av det limbiska systemet i hjärnan. Dessa observationer är särskilt viktiga för att förstå orsakerna till en märklig effekten av antidepressiva medel på sin destination, oavsett vilken typ av preparatet: cellsvar fördröjs med avseende på tid, vilket förklarar orsaken till fördröjd reaktion på antidepressiv behandling.

Efter upptäckten av imipramin var syntesen av nya droger på väg att skapa läkemedel med en nära kemisk struktur, som fortfarande traditionellt kallas tricykliska antidepressiva medel.

I engelsk och rysk litteratur finns skillnader i terminologi. Sålunda, i den sovjetiska litteraturen genom termen "tricykliska antidepressiva medel" (TA) endast förut antidepressiv tricyklisk struktur, medan i den engelska litteraturen i TA grupp inkluderar läkemedel såsom tricykliska eller tetra struktur. Detta tillvägagångssätt är i viss utsträckning artificiellt, eftersom preparaten som har en tri- och tetracyklisk struktur skiljer sig inte bara i kemisk struktur utan även i verkningsmekanismen. Till exempel, har den tetracykliska antidepressiva mianserin en unik verkningsmekanism genom vilken det ökar frisättningen av noradrenalin på grund av blockad av presynaptiska a2-adrenerga receptorer.

I framtiden, med ackumulering av erfarenhet i klinisk användning, tog utvecklingen av droger hänsyn till deras selektivitet, d.v.s. Förmåga att selektivt påverka vissa receptorer. Icke-selektiva inhibitorer av neurotransmittorupptagning.

De klassiska tricykliska antidepressiva medel, beroende på antalet metylgrupper på kvävesidan - sidokedjan, är uppdelade i sekundära och tertiära aminer. Tertiära aminer innefattar amitriptylin, imipramin och clomipramin; till sekundär nortriptylin, desipramin. Man tror att tertiära aminer har en större affinitet för serotoninreceptorer, medan sekundära aminer - till noradrenerga. Den största effekten på återupptaget av serotonin från gruppen av klassisk TA tillhandahålls av clomipramin. Alla beredningar relaterade till tertiära aminer har ungefär samma effekt på upptag av norepinefrin. Vissa författare anser lämpligt val TA övervägande serotonerga (C-TA), noradrenalin (H-TA) effekt. Enligt S.N. Mosolov (1995), kan ifrågasättas den kliniska betydelsen av denna separation och det är relaterat inte bara det faktum att noradrenerga och serotonerga systemen är nära kopplade, men också med det faktum att de flesta av TA saknar selektivitet och blockerade nästan lika presynaptiska infångning av noradrenalin och serotonin. Bekräftelse av detta och det faktum att tertiära aminer metaboliseras i kroppen till sekundära aminer. Aktiva metaboliter av dessa läkemedel - desipramin, nortriptylin och dezmetilklomipramin påverkar noradrenalin överförings - deltar i helhets effekten av antidepressiv medicin. Således är de flesta traditionella TA läkemedel som påverkar både återupptaget av serotonin och noradrenalin. Alla företrädare för denna grupp av antidepressiva medel har mycket liten effekt på återupptaget av dopamin. Samtidigt är de föreningar med en bred neurokemisk profil och kan orsaka en rad sekundära farmakodynamiska effekter. De kan påverka inte bara att fånga monoaminer, men även i de centrala och perifera kolinerga muskarin typ A2-adrenerga receptorer och histaminreceptorer, vad som orsakat de flesta av biverkningarna av behandlingen.

Biverkningarna av klassiska tricykliska antidepressiva medel är olika.

Eftersom perifer antikolinerg verkan associerad TA muntorrhet, mydriasis, ökat intraokulärt tryck, ccomodation, takykardi, förstoppning (upp till paralytisk ileus), och urinretention.

I detta avseende är läkemedel kontraindicerade i glaukom, prostatahyperplasi. Perifera antikolinerga effekter är dosberoende och försvinner efter en minskning av dosen av läkemedlet.

Med dessa antidepressivaers anticholinerga effekt är den möjliga utvecklingen av delirium och krampanfall associerade med deras antagning. Dessa biverkningar har också en dosberoende effekt. I synnerhet risken för delirium ökar med amitriptylin blodkoncentrationer som överstiger 300 ng / ml, och betydligt mer sannolikt att uppstå när koncentrationen når 450 ng / ml vid mottagning amitriptylin. Antikolinerge effekter kan också bidra till utvecklingen av takykardi.

