Zidovudin

Zidovudin är ett antiviralt läkemedel med direkt effekt. Det ingår i gruppen av nukleotid, liksom nukleosidhämmare av revertas.

Indikationer Zidovudin

Det visas i kombinationsterapi med andra antiretrovirala läkemedel som används vid HIV-behandling för vuxna och barn.

Det används också i det HIV-positiva graviditetstestet (med en period av 14 + veckor) - för att förhindra överföring av patologi till fostret och för att ge primär prevention av sjukdomen hos nyfödda.

[1]

Släpp formulär

Producerad i form av kapslar med en volym av 100 eller 250 mg. I blåsan - 10 kapslar. I förpackningen - 10 plattor (volymen kapslar 100 mg) eller 4 plattor (volymen kapslar 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Farmakodynamik

Zidovudin är en selektiv inhibitor av DNA-replikationen av viruset.

Efter passage (infekterade antingen intakt) in i cellen med hjälp av element såsom tymidinkinas och tymidylatkinas, och även den icke-specifik kinas foforilirovaniya process sker, i vilka är bildade av mono-, di- och trifosfat föreningar med.

Ämnet av zidovudintrifosfat är ett substrat av viralt revertas. Det påverkar indirekt bildandet av DNA-virus i matrisen av zidovudin-DNA-bäraren. Ämnet har likheter med tymidintrifosfat i strukturen, det är dess konkurrent för syntes med enzymet. Komponenten är inbyggd i viral-DNA-proviruskedjan och blockerar därmed sin ytterligare tillväxt. Det ökar också antalet T4-celler och förbättrar kroppens immunsvar mot smittsamma processer.

De fördröjda egenskaperna hos zidovudin relativt HIV-revertas är ungefär 100-300 gånger större än dess inhiberande egenskaper med avseende på humant DNA-polymeras.

Testet in vitro har visat att användningen av 3-klorväte kombinationer av nukleosidanaloger PM eller 2-nukleosidanaloger med proteashämmare effektivt inhiberar HIV-inducerade cytopatiska egenskaper än monoterapi eller kombination av 2 droger.

[6], [7], [8],

Farmakokinetik

Den aktiva beståndsdelen absorberas väl från matsmältningsorganet, biotillgängligheten är 60-70%. Toppet av plasmaindexter efter användning av kapseln i en mängd av 5 mg / kg var 4: e timme är 1,9 μg / l. För att uppnå en maximal serumkoncentration tar läkemedlet 0,5-1,5 timmar.

Ämnet passerar genom BBB, och dess genomsnittliga värden i CSF är cirka 24% av plasmakoncentrationen. Det passerar också genom moderkakan och observeras i fostrets och fostervätskans blod. Syntes med protein är 30-38%.

Inuti levern utförs konjugeringsprocessen med deltagande av glukuronsyra. Huvudprodukten av sönderdelning är 5-glukuronylidotymidin, som utsöndras genom njurarna och har inga antivirala egenskaper. Utsöndring av zidovudin utförs av njurarna - 30% av substansen avlägsnas oförändrad och cirka 50-80% - i form av glukuronider.

Halveringstiden av den aktiva ingrediensen från serum från friska individer till njurfunktion är cirka 1 timme (för vuxna) och försedd störning i njuren (till exponenten CC mindre än 30 ml / min) - är 1,4-2,9 timmarna. Hos barn i åldern 2 veckor / 13 år är denna period ca 1-1,8 timmar och hos ungdomar 13-14 år är det ca 3 timmar. I nyfödda, vars mödrar tog droger, är denna siffra ungefär 13 timmar.

Läkemedlet ackumuleras inte inuti kroppen. Hos personer som lider av insufficiens eller levercirros kan kumulation observeras på grund av en minskning av syntesprocessens intensitet med glukuronsyra. För patienter med njursvikt kan sönderfallsprodukter ackumuleras (konjugat tillsammans med glukuronsyra), vilket ökar sannolikheten för att utveckla en toxisk effekt.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Dosering och administrering

Den terapeutiska kursen ska övervakas av en läkare med erfarenhet inom hiv-behandling.

Barn med en vikt av 30+ kg, såväl som vuxna, måste ta 500-600 mg per dag (per 2 drycker) per dag. Läkemedlet ska kombineras med andra antiretrovirala läkemedel.

För att säkerställa användningen av en enstaka dos av läkemedel måste du svälja kapseln hela, inte tugga och inte öppna den. Om patienten inte kan svälja hela kapseln är det tillåtet att öppna den och blanda sedan innehållet med mat eller vätska (äta / dricka denna del omedelbart efter att kapseln öppnats).

För barn som väger 21-30 kg är dosen 200 mg två gånger dagligen (även i kombination med andra antiretrovirala läkemedel).

För barn som väger 14-21 kg är dosen 100 mg på morgonen, följt av 200 mg vid sänggåendet.

För barn som väger 8-14 kg, ordineras 100 mg medicinering två gånger om dagen.

Barn som väger mindre än 8 kg, kan inte svälja hela kapseln, ges en medicin i form av en oral lösning.

