Blodparatyroidhormon

Referenskoncentrationen (norm) för parathyroidhormon hos vuxna är 8-24 ng / 1 (RIA, N-terminal PTH); intakt PTH-molekyl - 10-65 ng / l.

Parathyroidhormon - en polypeptid bestående av 84 aminosyrarester bildas och utsöndras av paratyroidkörtlar i form av högmolekylär prohormon. Progormon efter att ha lämnat cellerna genomgår proteolys med bildandet av parathyroidhormon. Produktionen, utsöndringen och hydrolytisk klyvning av paratyroidhormon reglerar koncentrationen av kalcium i blodet. Att minska det leder till stimulering av syntes och frisättning av hormonet, och sänkning orsakar motsatt effekt. Parathyroidhormon ökar koncentrationen av kalcium och fosfat i blodet. Parathyroidhormon verkar på osteoblaster, vilket medför en ökning av demineralisering av benvävnad. Aktiv inte bara själva hormonet, utan även dess aminoterminala peptid (1-34 aminosyror). Det bildas av hydrolysen av paratyroidhormon i hepatocyter och njurar i mer kvantitet, desto lägre koncentration av kalcium i blodet. I osteoklaster aktiveras enzymer som förstör det mellanliggande benmaterialet och i cellerna i njurarnas proximala tubuler inhiberas den omvända reabsorptionen av fosfater. Intestinal absorption av kalcium ökar.

Kalcium är en av de nödvändiga elementen i däggdjurens liv. Det deltar i utförandet av ett antal viktiga extracellulära och intracellulära funktioner.

Koncentrationen av extracellulärt och intracellulärt kalcium hårt reglerad riktad transport över cellmembranet och intracellulära membranorganeller. Denna selektiva transport leder till en stor skillnad i koncentrationen av extracellulärt och intracellulärt kalcium (mer än 1000 gånger). En sådan signifikant skillnad gör kalcium till en lämplig intracellulär budbärare. Sålunda leder skelettmuskel tillfällig ökning av cytosolisk kalciumkoncentration till dess interaktion med kalciumbindande proteiner - troponin C och kalmodulin, utlöser muskelkontraktion. Excitations- och kontraktion i glatt muskulatur myocardiocytes och är också kalciumberoende. Vidare reglerar den intracellulära kalciumkoncentrationen flera andra cellulära processer genom att aktivera proteinkinas och fosforyleringsställen enzymer. Kalcium är involverat i verkan och andra cellulära budbärare - cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) och inositol 1,4,5-trifosfat och därigenom medierar cellulär respons till en mängd olika hormoner, inklusive epinefrii, glukagon, vazonressin, kolecystokinin.

Totalt, är den mänskliga kroppen ca 27 tusen mmol (ca 1 kg) kalcium i form av hydroxiapatit i ben och endast 70 mmol av intracellulära och extracellulära vätskan. Extracellulärt kalcium presenterade tre former: ojoniserad (eller associerade med proteiner, huvudsakligen albumin) - ca 45-50%, joniserade (tvåvärda katjoner) - ca 45%, och som består av kalcium-anjonkomplex - ca 5%. Därför, den totala kalciumkoncentrationen påverkar signifikant blodalbumin (för bestämning av den totala kalciumkoncentrationen rekommenderas alltid att justera hastigheten beroende på serumalbumin). De fysiologiska effekterna av kalcium orsakas av joniserad kalcium (Ca ++).

Koncentrationen av joniserat kalcium i blodet bibehålls inom ett mycket snävt område - 1,0-1,3 mmol / l genom att reglera flödet av Ca ++ in i och ut av skelettet, och genom epitelet i njurtubuli och tarmen. Dessutom, som visas i diagrammet, kan upprätthållas en stabil koncentration av Ca ++ i den extracellulära vätskan trots avsevärda mängder från mat, mobilisera ett ben av kalcium och filtreras av njurarna (t ex från 10 gram Ca ++ i den primära njur filtratet absorberas tillbaka in i blodet 9,8 g).

Kalciumhomeostas är en mycket komplex balanserad och flerkomponent mekanism, den grundläggande funktion, vilka är kalciumreceptorer på cellmembran som känner igen minimala fluktuationer kalciumnivåer och utlösa cellulära kontrollmekanismer (t ex reduktion kalcium leder till ökad utsöndring av paratyreoideahormon och minskad utsöndring av kalcitonin), och effektororgan och vävnad (ben, njurar, tarmar), svarar på hormoner kaltsiytropnye genom en motsvarande förändring i transporten av Ca ++.