Den lugnande verkan är associerad med blockaden av dessa antidepressiva histamin Hl-receptorer. Det kan användas för att behandla sömnstörningar som är förknippade med depression, men sömnighet i dag gör ofta behandling svår och föranleder patienter att vara negativa när man tar medicin. Preparat med lugnande effekt är lämpligt att utse patienter med svår ångest vid första r behandlingsstadier, men vid senare ökning av sedering gör det svårt att på ett adekvat sätt utvärdera patientens tillstånd.

Klassiska TA har uttalade kardiotoxicitet som visas ledningsrubbningar i AV-noden och ventriklarna i hjärtat (hininopodobnoe verkan), arytmier, minskad kontraktilitet i myokardiet.

Med långvarig antagning av klassisk TA kan en ökad aptit vara möjlig, följt av en ökning i kroppsvikt som ökar den redan höga risken att bilda ett metaboliskt syndrom i depression.

En allvarlig försiktighet varför man bör vara mycket försiktig när man tilldelar klassisk TA är frekvensen av färdiga självmord associerade med en överdos av läkemedlet. I litteraturen finns det en direkt korrelation mellan administreringen av dessa medel och det dödliga resultatet av självmordsförsök.

Biverkningarna av terapi orsakar försiktighet vid utnämningen av klassisk TA. Enligt de moderna standarderna för terapi för depression som utvecklats av WHO-experter är dessa droger inte förstahandsmedicin och deras användning rekommenderas endast i en sjukhusinställning av två skäl. För det första på grund av det stora antalet olika biverkningar. För det andra, med utnämningen av klassisk TA är dos titrering nödvändig. Patienter före utnämningen av dessa fonder bör genomgå en undersökning för att utesluta kliniskt signifikanta somatiska störningar. Med tanke på den uttryckta kardiotoxiska effekten bör EKG utföras före förskrivning av denna grupp. Patienter med ett QT-intervall större än 450 ms representerar en riskgrupp för komplikationer från kardiovaskulärsystemet, så användningen av dessa medel är oönskade. Förekomsten av glaukom eller adenom i prostatakörteln är också en kontraindikation för utnämningen av klassisk TA.

SSRI är en grupp läkemedel som är heterogena i kemisk struktur (enkel-, dubbel- och multicykliska föreningar) men har en gemensam verkningsmekanism. Antidepressiv aktivitet hos SSRI har visats i ett stort antal kontrollerade studier. SSRI har funnit bred tillämpning inte bara vid behandling av depression utan även för behandling av sjukdomar i depressionsspektrum (tvångssyndrom, ångest och fobi, sociala fobi osv.). SSRI i modern världsklinisk praxis - förstahandsmedicin för depressionsterapi. Denna grupp innehåller 6 antidepressiva medel; fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram.

Fluoxetin från alla SSRI har den starkaste inhiberande effekten på 5-HT2c-receptorer. Inhiberingen av dessa receptorer påverkar aktiviteten hos norepinefrin och dopaminsystem. Detta inflytande bestämmer läkemedlets aktiverande egenskaper, vilket är mer uttalat i det än i andra SSRI. En sådan effekt ur klinisk synvinkel kan karakteriseras som obestämd. Å ena sidan kan effekten av läkemedlet på 5-HT2c-receptorer orsaka sömnlöshet, ökad ångest, utveckling av stimulering. Å andra sidan är denna farmakologiska verkan önskvärd hos patienter med hypersomni, inhibering och apato-energisk depression.

Sertralin, i motsats till andra antidepressiva medel i denna grupp, har förmågan att blockera återupptaget av dopamin, men svagare än inhibitionen av återupptaget av serotonin. Effekten på återupptaget av dopamin uppstår när läkemedlet används i stora doser. Resultatet av affinitet för dopaminreceptorer är dess förmåga att orsaka extrapyramidala symptom. Sertralin är effektivt vid behandling av melankoliska, långvariga depressioner, såväl som psykotisk depression.

Fluvoxamin har en särskild klinisk effekt, som vi förklarar med sina sekundära farmakodynamiska egenskaper, nämligen effekten på D1-receptorer, vilka är associerade med stimulering av kognitiv aktivitet. Fluvoxamin kan således anses vara ett läkemedel av val vid behandling av depression hos äldre patienter, tillsammans med svår kognitiv försämring. Dessutom gör förekomsten av en positiv effekt på kognitiva processer och minne det lämpligt att använda det hos patienter som arbetar med mentala arbeten.

