Yondelis

Kemoterapeutisk monopreparation av naturligt ursprung, vilket hindrar processen för tillväxt och utveckling av ett antal neoplasmer. Den aktiva beståndsdelen är trabektidin (tristetrahydroisoquinolinalkaloid extraherad från den marina vattenlevande organismen av ascidia).

Ytterligare ingredienser: råsocker, kaliumdihydroorthofosfat, 0,1H fosforsyralösning, 0,1 M kaliumhydroxidlösning.

Indikationer Yondelis

Återkommande malign neoplasm av äggstockar efter kemoterapi med karboplatin eller cisplatin. Yondelis ordineras i kombination med doxil.

Liposarkom och leiomyosarkom av mjukvävnad med intolerans mot Ifos och preparat av antracyklingruppen eller i fall av ineffektivitet. 

[1], [2], [3]

Släpp formulär

Lyofiliserat pulver för att skapa en lösning för intravenösa infusioner, förpackade i glasflaskor innehållande 1 mg aktiv beståndsdel.

Farmakodynamik

Trabecectin deprimerar processen för överföring av den onkogenetiska koden från deoxiribonukleas till ribonukleas i tumörcellerna, vilket, som ett resultat, stör den cirkulära processen för utveckling av cancerceller. Detta leder till en normalisering av neoplastisk modifiering av cellerna och en minskning av tillväxten av neoplasmen. 

Tester in vitro och in vivo indikerar att trabektedin förhindrar tillväxten av vissa tumörceller av humana tumörer, innefattande sarkom, melanom, lungkarcinom, malign tumör i bröst- och äggstockscancer.

Applikation i kombination med doxil förbättrar effektiviteten av droger avsevärt. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetik

Varaktigheten av en märkbar verkan av en del av trabaktidin injicerad genom kontinuerlig infusionsmetod är proportionellt med den administrerade dosen av läkemedlet (upp till 1,8 mg / m2). Farmakokinetiska parametrar motsvarar den multikamerala fördelningsmodellen med en halveringstid på 175 timmar. Applicering en gång vart tredje vecka orsakar inte att den ackumuleras i blodplasman.

Yondelis kännetecknas av en betydande fördelningsvolym (mer än 5000 liter), vilket motsvarar ett stort utbredningsområde i perifera vävnader. Läkemedlet binder väl till albumin; vid en densitet i blodplasma på 10 och 100 ng / ml är proteinet obundet med proteinerna 2,23% respektive 2,72%.

Metabolismen är intensiv. Vid kliniskt signifikant plasmadensitet oxideras den aktiva beståndsdelen, främst på grund av isoenzym CYP3A4, det är möjligt att de övriga enzymerna i P450-familjen är involverade i dess metabolism. Den aktiva reaktionen av den andra fasen av metabolism av trabektidin spåras inte.

Utsöndring av läkemedlet sker huvudsakligen genom tarmen, tio gånger mindre utsöndras av njurarna, oförändrad - mindre än 1%. Reningskoefficienten i helblod är ungefär 35 liter per timme (1/2 av det levera blodflödet). Därför fångar levern en måttlig mängd av läkemedlet. Reningshastigheten för blodplasma från 28 till 49%. Det beror inte på patientens vikt, kroppens yta, dess ålder och kön.

Resultaten av kliniska studier visar att njurdysfunktion nästan inte har någon effekt på utsöndringen av detta läkemedel och produkterna i dess metabolism.

Förekomsten av leverdysfunktion kan minska utsöndringshastigheten för trabektidin med en motsvarande ökning av dess densitet i blodplasma.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dosering och administrering

Framställning av formuleringen

Pulvret i injektionsflaskan fylls med 20 ml vatten för injektion och skakas upp, lös upp innehållet. Koncentrationen av den resulterande homogena blandningen är 50 g / ml, den bör inte vara grumlig, färglös eller med en gulaktig brun kant, utan sediment. Efter detta är det nödvändigt att späda blandningen.

Om hälla blandningen i en central ven (med användning av en venkateter), är det vidare späddes enligt följande: - en spruta fylld med den erforderliga kapaciteten hos den resulterande blandningen, och punkterar gummiproppen av flaskan droppan blandningen injicerades in i den. För ytterligare utspädning använder Yondelis saltlösning eller isotonisk lösning av d-glukos 5% med en kapacitet på minst 0,5 liter (andra lösningar kan inte späda detta läkemedel).

Vid omöjlighet med infusion i centrala venen - hälls blandningen i perifer. I detta fall används en utspädning av inte mindre än 1 liter saltlösning eller en isotonisk lösning av 5% glukos.

Om genomfört en omfattande terapi doksilom, innan denna procedur dropper system måste vara väl sköljas med isoton lösning d-glukos 5% som Doxa rester inte bör blandas med saltlösning.

