Icke-barbituriska intravenösa hypnotika

En grupp av så kallade icke-barbituratanestetika kombinerar heterogena kemiska strukturer och läkemedel som skiljer sig åt i ett antal egenskaper (propofol, etomidat, natriumoxybat, ketamin). Vanligt för alla dessa läkemedel är deras förmåga att orsaka hypnos och möjligheten till intravenös administrering.

[1], [2], [3], [4], [5]

Placera i terapi

Icke-barbiturisk intravenös hypnotik används huvudsakligen för induktion, underhåll av anestesi och för sedation, vissa även för premedicinering.

I modern anestesiologi utgör endast barbiturater konkurrens som induktion av anestesi i denna grupp av läkemedel. På grund av den höga lösligheten i fetter och den lilla storleken av IV-molekylerna tränger hypniken snabbt in i BBB och orsakar sömn i en underarms-hjärncykel. Undantaget är natriumoxybat, vars verkan utvecklas långsamt. Accelererande induktion kan vara utnämning av bensodiazepinpremedikation, tillsats av subnacotiska doser barbiturater, såväl som glutaminsyra. I barnläkemedel är det möjligt att förskriva natriumoxybata eller rektalt som premedicinering. Det kan också användas för kejsarsnitt.

Alla intravenösa hypnotika kan med framgång användas för saminduktion av anestesi.

De senaste åren präglas av försök att ytterligare minska sannolikheten för biverkningar i / i hypnotika. Ett sätt är att ersätta lösningsmedlet med LS. Ett viktigt steg i förebyggandet av förorening med propofol var tillsatsen av antiseptisk etylendiamintetraacetat (EDTA) i en koncentration av 0,005%. Frekvensen av förekomsten av farliga infektiösa komplikationer med användningen av detta konserveringsmedel har minskat avsevärt, vilket fungerade som grund för skapandet av en ny doseringsform av propofol (ännu inte registrerad i Ryssland). Den bakteriostatiska effekten av konserveringsmedlet är associerad med bildningen av kelater med divalenta kalcium- och magnesiumjoner som är ansvariga för stabiliteten och replikationen av den mikrobiella cellen. Propofols farmakokinetiska profil förändras inte. Dessutom fann man att EDTA binder zink, järn och kopparjoner och ökar utsöndringen i urinen, vilket begränsar möjligheten att genomföra fria radikala mekanismer och en systemisk inflammatorisk reaktion.

Användning av fettemulsioner som lösningsmedel för diazepam, propofol och etomidat tillåts att minimera sannolikheten av irriterande effekten av dessa läkemedel på ven väggar utan att förändra farmakokinetiken och farmakodynamiken. Detta inbegriper användning i emulsionen är inte bara långkedjiga triglycerider, men även medellånga triglycerider, som är den aktiva beståndsdelen löses bättre, minska den "fria fraktionen", som ansvarar för irritation i venerna.

Vid användning av en fettemulsion för att lösa etomidat noteras också exciteringsreaktionerna och sannolikheten för propylenglykolhemolys mindre. Dessutom minskar sannolikheten för en förändring i blodets lipidspektrum som orsakas av administrering av triglycerider. Men när du använder alla lipidhaltiga läkemedel måste du strikt följa reglerna för asepsis. Försök görs fortfarande för att skapa mager lösningsmedel för propofol (t.ex. Cyklodextriner).

Ett annat sätt att minska frekvensen av oönskade reaktioner är isoleringen av den aktiva isomeren från den racemiska blandningen. På liknande sätt barbiturater och etomidat ketamin molekyl har en asymmetrisk kiralt centrum, genom vilken kan existera två optiska isomerer eller enantiomerer - S - (+) och R - (-). De skiljer sig avsevärt från deras farmakologiska egenskaper, vilket bekräftar deras interaktion med specifika receptorer. Affiniteten hos 5 - (+) - enantiomeren med avseende på NMDA och opioidreceptorer visas.

Den racemiska blandningen av två isomerer användes vanligen i ekvivalenta mängder. Nyligen har ett antal länder blev tillgängliga ren S-enantiomeren av ketamin, som kännetecknas av det faktum att i motsvarande mängder är mer uttalad smärtlindring är snabbare metabolism och elimination och något mindre risk för oönskade psykiska reduktionsreaktioner. Rensningen av ren S - (+) ketamin är högre än racemisk clearance.