Paroxetin är den mest potenta hämmaren av serotoninåterupptagning, dessutom är den starkare än andra SSRI-preparat som hämmar återupptaget av norepinefrin. Denna effekt i paroxetin är inte lika uttalad som i TA (amitriptylin). Läkemedlet, i jämförelse med andra SSRI, har också den största affiniteten för muskarinreceptorer. Därför registreras oftast när man använder paroxetin, förstoppning, urinretention och en tendens att öka i kroppsvikt. Dessutom har han en starkare lugnande effekt än andra, som kan användas för att behandla patienter med svår ångest.

Citalopram har den största affiniteten för histamin H1-receptorer jämfört med andra SSRI. Affiniteten för läkemedlet för H1-receptorer är till exempel mer än 100 gånger större än fluvoxamin. Detta förknippas med förmågan hos citalopram att öka begäret för kolhydrater och därmed bidra till utvecklingen av fetma.

Escitalopram är den aktiva S-enantiomeren av citalopram. Escitalopram är inneboende, och något annorlunda än andra serotonerga antidepressiva medel, verkningsmekanism: den interagerar inte bara med de primära bindande site-transportproteiner av serotonin, men också med den sekundära (allosterisk) -stället, vilket resulterar i snabbare, mer kraftfulla och ihållande blockad av serotoninåterupptag på grund av den modulerande effekten av allosterisk bindning. Samtidigt escitalopram kännetecknas av en lägre affinitet för histamin H1-receptorer jämfört med citalopram.

Biverkningarna av SSRI är relaterade till effekten på serotonin drivlinan. Serotoninreceptorer är allmänt representerade i det centrala och perifera nervsystemet såväl som i organ och vävnader (smala muskler i bronkier, mag-tarmkanalen, kärlväggar etc.). De vanligaste biverkningarna - sjukdomar i mag-tarmkanalen: illamående, ibland kräkningar, diarré (på grund av överstimulering av 5-HT3 serotoninreceptorundertypen 3). Dessa störningar uppträder ofta (i 25-40% av fallen) i de tidiga stadierna av behandlingen och är övergående. För att minska sannolikheten för deras förekomst rekommenderas det att starta behandling med låga dagliga doser av läkemedel med efterföljande ökning med 4-5 dagars behandling.

Excitation av serotoninreceptorer kan åtföljas av tremor, hyperreflexi, inkoordination, dysartri, huvudvärk. Ungefär 30% av patienterna i de patienter som behandlas med SSRI (särskilt paroxetin, sertralin) antyder att sexuell dysfunktion, manifesteras i en försvagning av erektion, ejakulation fördröjning, delvis eller fullständig anorgasmi, vilket ofta leder till under-vägran att fortsätta behandlingen. Dessa oönskade fenomen är också dosberoende, och när de uppträder rekommenderas en dosreduktion.

Den farligaste komplikationen av terapi med dessa antidepressiva medel är "serotoninsyndrom". Enligt S.N. Mosolova et al. (1995), inverkar de initiala manifestationerna av serotoninsyndrom huvudsakligen på kroppens gastrointestinala och nervsystem. Inledningsvis finns virvlande, magkramper, uppblåsthet, diarré, illamående, ibland kräkningar och andra diarré fenomen. Neurologiska symptom inkluderar extrapyramidala symptom (tremor, dysartri, rastlöshet, muskel hypertonicitet), hyperreflexi och mioklonicheskpe ryckningar, som vanligtvis börjar med fötterna och sprids i hela kroppen. Det kan finnas rörelsestörningar i form av ataxi (detektera användande av prover). Även serotonerga antidepressiva medel har praktiskt taget ingen effekt på hjärt-kärlsystemet och även kan bromsa hjärtfrekvensen är utvecklingen av serotonin syndrom ofta observeras takykardi förhöjt blodtryck.

När viktning allmäntillstånd hos många patienter utvecklar maniakonopodobnoe tillstånd (inte att förväxla med en möjlig invertering av påverkar) med flygningen av idéer, accelererad sluddrigt tal, sömnstörningar, hyperaktivitet, och ibland med förvirring och desorientering symptom. Den sista etappen av serotonin syndrom är mycket likartad bild av NSA: kraftigt ökad kroppstemperatur, det finns kraftig svettning, mask-liknande ansikte, hans greasiness. Döden kommer från akuta hjärt- och kärlsjukdomar. Sådan malign naturligtvis är ytterst sällsynta (beskrivna specifika fall en kombination av SSRI och en MAO-hämmare) men typiska gastrointestinala och neurologiska störningen ofta stöter när kombinationsterapi serotoninerga droger, och, i kombination med MAO-hämmare, enligt vissa källor, - nästan hälften av patienterna.