Innan dropparen placeras, inspekteras de beredda blandningarna noggrant för att säkerställa att det inte finns sediment och missfärgning. Den färdiga blandningen kan förvaras i 30 timmar vid en lufttemperatur på 25 ° C (det är dock bättre att använda det omedelbart). Efter mer än 30 timmar måste blandningen kasseras.

Yondelis är fullständigt kompatibel med systemets polymera material för intravenösa infusioner, liksom med titan venösa katetrar.

Dosering av Yondelis

Bindvävssarkom - var tredje vecka, administreras intravenöst i 24 timmar, en dos av 1,5 mg per 1 m 2 kroppsyta.

Malign ovarian tumör med återfall - Yondelis används tillsammans med doxilum med ett intervall på tre veckor. Läkemedlet injiceras intravenöst i en dos av 1,1 mg / m² i tre timmar efter infusionen av doxil (30 mg / m2 i en timme).

Alla patienter som förhindrar utveckling av leversvikt är en preliminär intravenös glukokortikosteroid i en halvtimme före varje infusion Yondelis, du kan dessutom beteckna antiemetika. Dosering utser den behandlande läkaren individuellt.

Kemoterapi Jondelis utförs endast med de korrekta resultaten av testen:

• Det absoluta antalet neutrofiler (AFN) är inte mindre än 1,5 x 10 ^ celler / μl;
• antalet blodplättar är inte mindre än 100 x 10 celler / pl;
• hemoglobinvärdet är inte mindre än 90 g / 1;
• innehållet av direkt bilirubin är inte mer än 5,1 mkmol / l;
• Aktivitetsindex för fosfataser överskrider inte normens maximivärde med 2,5 gånger (med en större avvikelse från denna parameter kan den behandlande läkaren föreskriva ytterligare test).
• Aktivitetsindex för aminotransferaser överskrider inte 2,5 gånger normens maximala värde;
• albuminvärdet är inte mindre än 25 g / 1;

Komplex behandling utförs vid en blodrensningshastighet från kreatinin på minst 60 ml / min och ett aktivitetsindex för kreatinkinas, som inte överskrider högst 2,5 gånger.

Upprepa infusionen av denna medicinering är nödvändig, följa ovanstående betingelser. Annars försenas kemoterapi upp till tre veckor, tills resultaten av analyserna stabiliseras inom de gränser som krävs. Dosinfusioner är desamma, förutsatt att det inte finns någon oönskad verkan av Yondelis på andra system av organismen III-IVst. Svårighetsgrad (enligt klassificeringen av Förenta staternas nationella cancerinstitut).

Om förgiftningen inte går längre än tre veckor, bör sannolikheten för att ta läkemedlet analyseras.

Korrigering av dosering under kemoterapi

Under den två initiala treveckors loppet av de läkemedelskontrollindikatorer fosfatas aktivitet kreatinfoskinazy, transaminaser och bilirubin bör densiteten för varje vecka, och i följande kurser minst en gång i intervallet mellan injektioner.

När som helst intervall mellan injektioner av ens en av följande effekter Yondelis dos nästa gång reduceras till 1,2mg / m² - monoterapi och 0,9mg / m² - vid komplex:

• agranulocytos mindre än 0,5 x 10 ^ celler / μl, som är kvar längre än fem dagar eller komplicerat genom temperaturökning eller infektion;
• minskning av antalet blodplättar mindre än 25 x 10 ^ celler / μl;
• bilirubindensiteten är högre än den maximala normen;
• Aktivitetsindex för fosfataser överskrider maximalt maximalt med mer än 2,5 gånger (differentierar med avvikelser vid patologiska förändringar i skelettsystemet);
• Aktivitetsindex för aminotransferaser som överstiger normens maximala nivå är mer än 2,5 gånger och återvinns inte efter tre veckor.

Med komplex behandling (dosoxyldosering minskar till 25 mg / m²):

• Aktivitetsindex för aminotransferaser som överskrider normens maximala nivå är mer än 5 gånger och inte återhämtas inom tre veckor.
• någon oönskad manifestation av III-IVst. Gravity (t.ex. Sömnlöshet, anorexi, myalgi).

Ökning av tidigare sänkt på grund av förgiftningsdos i följande kurser av läkemedlet rekommenderas inte. Vid narkotikabekämpning med samtidig positiv klinisk effekt reduceras dosen ytterligare (monoterapi - upp till 1 mg / m², komplex behandling - upp till 0,75 mg / m²).

Om det finns behov av en ytterligare dosreduktion, bör sannolikheten för att läkemedlet avbryts beaktas.

För att eliminera den toxiska effekten på blodkompositionen innefattar efterföljande kurser av läkemedlet kolonistimulerande faktorer.