Kalciummetabolismen är nära korrelerad med fosfor metabolism (främst fosfat - -RO4), och deras blodkoncentrationer är omvänt relaterade. Detta förhållande är särskilt relevant för oorganiska föreningar av kalciumfosfat, som är omedelbar fara för kroppen på grund av deras olöslighet i blod. Sålunda är produkten av den totala kalciumkoncentrationer och totala blodfosfat uppburen i en mycket strikt intervall som inte överstiger en hastighet av 4 (mätt i mmol / l), eftersom värdet på detta index ovan 5 börjar aktiv utfällning av kalciumfosfatsalter, som orsakar vaskulär skada (och snabb utveckling av ateroskleros), förkalkning av mjukvävnader och blockering av små artärer.

De främsta hormonella mediatorerna av kalciumhomeostas är parathyroidhormon, D-vitamin och kalcitonin.

Parathyroidhormon, som produceras av parathyroidkörtars sekretoriska celler, spelar en central roll i kalciumhomeostas. Dess samordnade åtgärder på ben, njurar och tarmar leder till en ökning av kalciumtransporten till den extracellulära vätskan och en ökning av kalciumkoncentrationen i blodet.

Parathyroidhormon är ett 84-aminosyraprotein med en massa av 9500 Da, kodad av en gen som ligger på den korta armen av den 11: e kromosomen. Den bildas som ett pre-pro-parathyroidhormon med 115 aminosyror, som faller in i endoplasmatisk retikulum, förlorar 25-aminosyran. Mellanproduktprogrammaton transporteras till Golgi-apparaten, där ett hexapeptid-N-terminalt fragment klyvs från det och hormonets slutliga molekyl bildas. Parathyroidhormon har en extremt kort halveringstid i cirkulerande blod (2-3 min), som ett resultat av vilket det klyvs i C-terminala och N-terminala fragmenten. Endast det N-terminala fragmentet (1-34 aminosyrarester) behåller fysiologisk aktivitet. Den direkta regulatorn för syntesen och utsöndringen av parathyroidhormon är Ca ++-koncentrationen i blodet. Parathyroidhormon binder till specifika receptorer av målceller: njur- och benceller, fibroblaster. Kondrocyter, myocytkärl, fettceller och placenta trofoblaster.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Effekt av parathyroidhormon på njurarna

Den distala nefronet arrangeras som PTH-receptorer och kalciumreceptorer, vilket tillåter extracellulär Ca ++ för att tillhandahålla inte bara den direkta (via kalciumreceptorer) utan även indirekt (genom modulering av nivån av PTH i blodet) effekt på njur komponent kalciumhomeostas. Intracellulär förmedlare av verkan av parathormon handlingar av c-AMP, vilket utsöndring är en biokemisk markör av aktivitet av bisköldkörtlarna. Effekterna av parathyroidhormon inkluderar:

1. öka reabsorption av Ca ++ i den distala tubulus (vid samma tid på en överskottsallokerings PTH Ca ++ utsöndring i urin ökar på grund av ökningen i kalcium grund av hyperkalcemi filtrering);
2. ökning av fosfatutskiljning (verkar på proximala och distala tubuli, parathyroidhormon hämmar Na-beroende fosfattransport);
3. ökad utsöndring av bikarbonat på grund av dess hämning av reabsorption i proximala tubuli, vilket leder till urin alkalisering (och om överdriven utsöndring av PTH - en särskild form tubulär acidos till följd av intensiv tillbakadragande från rörformiga alkali anjon);
4. ökning av clearance av fritt vatten och därmed volymen urin;
5. ökning av aktiviteten av vitamin D-la-hydroxylas, syntetisera en aktiv form av vitamin D3, som katalyserar mekanismen för kalciumabsorption i tarmen, vilket påverkar kalciummetabolismen digestivnuyu komponent.

I enlighet därmed, med den ovan skisserade i primär hyperparatyreoidism grund av överdriven inverkan av PTH dess renala effekter är uppenbara som hyperkalciuri, hypofosfatemi, hyperkloremisk acidos, polyuri, polydipsi, och ökad utsöndring av njur cAMP fraktionen.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Effekt av parathyroidhormon på ben

Parathormon okazyaet både anabola och katabola effekter på benvävnad, som kan separeras som en tidig fas av åtgärden (Ca ++ mobilisering från benen för att snabbt återställa balansen med den extracellulära vätskan) och en sen fas under vilken enzymet stimuleras syntes av ben (såsom lysosomala enzymer), främjande av benresorption och omformning. Den primära applikationen punkten PTH ben är osteoblaster, osteoklaster, eftersom uppenbarligen har PTH-receptorer. Under verkan av parathormon osteoblaster producera en mängd olika mediatorer, bland vilka en speciell plats är upptagen av pro-inflammatorisk cytokin interleukin-6 och osteoklast differentieringsfaktor, har en kraftfull stimulerande effekt på differentiering och proliferation av osteoklaster. Osteoblaster kan också hämma osteoklastfunktionen genom att producera osteoprotegerin. Sålunda medieras benresorption genom osteoklaster indirekt genom osteoblaster. Detta ökar frisättningen av alkalisk fosfatas och urinutsöndring av hydroxiprolin, en markör för benmatrisförstöring.