När ett serotoninsyndrom inträffar, ska läkemedlet omedelbart avbrytas och antiserotoninmedel ska ordineras till patienten: beta-adrenoblocker (propranolol), bensodiazepiner etc.

Selektiva hämmare av norepinefrin och serotoninåterupptag kallas också dubbelverkande läkemedel. Dessa är de medel vars verkningsmekanism, som klassisk TA, är associerad med förmågan att hämma återupptaget av två neurotransmittorer, men de är närmare SSRI i tolerabilitetsprofilen. I kliniska prövningar har de visat sig som antidepressiva medel med uttalad thymoanaleptisk aktivitet.

Venlafaxin har ingen affinitet för M-cholino, a-adreno eller H1-receptorer. Den har ett brett terapeutiskt sortiment. Blockaden av återupptaget av serotonin och noradrenalin är dosberoende. Vid användning av höga doser av läkemedlet finns risk för ökat blodtryck. Vid avbrytande av venlafaxin uppträder ofta uttagssyndrom.

Duloxetin, som venlafaxin, saknar betydande affinitet för M-cholino, a-adreno eller p-receptorer. Om effekten på överföring av noradrenalin överskrider den avsevärt andra läkemedel i denna grupp. En kraftfull effekt på norepinefrinmetabolism bestäms av den mindre gynnsamma profilen av toleransen för venlafaxin jämfört med SSRI på grund av risken för att utveckla takykardiattacker och ökar blodtrycket.

Milnacipran har en kraftigare effekt på noradrenalinöverföring än på serotonin. Den lägsta dosen (50 mg / dag) Milnacipran verkar som en selektiv hämmare av återupptag av noradrenalin, men vid högre doser förenar serotonerga effekter. Liksom andra selektiva serotoninåterupptagshämmare och en norepinefrin, har milnacipran ingen affinitet för M-holino-, a-adrenerga eller H1-receptorer, och andra. Genom biverkningsprofil av SSRI milnacipran är nära till, men oftare inspelade yrsel, svettningar och retention urinera.

Blockers av vägar för metabolism av neuroaminer (monoaminoxidashämmare)

MAO - ett specifikt enzym som katalyserar den oxidativa deaminering av monoaminer, spelar en nyckelroll i metabolismen och inaktivering av serotonin, noradrenalin och dopamin delvis. Verkningsmekanismen av monoaminoxidashämmare består i en blockad av detta enzym, vilket leder till långsammare metabolisk nedbrytning av neurotransmittorer, monoaminer med ökande intracellulära och presynaptisk frisättning. Effekten av hämning manifesterar sig i en enda användning av läkemedel. MAO-hämmare orsakar också deaminering av beta-fenyletylamin, dopamin, tyramin, in i kroppen med mat. Brott deaminering av tyramin icke-selektiva irreversibla MAO-hämmare leder till en så kallad ost (eller tyramin) syndrom manifest utveckling av hypertensiv kris när konsumera livsmedel rika på tyramin (ost, grädde, rökt, bönor, öl, kaffe, rödvin, jäst, choklad, nötkött och kycklinglever, etc.). Vid användning av icke-selektiva irreversibla MAO-hämmare bör dessa livsmedel uteslutas från kosten.

MAO-hämmare är indelade i två grupper:

• icke-selektiva irreversibla MAO-hämmare (nialamid);
• selektiva reversibla MAO-hämmare (pyrlindol, moclobemid, befol, tetryndol).

Klinisk erfarenhet bekräftade svårighetsgrad och potentiellt farliga biverkningar av irreversibla MAO-hämmare (hepatotoxicitet, potentiering av tyramin pressoreffekter) som är associerade med långvarig, en utvidgning eller mottagande irreversibel inhibering av enzymatisk aktivitet, krävde avstötning av breda applikations hjälp av denna serie. För närvarande betraktas de bara som andra läkemedel.