Hos äldre patienter med neoplasmer med olika lokalisering och onkogenes finns inga signifikanta skillnader i säkerhets- eller effektindex. Att patienterna tillhör olika åldersgrupper påverkar inte farmakokinetiken och kräver ingen dosförändring.

Behandling Yondelis hos personer med leverdysfunktion undersöktes inte grundligt. Exakta recept för den ursprungliga dosen av Yondelis för denna patientgrupp är ännu inte tillgängliga, men vid behandlingen är det nödvändigt att justera dosen för att eliminera risken för hepatotoxicitet.

Yondelis rekommenderas inte för patienter med njursvikt och i barndomen, eftersom dess inverkan på dessa kategorier har inte studerats.

[15]

Använd Yondelis under graviditet

Gravida och ammande kvinnor bör kontraindiceras. Detta läkemedel kan bidra till uppkomsten av medfödda patologier.

Personer i fertil ålder vid behandling av Yondelis ska använda preventivmedel under och efter behandling (kvinnliga patienter - tre månader, man - 5 månader).

Gravida kvinnor är patienten skyldig att genast underrätta den behandlande läkaren.

Kontra

Sensibilisering mot ingredienserna i Yondelis, en intensiv infektionsprocess.

Med försiktighet vid lever- och / eller njursvikt, ökad kreatinkinasindex, benmärgsdysfunktion.

[13], [14]

Bieffekter Yondelis

Mycket troligt - agranulocytos, illamående, kräkningar, ökad aktivitet av aspartataminotransferas och alaninaminotransferas, blodbrist, svaghet, minskad blodplättar, en total brist på aptit, diarré.

Ibland utveckling av biverkningar som leder till döden för patienter - Yondelis monoterapi (1,9% av fallen), när kombinationsbehandling (0,9%). Dödligt resultat kommer vanligtvis från en kombination av biverkningar av läkemedlet, inkl. En skarp minskning av erytrocyter, leukocyter, blodplättar, febril agranulocytos (ibland - med septikemi), lever-, njur- eller multiorgansvikt och muskel nekros.

Därefter kommer en lista över biverkningar hänförliga till det troliga i samband med användningen av detta läkemedel och observerade minst 1% av fallen.

För att jämföra frekvensen av biverkningar:

• en stor sannolikhet (mycket ofta) - minst 0,1%
• ofta (ofta) - åtminstone 0,01 till 0,1%
• sällan - åtminstone 0,001% till 0,01%.

Avvikelser från normen av laboratorietestindex: En stor andel fall av ökad aktivitet av serumkreatininfosfokinas (III-IV, 4%), ökad kreatinintäthet, minskad albumintäthet; mycket ofta - viktminskning I ungefär en fjärdedel ökar nivån av kreatinkinasen i olika grader, mindre än 1% av dem - i kombination med muskelnekros.

Avvikelser från normen av hematopoiesens funktioner: en hög sannolikhet för agranulocytos, en minskning av antalet blodplättar, erytrocyter, leukocyter, anemi; ofta - feber agranulocytos.

Agranulocytos manifesterar oftast hematologisk förgiftning, detta symptom på III och IV-talet. Spåras i 19% respektive 8% av Yondelis-kurser. Agranulocytos var reversibel, med liten eller ingen feber och / eller endemi.

Minskningen av antalet blodplättar spårades i 3% respektive mindre än 1% av kurserna. Blodprofiler, som uppstått på grund av detta, var mindre än hos 1% av patienterna som endast behandlades med Yondelis.

Reduktion av hemoglobin - Endast behandling med Yondelis och i ett komplex hos 93% respektive 94% av patienterna. Detta symptom på III och IV st. Spåras i 3% respektive 1% av kurserna.

Avvikelser från de normala funktionerna i matsmältningssystemet: hög sannolikhet illamående (III-IV St.- 6%), kräkning (III-IV St.- 6,5%), förstoppning -; (III-IV Konst mindre än 1%.) ofta - diarré (III-IV-steg - mindre än 1%), stomatit (III-IV st. - mindre än 1%), buk- och epigastrisk smärta, matsmältningsbesvär.

Onormala hepatobiliär systemfunktioner: en hög sannolikhet för att höja nivån av bilirubin (. III v - 1%), Ökad alaninaminotransferas aktivitet (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartataminotransferas (III St.- 44%, IV St.- 7%), varvid avvikelse från normen av alkaliskt fosfatas och gamma glutamyltransferas.

Bilirubinindexet steg till ett maximum på ungefär en vecka, en vecka var tillräckligt för att normalisera den. En del av de oönskade konsekvenserna i form av gulsot, leverförstoring och smärta i hennes område, liksom en del av den avlidna på grund av kränkningar av patientens leveraktivitet, översteg inte 1%.