Trots den administrerade dubbelt lägre dosen (ekvtestetisk kraft) har isomeren S - (+) liknande biverkningar på cirkulationen. Dess breda tillämpning är i hög grad hämmad av hög kostnad.

För sedering är propofol, som är tillgängligt som en 2% lösning, väl lämpad. Dess användning åtföljs av en mindre metabolisk (på grund av en mindre mängd lipider) och en vattenbelastning än den traditionella 1% lösningen.

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Den exakta mekanismen för verkan av IV-hypnotik är inte helt klar. Men de flesta data tyder på att de påverkar olika delar av centrala nervsystemet. Grundläggande hypotes är associerad med aktivering eller hämmande (GABA ^ -receptorer) eller blockering av aktivering (katjon-selektiv n-metyl-b-aspartat (NMDA) subtypen av glutamatreceptor) CNS-faktorer.

All anestesi (inandning och inandning) utvärderas också av förmågan att skydda hjärnan mot hypoxi. Mot bakgrund av en akut ischemisk stroke demonstrerar propofol en cerebroskyddande effekt jämförbar med den hos halotan eller tiopental natrium. Kanske är skyddet av neuroner på grund av stabiliseringen av koncentrationerna av ATP och elektrolyter. De goda neuroprotektiva egenskaperna hos propofol och etomidat bekräftas emellertid inte av alla utredare. Det finns bevis på deras svaga anti-ischemiska skydd av hjärnstamstrukturerna. Det är obestridligt att propofol och etomidat, som barbiturater, minskar MC och PMO2. Men de neuroprotektiva egenskaperna hos antagonisten av dessa ketaminreceptorer i kliniken har inte bevisats. Dessutom kan han (liksom andra NMDA-receptorantagonister) uppvisa neurotoxiska effekter.

Farmakokinetik

Huvuddragen i farmakokinetiken för intravenös hypnotik är att det saknas ett samband mellan mängden injicerat läkemedel, dess koncentration i blodet och svårighetsgraden av den terapeutiska effekten. I praktiken uppträder detta i en stor variation (upp till 2-5 gånger) av det individuella behovet av droger och i den svaga förutsägbarheten av effekten, vilket skapar svårigheter vid valet av doser.

Farmakokinetiken för intravenös hypnotik påverkas av ett antal faktorer.