Selektiva reversibla MAO-hämmare har hög antidepressiv aktivitet, god tolerans och lägre toxicitet. De anses vara lika effektiva som TA och SSRI, men något mindre effektiva än irreversibla MAO-hämmare. Bland biverkningarna av dessa läkemedel bör noteras suddig torr mun, takykardi, dyspeptiska fenomen; I sällsynta fall kan yrsel, huvudvärk, ångest, rastlöshet och hudallergiska reaktioner uppstå. Hög risk för serotonergt syndrom, en kombination av MAO-hämmare med andra antidepressiva läkemedel som ökar serotoninnivåerna - SSRI, TA specifika serotonerga antidepressiva medel. För att förhindra utvecklingen av allvarliga biverkningar måste följas vid intervallet serotonerga läkemedel, vilket beror på halveringstiden av läkemedel används, men minst 2 veckor före och efter administrering av irreversibla MAO-hämmare. Vid användning av MAO-hämmare efter fluoxetin ökas det medicinfria intervallet till 4 veckor. Med utnämningen av serotonerga läkemedel efter en reversibel MAO-hämmare av moklobemid kan den förkortas till 3 dagar. Restriktioner i kosten av tyraminhaltiga produkter vid användning av reversibla MAO-hämmare är inte så stränga, men beror på dosen av läkemedlet. När moclobemid används i doser över 900 mg / dag blir risken för interaktioner med tyramin alltså kliniskt signifikant.

Pirlindol (pyrazidol) är ett inhemskt antidepressiva medel som utvecklats gemensamt av farmakologer och psykiatriker vid Psykiatriska forskningsinstitutet för psykiatri för Ryska federationens hälsodepartement för mer än 30 år sedan. Under nästan 20 år har läkemedlet framgångsrikt använts för att behandla depression tills det ögonblick då produktionen avbröts på grund av den ekonomiska situationen. Efter en tioårsperiod stannade produktionen 2002 igen.

Detta läkemedel är en av de första företrädarna för selektiva reversibla MAO-hämmare. Enligt sin kemiska struktur hör den till gruppen av fyra cykliska antidepressiva medel. Pirlingol upptäcker den ursprungliga verkningsmekanismen, som har förmåga att samtidigt hämma MAO-aktivitet och blockera vägarna för metabolisk förstöring av monoaminer, selektivt deaminering av serotonin och adrenalin. På så sätt realiserar läkemedlet dess antidepressiva egenskaper på grund av de kända neurokemiska mekanismerna för depressionsstart.

Pirlindol absorberas snabbt, absorptionen saktas av matintag. Biotillgängligheten är 20-30%. Mer än 95% av läkemedlet binds till blodplasma proteiner. Den huvudsakliga vägen för metabolismen är renal. Farmakokinetiken för pyrrolindol visar inte linjärt dosberoende. Halveringstiden sträcker sig från 1,7 till 3,0 h.

Resultaten av vetenskaplig forskning under de första två decennierna efter skapandet av pyrlindol visade en signifikant originalitet av läkemedlet. I dessa studier visas den obestridliga effekten av pyrlindol med avseende på depressiva symtom, en snabb inverkan av den terapeutiska effekten och hög säkerhet demonstreras; ansökan. Pirlindol inte bättre än antidepressiva I kraftproduktion timoanalepticheskogo effekt och även sämre än dem i detta, men visade en viss fördel på grund av det faktum att inte orsaka försämring av psykotiska symtom, upprörd och inversion av effekt. Aktiverande effekt pirlindola kännetecknas av mjukhet effekt på symtomen av letargi och adinamii, inte leda till ökad oro, agitation och spänning. Enhälligt erkänt ett brett utbud av terapeutiska effekter av läkemedlet på symptom på depression, i samband med vilken pirlindol läkemedel som kallas universell, balanserad handling. Den mest intressanta funktionen av antidepressiva verkan var pirlindola kombinerade aktiverande och samtidigt antiångesteffekt i frånvaro av gipersedatsii, sömnighet och ökad letargi, som är känd för att vara karakteristisk för tiaziddiuretika. Den markerade avsaknaden av en skarp dissociation mellan den aktiva och anxiolytiska verkan av pyrrolindol orsakade en harmonisk terapeutisk effekt på symptomen på depression. I början av den kliniska studien av läkemedlet sågs dess dosberoende effekt. Användning av läkemedlet i de små och medelstora doser (75-125 mg / d) för att identifiera tydligare sin aktiverande verkan, med ökande doser (upp till 200 mg / dag eller högre) var mer uppenbara anxiolytisk verkan komponent.