Temporär ökning av intensiteten hos alaninaminotransferas och aspartataminotransferas III st. Hittades i 12% och 20% av kurser, och IV i 1% respektive 2% i kurser. Halvperioden för att nå högsta index var fem dagar. I de flesta fall minskade aktivitetsindexet för dessa enzymer ungefär i två veckor till Ist. Eller upp till normen, på mindre än 2% av cyklerna - normaliseringsprocessen översteg en gång i tre veckor. En ökning av antalet infusioner i patienten bidrog till en trend mot normalisering av enzymaktivitet.

Avvikelser från normen för nervsystemet: en större sannolikhet för huvudvärk; ofta - sensorisk polyneuropati, parrerexi, yrsel, parestesi, sömnlöshet.

Avvikelser från normen för det kardiovaskulära systemet: en hög sannolikhet för hypotension, blodvikt.

Avvikelser från normen av luftvägarnas funktioner: en stor sannolikhet för dyspné (III-IV st. - 2%), hosta.

Avvikelser från normen för hudfunktioner: hög sannolikhet för håravfall (med monoterapi - 3%).

Avvikelser från normen av muskuloskeletsystemets funktioner: ofta smärta i nedre delen av ryggen, såväl som gemensam och muskulös.

Avvikelser från normen för metaboliska funktioner: en hög sannolikhet för aptitlöshet (III-IV-st. - mindre än 1%); ofta dehydrering, en minskning av kaliuminnehållet i blodet.

Andra biverkningar: En hög sannolikhet för svaghet (III-IV st. - 9%), ökad trötthet (III-IV-st. - 1%); ofta - tillägg av sekundära infektioner, feber, perifert ödem, lokala reaktioner på administrering av trabektidin.

Enligt resultaten av efterregistreringsstudier fanns det få episoder av drogen som kom in i vävnaden med deras nekrotisering och behovet av kirurgiskt avlägsnande av dessa vävnadsställen.

Ibland var det en manifestation av akut leverdysfunktion (inklusive dödliga fall) hos patienter på bakgrund av en allvarlig åtföljd klinik med infusioner av trabecadin.

Riskfaktorer som möjligen bidrar till den markanta ökningen av toxiska egenskaper hos trabektidin som noteras i dessa situationer:

• doseringen av läkemedlet uppfyllde inte den rekommenderade
• Reaktionen med konkurrerande biomer av CYP3A4-isoenzymet eller dess hämmare är sannolikt;
• Det fanns ingen profylaktisk terapi (dexametason).

Överdos

Information om effekterna av doser av Yondelis, överskrider den rekommenderade, mager. De huvudsakliga symptomen som förväntas av detta är toxiska effekter på mag-tarmkanalen och levern samt benmärgsundertryckning.

Eftersom hittills detekteras inte en specifik motgift för detta läkemedel. Vid överskridande av den rekommenderade dosen är det nödvändigt att regelbundet övervaka patientens välbefinnande och vid behov ge symtomatisk hjälp.

[16], [17]

Interaktioner med andra droger

Uppdrag med medikamenter 450 inaktiverande cytokrom isoform CYP3A4 (huvud metabolisk process Yondelis katalysator) kan sakta utsöndring av den aktiva beståndsdelen av läkemedlet och ökar dess koncentration i blodet. Om samtidig användning av Yondelis med aprepitant, flukonazol, ritonavir, ketokonazol och klaritromycin och andra. Nödvändig av behovet att regelbundet övervaka toxicitet.

Studier av farmakokinetik tyder på att ackumuleringen av trabaktidin ökar vid kombinerad användning med dexametason (med 19%).

Gemensam användning med rifampicin, fenobarbital, preparat innehållande Johannesört, som inducerar isoformen av cytokrom 450 CYP3A4, ökar reningshastigheten för trabektidin.

Administreringen, tillsammans med läkemedel som förtrycker proteinet med multipel läkemedelsresistens, till exempel cyklosporin, påverkar distributionen och / eller utsöndringen av trabektidin (därför måste dessa kombinationer användas med försiktighet).

 Den aktiva beståndsdelen i Jondelis under laboratorieförhållanden visade inga aktiverande eller retarderande egenskaper med avseende på de grundläggande isoformerna av cytokrom P450.

Under studien liknade de farmakokinetiska parametrarna för blodplasma med hjälp av Doxil (30 mg / m²) i kombination med Yondelis (1,1 mg / m²) som i Doxil monoterapi.

Samtidig administrering med fenytoin är inte indicerat, eftersom det kan leda till ökade anfall.

Gemensam användning med levande dämpade vacciner visas ej.

Under behandlingen ska du inte dricka alkohol, tk. Leverförgiftning ökar. 

[18], [19]

Förvaringsförhållanden

Håll i enlighet med temperaturregimen på 2-8 ° C. Förvaras borta från barn. 

Hållbarhetstid

Inte mer än 3 år.