• pH. De flesta intravenösa hypnotika är antingen svaga baser eller svaga syror. I blodplasma och kroppsvävnader finns de i joniserade och icke-joniserade former i ett förhållande som beror på deras pKa och pH i mediet. I icke-joniserad form är läkemedel lättare bundna till plasmaproteiner och tränger igenom vävnadsbarriärer, särskilt i hjärnan, vilket minskar deras tillgänglighet för efterföljande metabolism. Förändringen i plasmatets pH har en tvetydig effekt på läkemedlets kinetik. Sålunda ökar acidos graden av jonisering av LS-baser och minskar deras penetrering i hjärnvävnaden. Ionisering av sura läkemedel i miljöförhållanden, tvärtom, minskar, vilket bidrar till deras större penetration i centrala nervsystemet.
• Bindning till proteiner. Läkemedel som är svaga baser binder till albumin, alfa-syra glykoprotein och lipoproteiner, vilket begränsar tillgången till receptorsätena. Exempel på hög bindning till plasmaproteiner visar propofol och pregnanolon (upp till 98%). Endast hälften eller mindre av dessa läkemedel binder till plasmalbuminer, och resten är övervägande med alfa-syra glykoproteinet. När tillstånd såsom inflammatoriska sjukdomar, hjärtinfarkt, njursvikt, gemensam cancer, nyligen genomgången operation, reumatoid artrit, ökad halt av alfa-syra glykoprotein-bindande läkemedel och ökning kan förekomma. Öka den bundna fraktionen av läkemedlet leder till en minskning i volymen av deras fördelning, och samtidigt för att minska clearance, så att T1 / 2p kan förbli oförändrade. Graviditet och tar orala preventivmedel kan tvärtom minska innehållet av a1-syra glykoprotein. Utspädning av plasmaproteiner ökar den fria fraktionen av läkemedlet.
• Dosen. Intravenösa hypnotika vid kliniskt acceptabla doser elimineras vanligtvis av första ordningens kinetik (beroende på läkemedelskoncentrationen). Upprepade doser eller långvarig infusion kan dock väsentligt ändra farmakokinetiken. T1 / 2p påverkas minst av kontinuerlig infusion av etomidat och propofol. Om en enda administrering av läkemedelskoncentrationen i blodet och hjärnan minskas snabbt på grund av omfördelning i vävnader och verkningstid bestäms av hastigheten för omfördelning hypnotisk, som när den administreras i höga eller upprepade doser, plasmakoncentrationer av läkemedlet är vid kliniskt signifikanta nivåer även efter omfördelning. I detta fall bestäms varaktigheten av åtgärden av graden av eliminering av läkemedlet från kroppen, vilket kräver en längre tid.
• Ålder. Med ålder blir läkemedlets farmakokinetik mottaglig för olika faktorer, såsom en ökad mängd fettvävnad, minskad bindning till proteiner, minskat hepatiskt blodflöde och leverenzymaktivitet. Vid nyfödda sänks läkemedlets clearance och T1 / 2beta är långsträckt på grund av minskat hepatiskt blodflöde och underutveckling av hepatiska enzymer. Förstärkta effekter kan bero på dålig utveckling av BBB och bättre passage av läkemedlet i hjärnan. Låga nivåer av a2-syra glykoprotein hos nyfödda och spädbarn leder också till en ökning av effekterna av anestetika, en ökning av fördelningsvolymen och en långsammare eliminering.
• Hepatisk blodflöde. Levande blodflöde är normalt ca 20 ml / kg / min. Ett läkemedel med låg clearance (under 10 ml / kg / min), såsom tiopentalnatrium, diazepam, lorazepam tenderar att vara mindre beroende av förändringar i leverflödet. Hypnotik med clearance som närmar sig det levera blodflödet, såsom propofol och etomidat, är känsliga för en minskning av leverflödet. Stora bukoperationer kan leda till en minskning av blodflödet i levern och minska clearance av läkemedlet, vilket förlänger deras T1 / 2beta. De flesta hypnotika kan orsaka dosberoende hypotension, vilket också kan bidra till att minska blodflödet i levern.
• Leversjukdomar kan förändra farmakokinetiken genom flera mekanismer. Med leversjukdomar kan plasmaproteinnivåerna sänkas och det totala kroppsvattnet ökar. Viral hepatit och cirros påverkar de hepatiska lobulernas pericentralzoner och reducerar de oxidativa processerna av läkemedelsmetabolism. Kronisk aktiv hepatit och primär gallkirros påverkar periportalzonen och har en relativt liten hämmande effekt på läkemedlets metabolism. Kinetiken hos vissa läkemedel, till exempel propofol, för vilken extrahepatisk metabolism är karakteristisk, är mindre beroende av leversjukdomar. Hyperbilirubinemi och hypoalbuminemi kan öka känsligheten för många intravenösa anestetika, särskilt hypnotika med hög proteinbindning. Bilirubin konkurrerar om bindningsställen på albumin och leder till en ökning av den fria fraktionen av läkemedlet. Kroniska alkoholister kan kräva högre doser av anestetika, som verkar bero på alkoholens stimulerande effekt på de mikrosomala oxidativa enzymerna i cytokrom P450-systemet som är involverade i metabolism.
• Njursjukdomar. Eftersom I / O-anestetika vanligtvis är fettlösliga, beror deras utsöndring inte direkt på njurarnas funktion. Däremot kan deras aktiva metaboliter, som vanligtvis är vattenlösliga, vara mycket känsliga för nedsatt njurfunktion. Njurinsufficiens är inte ett signifikant problem för de flesta läkemedel som används för IV-induktion av anestesi, eftersom deras metaboliter vanligtvis är inaktiva och giftfria.
• Fetma. Eftersom intravenösa anestetika vanligen är lipofila kan de samlas i fettvävnad i en ökad mängd och har därför en större fördelningsvolym, minskat clearance och en längre T1 / 2 i elimineringsfasen. Därför är dosen av läkemedlet mer korrekt att producera vid beräkning av magert (korrigerad) kroppsvikt.
• Placenta barriären. Övergångsintensitets läkemedel genom moderkakan bestämmes av många faktorer: den totala ytan av den placenta membranet och dess tjocklek, uteroplacentala blodflödet, dräktighet, tonen av livmodern, de storlekar droger molekyler, deras löslighet i lipider, proteinbindning, graden av jonisering, koncentrationsgradienten, etc. I. Allt annat lika lätt tränga in / anestetika passerar placentabarriären och kan ha farmakologiska effekter på foster och nyfödd.