Retur pirlindola i klinisk praxis har bekräftat sin relevans och möjlighet att konkurrera med de nyare antidepressiva medel på grund av den väsentliga frånvaron av antikolinerga biverkningar, relativt hög effektivitet och överkomliga priser. Ur läkaren inför valet av ett antidepressivt läkemedel i en viss klinisk situation är det viktigt att pirlindol har dess terapeutiska nisch, där gränserna har ökat betydligt på grund av det faktum att de har blivit mer benägna att identifiera depression mild och måttlig svårighetsgrad med atypiska bild och förekomsten trevozhnoipohondricheskih kränkningar i sin struktur. Behandlingen av dessa utbredda sjukdomar görs av både psykiatriker och internister. Utnämning pirlindola helt motiverade och ger den största effekten i de oskarpa, tydligt utformade eller otillräckligt polymorfa depressiva syndrom, såväl som instabila stater med fluktuationer i djup och variabiliteten hos de strukturella komponenterna i depression.

I nuvarande studier utvärderades den psykofarmakologiska aktiviteten hos pyrlindol ur ståndpunkten av begreppet positiv och negativ effekt vid förståelsen av AB. Smulevich (2003). Det visas att vid behandling av psykotisk depression nivå pirlindol visar signifikant effekt i depression med en dominans av positiv effektivitet (vitala, alarmerande och senesto-hypokondrisk symtom). Depression med negativ effekt (apatoadadynamisk, depersonalisering) svarade signifikant på behandling med pyrlindol.

Förutom att använda preparate i General Psychiatry visat att pirlindol med fördel kan användas för lindring av affektiva störningar associerade mest varierande patologi av inre organ, såsom vid behandling av vegetativa och somatized fördjupningar. En god tolerans av läkemedlet visades i kombination av psykisk och somatisk patologi och möjligheten att kombinera med grundläggande terapi. Läkemedlet har ingen kardiotoxicitet, ingen effekt på blodtrycksnivåer, hjärtfrekvens, orsakar inte ortostatisk hypotension och detekterar skyddande egenskaper under betingelser av vävnadshypoxi grund av nedsatt cirkulation. Det noteras att pyrlinol inte går in i kliniskt signifikant interaktion med de huvudsakliga kardiotropa medel som används vid behandling av hjärt-kärlsjukdom.

Behandling med pyrlindol som regel åtföljs inte av utvecklingen av kliniskt signifikanta biverkningar eller de är mycket sällsynta jämfört med de som uppstått vid användning av tiaziddiuretika och irreversibla MAO-hämmare. Vanligtvis observeras inte ortostatisk hypotoni och hjärtarytmi. Avvikelser i könsorganet är inte karakteristiska för vissa antidepressiva medel. Sådana kololinolytiska effekter, såsom dåsighet och sedering, är mycket sällsynta. Samtidigt leder utnämningen av pirlingol normalt inte till en ökning eller utveckling av sömnlöshet och agitation, orsakar sällan gastrointestinala störningar. Pyrlindol är inte kompatibel med andra MAO-hämmare, inklusive läkemedel med liknande aktivitet (furazolidon, prokarbazin, selegilin). När det kombineras med pyrrolidon med adrenomimetika och produkter som innehåller tyramin, är det möjligt att förbättra pressor effekten. Det är inte önskvärt att samtidigt ta pyrlindol och sköldkörtelhormoner på grund av risken för att utveckla högt blodtryck. Pirlingol har förmågan att förbättra verkan av analgetika. Användning av pyrlinod samtidigt med tiaziddiuretika och SSRI är oönskade, eftersom symtom på serotonerg hyperaktivitet kan uppträda, men deras recept omedelbart efter avskaffandet av pyrlindol är tillåten. Det har fastställts att piracetam intensifierar verkan av pyrlindol, liksom andra antidepressiva medel, vilket kan vara viktigt i taktiken mot resistent terapi av depression. När pyrrolidol kombineras med diazepam försämras den sedativa effekten av diazepam utan att minska sin anxiolytiska effekt, medan de antikonvulsiva egenskaperna hos diazepam är ännu värre. Denna interaktion av pyrrolindol med diazepam kan användas för att minska biverkningarna av bensodiazepinbehandling.

Pirlindol ordineras oralt i tabletter med 25 eller 50 mg. De initiala dagliga doserna är 50-100 mg, vilket ökar dosen gradvis utförs under kontroll av klinisk verkan och tolerans upp till 150-300 mg / dag. För behandling av mild till måttlig depression är en daglig dos på 100 till 200 mg vanligtvis tillräcklig, med svårare depressiva tillstånd kan dosen av läkemedlet ökas till 250-300 mg / dag. Den maximala dagliga dosen är 400 mg. Dom om effektiviteten av behandlingen kan göras efter 3-4 veckors inträde. Om ett positivt resultat uppnås bör förebyggande terapi fortsättas i 4-6 månader. Annullering av läkemedlet utförs efter en gradvis dosminskning under månaden under kontroll av mentala tillstånd för att undvika utveckling av abstinenssyndrom med autonoma symtom (illamående, anorexi, huvudvärk, yrsel).