Den unika dubbelverkande av parathormon på ben upptäcktes på 30-talet av XX-talet, då det var möjligt att fastställa inte bara resorptiva utan också dess anabola effekt på benvävnad. Emellertid bara 50 år senare, på grundval av experimentella studier med rekombinant paratyroidhormon det blev känt att långvarig konstant påverkan av överskott paratyroidhormon har osteorezorbtivnoe verkan och puls intermittent flöde av det in i blodet stimulerar benremodellering [87]. Hittills syntetiskt PTH (av teriparatid) drogen har bara en terapeutisk effekt mot osteoporos (och inte bara avbryta sin progression) av antalet godkända för användning av FDA i USA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Effekten av parathyroidhormon på tarmarna

Prathormon har ingen direkt effekt på gastrointestinal absorption av kalcium. Dessa effekter medieras genom reglering av syntesen av aktiva (l, 25 (OH) 2D3) vitamin D i njurarna.

Andra effekter av parathyroidhormon

Vid experiment in vitro upptäcktes andra effekter av parathyroidhormon, vars fysiologiska roll ännu inte är helt klar. Sålunda har möjligheten att förändra blodflödet i tarmkärlen, ökad lipolys i adipocyter, ökande glukoneogenes i lever och njurar belysats.

Vitamin D3, som redan nämnts ovan, är det andra starka humorala medlet i systemet med kalciumhomeostasreglering. Dess kraftfulla enkelriktad verkan, vilket orsakar en ökning av kalciumabsorption i tarmen och öka koncentrationen av Ca ++ i blodet, motiverar namnet på denna andra faktorn - hormon biosyntes D. Vitamin D är en komplex flerstegsprocess. I humant blod kan cirka 30 metaboliter, derivat eller prekursorer av den mest aktiva 1,25 (OH) 2-dihydroxylerade formen av ett hormon samtidigt finnas. Det första steget är syntesen av hydroxylering vid 25-positionen kolatomen i styrenring av vitamin D, som antingen matas med mat (ergokalciferol) eller bildas i huden under inverkan av ultravioletta strålar (kolekalciferol). Vid det andra steget återhydroxyleras molekylen vid position 1a med ett specifikt enzym av proximal renal tubulat - vitamin D-la-hydroxylas. Bland de många vitamin D-derivat och isoformer, endast tre har uttalad metabolisk aktivitet - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 och l, 25 (OH) 2D3, men endast de senare fungerar i samma riktning och 100 gånger starkare än den andra varianter av vitaminet. Verkar på specifika receptorer enterocyten kärnor, vitamin Dg stimulerar syntesen av transportprotein som bär kalcium- och fosfat transport över cellmembranet in i blodet. Negativa återkopplingskoncentrationer av 1,25 (OH) 2-vitamin Dg och la-hydroxylasaktivitet ger autoreglering inte medge överskott aktivt vitamin D4.

Det finns också en måttlig osteorheptiv effekt av vitamin D, vilket manifesterar sig uteslutande i närvaro av paratyroidhormon. Vitamin Dg utövar också en retarderande dosberoende reversibel effekt på syntesen av paratyroidhormon av parathyroidkörtlarna.

Calcitonin är den tredje huvudkomponenten av hormonell reglering av kalciummetabolism, men dess effekt är mycket svagare än de föregående två agenterna. Calcitonin är ett 32 aminosyraprotein som utsöndras av parafollikulära C-celler i sköldkörteln som svar på en ökning i koncentrationen av extracellulär Ca ++. Dess hypokalcemiska effekt uppnås genom inhibering av osteoklastaktivitet och en ökning av kalciumutsöndringen i urinen. Hittills har den fysiologiska rollen som kalcitonin hos människor inte blivit fullständigt etablerad, eftersom effekten på kalciummetabolism är obetydlig och överlappas av andra mekanismer. Fullständig frånvaro av kalcitonin efter total sköldkörtelektomi är inte åtföljd av fysiologiska abnormiteter och kräver ingen ersättningsbehandling. Ett betydande överskott av detta hormon, till exempel hos patienter med medullär sköldkörtelcancer, leder inte till signifikanta brott mot kalciumhemostas.