Toxikologiska studier har visat att det inte finns några potentiellt toxiska effekter av pyrrolindol även efter långvarig användning av doser som överstiger terapeutiska. Det fanns inga kliniskt signifikanta mutagena, cancerogena och clastogena egenskaper (induktion av kromosomavvikelser).

Således bekräftar den framgångsrika tidigare erfarenheten av att använda pyrlindol, reproducerad i moderna studier, behovet av att det används för att behandla ett stort antal depressioner i allmän psykiatri och somatisk medicin.

[9], [10], [11], [12], [13]

Aktivatorer av serotoninåterupptag

Till denna grupp ingår tianeptin (koaxil), som är en kemisk struktur av TA, men har en särskild verkningsmekanism. Såsom är känt orsakar alla kliniskt effektiva antidepressiva medel en ökning i koncentrationen av neurotransmittorer, i synnerhet serotonin, i det synaptiska utrymmet genom att hämma deras återupptagning, d.v.s. Har serotoninasaktivitet. Tianeptin stimulerar anfallet av serotonin och har därför serotonin-negativ aktivitet. Dessutom har en ny syn på tianeptins mekanism nyligen uppträtt. Det föreslogs att han har neuroprotektiva effekter som förbättrar den antidepressiva aktiviteten hos detta läkemedel. Sålunda kan förändringar i neurogenes och neuroplasticitet, till exempel i hippocampus, spela en betydande roll i effektiviteten av detta antidepressiva medel. Enligt experimentella data uppvisar tianeptin farmakologiska egenskaper som är karakteristiska för antidepressiva medel. Kliniska studier, inklusive resultaten av jämförande multicenterprover, indikerar effektiviteten av tianeptin vid behandling av neurotiska och hypopsykotiska depressioner. Det är även känt att läkemedlet har anxiolytisk aktivitet. Fördelarna med tianeptin inkluderar dess höga säkerhet. Det orsakar inte biverkningar av kognitiva, psykomotoriska kardiovaskulära störningar, sömnstörningar, sexuell dysfunktion och påverkar inte kroppsvikt.

Aktivatorer av serotoninåterupptag

Verkningsmekanism	Drogen
En a2-adrenoceptorantagonist	Mianserin
Noradrenerga och specifika serotonerga antidepressiva medel	Mirtazapin
5-HT3-receptorantagonister och melatonin-1-receptoragonist	Agomelatin

Mianserin (chetyrohtsiklichesky antidepressivt) har en unik verkningsmekanism som representeras av en ökning av noradrenalinfrisättningen på grund av blockad av presynaptiska a2-adrenoceptorer. Dessa receptorer, som stimulerar intrasynaptisk noradrenalin, reducerar i vanligt tillstånd frisättningen av kalciumjoner och därmed reducerar den kalciumberoende frisättningen av norepinefrin. Mianserin, genom att blockera presynaptiska a2-adrenerge receptorer, ökar den intra-neuronala kalciumkoncentrationen, vilket ökar frisättningen av norepinefrin. Mianserin har en antidepressiv effekt, åtföljd av anti-ångest och sedativa effekter. Karakteristiska mianserin biverkningar såsom ortostatisk hypotension och sedation, associerade med effekten av läkemedlet på de a1-adrenergiska och H1-histaminreceptorer i hjärnan.

Mirtazapin (fyra-cyklisk förening) är ett noradrenergt specifikt serotonergt antidepressivt medel. Läkemedlets verkningsmekanism är ganska komplex. Blockering av a2-adrenoreceptorer ökar frisättningen av noradrenalin, vilket leder till en ökning av noradrenerg neurotransmission. Ökad serotoninovoyöverföring sker genom två mekanismer. För det första effekten av läkemedlet på a1-adrenoreceptorer, vilka ligger på kropparna av celler av serotonerga neuroner. Stimulering av dessa receptorer leder till en ökning av frisättningshastigheten för serotonin. En annan verkningsmekanism för mirtazapin är associerad med effekten på a2-adrenoreceptorer som ligger på terminalerna för serotonerga neuroner. Läkemedlet förhindrar den inhibitoriska effekten av noradrenalin i markerade influenser serotonerg transmission måttliga affinitetsreceptorer för histamin läkemedel, varigenom när mottagningen kan orsaka dåsighet och ökad aptit.

Inte så länge sedan fungerar utvecklat agomelatin samtidigt som en melatonin-1-receptoragonist och som en antagonist av 5-HT2c-receptorer. Resultaten av preliminära studier ger anledning att tro att detta läkemedel har anxiolytisk aktivitet och kan accelerera resynkroniseringen av den cirkadiska rytmen.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klinisk klassificering av antidepressiva medel

Isoleringen av indikationer för differentierade receptbelagda antidepressiva medel baserat på utvärderingen av den kliniska strukturen beror på de många arbeten hos inhemska psykiatriker.

ångest och förvirring - bygger på separation av antidepressiva läkemedel med hjälp av kliniska data är två viktiga komponenter i depressiva påverkar ursprungligen lades. Sålunda, amitriptylin betraktas som ett läkemedel med övervägande sedering, och imipramin avser ett medel aktiverande patienten. Ett sådant tillvägagångssätt är inte utan dess genomförbarhet och hittills används vid gruppering antidepressiva medel. Ett exempel är den klassificering som föreslås av S.N. Mosolov (1996) i vilken läkemedlen är uppdelade i tre grupper: besitter sedativa, aktiverande och balanserad action. Den lämpligheten av detta tillvägagångssätt är att separera de kliniska "mål" för att ett visst läkemedel. Emellertid, enligt AC Avedisovoy (2005), är denna separation tillräcklig kontroversiellt, eftersom det möjliggör en och samma antidepressiva effekten ses som en terapeutisk eller som en sida beroende på situationen. Sålunda, lugnande och sedativ effekt (minskning av ångest, sömn förbättring) kan betraktas som ett terapeutiskt hos vissa patienter, och som en sida (dåsighet, letargi, förlust av koncentration) - den andra, och den aktiverande effekten - som ett terapeutiskt (ökning i aktivitet, en minskning i asteniska manifestationer) eller båda sida (irritabilitet, inre spänning, ångest). Dessutom innebär detta systematisering inte skilja mellan lugnande och ångestdämpande effekter av antidepressiva medel. Samtidigt har många nya generationens antidepressiva - SSRI, selektiva serotoninåterupptags stimulantia - har praktiskt taget saknar sedativa egenskaper men uttalad ångestdämpande effekt.

Utvecklingen och systematiseringen av antidepressiva läkemedel med inblandning av kliniska data är utan tvekan ett viktigt område i klinisk psykiatri. Effekten av nästan alla använda antidepressiva medel (första och efterföljande generationer), som inte överstiger 70%, bekräftas dock upprepade gånger hittills. Detta beror troligen på det faktum att depression är ett patogenetiskt heterogent tillstånd.

Under de senaste åren har arbetet genomförts, inriktat på fördelningen av differentierade indikationer för utnämning av antidepressiva medel med hänsyn till de patogenetiska egenskaperna hos olika komponenter i depressiv tillstånd. Så, terapi av icke-melankolisk depression är lämpligt att börja med SSRI. Vid registrering av melankolisk depression är det nödvändigt att använda droger med en dubbel verkningsmekanism eller TA.

Vid psykotisk depression är det nödvändigt att expandera receptor-effekten och förskriva de medel som påverkar dopaminöverföringen, d.v.s. Det är nödvändigt att kombinera antidepressiva medel med antipsykotika eller använda antidepressiva medel som påverkar dopaminöverföringen. Denna metod, naturligtvis, för att testa dess effektivitet kräver speciella kliniska studier, men det verkar lovande för skapandet av en klinisk eller till och med patogenisk klassificering.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Avskaffande av antidepressiva medel

Plötslig avbrytning kan leda till abstinenssymptom som har beskrivits för alla typer av antidepressiva medel men är särskilt vanliga hos SSRI och MAO-hämmare. Dessa symtom - agitation, sömnstörningar, överdriven svettning, obehagliga gastrointestinala känslor och huvudvärk - kan bestå upp till 2 veckor. Sådana symtom ökar risken för tidigt återfall och kan påverka den terapeutiska alliansen negativt. En plötslig avbrytande av behandlingen med TA kan leda till ett kolinergt syndrom hos mottagliga patienter, särskilt hos äldre och patienter med neurologiska symtom.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],