Reglering av utsöndring av paratyroidhormon normalt

Huvudregulatorn för sekretionshastigheten för parathyroidhormon är extracellulärt kalcium. Även en liten minskning av Ca ++-koncentrationen i blodet orsakar en omedelbar ökning av utsöndringen av paratyroidhormon. Denna process beror på svårighetsgraden och varaktigheten av hypokalcemi. Den primära kortsiktiga minskningen i Ca ++-koncentration resulterar i frisättningen av parathyroidhormon som ackumuleras i de sekretoriska granulerna inom de första sekunderna. Efter 15-30 minuter av varaktigheten av hypokalcemi ökar också den sanna syntesen av parathyroidhormon. Om stimulansen fortsätter att fungera, observeras en måttlig ökning av koncentrationen av matris RNA av parathyroidhormonet under de första 3-12 timmarna (hos råtta). Förlängd hypokalemi stimulerar hypertrofi och proliferation av parathyroidceller, som kan detekteras om några dagar eller veckor.

Kalcium verkar på parathyroidkörtlarna (och andra effektororgan) genom specifika kalciumreceptorer. För första gången föreslog han förekomst av liknande strukturer av Brown 1991, och senare isolerades receptorn, klonades, dess funktioner och fördelning studerades. Detta är den första av receptorerna som finns i en person som känner igen jonen snarare än en organisk molekyl.

Den humana Ca ++-receptorn kodas av en gen på kromosom 3ql3-21 och består av 1078 aminosyror. Receptorproteinmolekylen består av ett stort N-terminalt extracellulärt segment, en central (membran) kärna och en kort C-terminal intracytoplasmisk svans.

Upptäckten av receptorn tillåtet att förklara ursprunget till familjen hypokalciurisk hyperkalcemi (mer än 30 olika mutationer av receptorgenen i bärare av denna sjukdom har hittats). Aktivering av Ca ++-receptormutationer som leder till familjen hypoparathyroidism har också etablerats nyligen.

Ca ++ - receptorn är allmänt uttryckt i kroppen, och inte bara på de som är involverade i kalciummetabolismen organ (bisköldkörteln, njure, sköldkörtel C-celler, ben), utan även i andra organ (hypofys, placenta, keratinocyter, mammary körtlar, gastrin-utsöndrande celler).

Nyligen har en annan membrancalciumreceptor lokaliserad på parathyroidceller, placenta, proximala renal tubuler upptäckts, vars roll fortfarande kräver ytterligare studie av kalciumreceptorn.

Bland andra modulatorer av utsöndringen av parathyroidhormon bör nämnas magnesium. Joniserat magnesium har en effekt på utsöndringen av paratyroidhormon, som liknar kalciumverkan, men mycket mindre uttalad. En hög nivå av Mg ++ i blodet (kan uppstå med njursvikt) leder till fördjupning av utsöndringen av paratyroidhormon. Samtidigt det orsakar hypomagnesemi inte öka utsöndring av parathormon som man skulle förvänta sig en minskning av dess paradoxalt att, uppenbarligen på grund av intracellulär hämning av PTH-syntes med en brist av magnesiumjoner.

Vitamin D, som redan nämnts, påverkar också syntesen av parathyroidhormon direkt genom genetiska transkriptionsmekanismer. Dessutom undertrycker 1,25- (OH) D sekretionen av parathyroidhormon med lågt serumkalcium och ökar den intracellulära nedbrytningen av dess molekyl.

Andra humana hormoner har en viss modulerande effekt på syntesen och utsöndringen av paratyroidhormon. Så, katekolaminer, som verkar huvudsakligen genom de 6-adrenerge receptorerna, förbättrar utsöndringen av paratyroidhormon. Detta är särskilt uttalat i hypokalcemi. 6-adrenoreceptorantagonister normalt minska koncentrationen av PTH i blod, men med hyperparatyreoidism, är denna effekt minimal på grund av förändringar paratireotsitov känslighet.

Glukokortikoider, östrogener och progesteron stimulerar utsöndringen av paratyroidhormon. Dessutom kan östrogener modulera känsligheten hos parathyroidceller till Ca ++, påverka stimulering av transkriptionen av parathyroidhormongenen och dess syntes.

Utsöndringen av parathyroidhormon regleras också av rytmen för dess frisättning i blodet. Så, förutom stabil tonicekretion, har en pulsavladdning upprättats, vilket upptar totalt 25% av den totala volymen. Med akut hypokalcemi eller hyperkalcemi reagerar den första på sekvensens pulskomponent och sedan efter de första 30 minuterna reagerar toninsekretion också.