Genom att förhindra rörelse av viruset från modern till fostret - för gravida kvinnor (med en period mer än 14 veckor) daglig dosering är 500 mg (100 mg 5 gånger per dag) oral terapi (behandling i det här läget varar tills födseln). Vid födseln administreras zidovudin i form av en infusionslösning i en mängd av 2 mg / kg i 1 timme och sedan med en hastighet av 1 mg / kg / timme hela tiden tills ögat slits.

För nyfödda ges läkemedlet som en oral lösning i en mängd av 2 mg / kg var 6: e timme (börjar 12 timmar efter födseln och fortsätter tills barnet når 6 veckors ålder). Om oral användning inte är möjlig injiceras barnet med en infusionslösning i / i vägen i 1,5 timmar / var 6: e timme efter halvtimme.

Om en kejsarsnitt planeras ska infusionen påbörjas 4 timmar före operationen. Om falsk födsel har börjat måste du avbryta medicinsk infusion.

[23], [24], [25], [26]

Använd Zidovudin under graviditet

Det är uppenbart att läkemedlet kan penetrera den mänskliga placentan. Eftersom det finns endast begränsad information om användning av zidovudin hos gravida kvinnor att ta det under perioden fram till 14 veckor är tillåten endast i de fall där den potentiella nyttan för kvinnor är större än sannolikheten för förekomst av negativa symptom hos fostret.

Det finns tecken på en måttlig övergående ökning av laktatnivåerna i serumet. Anledningen till detta kan vara mitokondriell dysfunktion som uppträder hos spädbarn och spädbarn som fångats under påverkan av nukleosidhämmare av omvänt transkriptas, i livmodern eller under förlossningen. Men det finns inga uppgifter om den kliniska betydelsen av detta faktum.

Det finns också enstaka data om försening i utveckling och olika neurologiska patologier. Men förhållandet mellan dessa sjukdomar och effekten av nukleosid-omvänd transkriptashämmare under intrauterin utveckling eller under arbetstid fastställdes inte. Denna information påverkar inte de nuvarande rekommendationerna om användning av antiretrovirala läkemedel hos gravida kvinnor (för att förhindra vertikal överföring av HIV-infektion).

Kontra

Bland kontraindikationerna av droger:

• Förekomsten av överkänslighet mot zidovudin eller andra delar av läkemedlet;
• för lågt antal neutrofiler (mindre än 0,75 × 10 9 / L) eller onormalt lågt hemoglobin i blodet (mindre än 7,5 g / dl eller 4,65 mmol / l);
• Förekomsten av hyperbilirubinemi hos nyfödda, som kräver ytterligare behandlingsmetoder, andra än metoden för fototerapi eller med en ökning av transaminasindex är 5 + gånger högre än normalt.

[15], [16], [17], [18], [19]

Bieffekter Zidovudin

På grund av användning av droger är det möjligt att utveckla sådana biverkningar:

• organ i hjärt-kärlsystemet: smärta i brystbenet, ett starkt hjärtslag och utvecklingen av kardiomyopati;
• organ av lymfatiska och hematopoietiska system: utveckling av trombocyto-, leuko-, neutropa- eller pancytopeni (med benmärgshypoplasi);
• Nationalförsamlingens organ: yrsel med huvudvärk, känsla av sömnighet eller vice versa sömnlöshet, nedsatt psykisk aktivitet, utveckling av anfall, parestesi eller tremor. Dessutom framträder hallucinationer, förvirring, psykomotorisk agitation och problem med diktning, utveckling av encefalopati eller ataxi, liksom koma.
• mentala störningar: utveckling av depression eller ångest;
• organs i båren med mediastinum och andningsorgan: utseende av hosta eller dyspné;
• Mage-tarmorgan: buksmärta, illamående, diarré, kräkningar och uppblåsthet. Dessutom dyspepsi, pigmentering av munslimhinnan, sväljningssjukdomar, smakproblems störning och utveckling av gastrit eller pankreatit.
• organ i matsmältningssystemet: en övergående ökning av leverenzymer, gulsot utveckling, hyperbilirubinemi, hepatit, och dessutom störning av leverfunktionen (till exempel, en svår form av hepatomegali med steatos);
• Organens urinvägar: En ökning av blodkoncentrationen av kreatinin, såväl som urea, och dessutom frekvent urinering;
• organ för oDA och bindväv: utveckling av myopati eller myalgi;
• metaboliska processer: utveckling av anorexi, mjölksyraos eller hyperlactatemia, och förutom ackumulering / omfördelning på kroppen av fettbutiker;
• bröstkörtlar och organ i reproduktionssystemet: utveckling av gynekomasti;
• organ i immunsystemet, subkutan vävnad och hud: yttringar av intolerans - klåda, utslag, angioödem, alopeci, foto och rodnad, nässelfeber och dessutom kraftiga svettningar och pigmentering av naglar och hud;
• Övrigt: Ökad trötthet, känsla av sjukdom, utveckling av feber, frossa, asteni och dessutom influensaliknande syndrom och uppkomsten av vanlig smärta.

[20], [21], [22]

Överdos

Det finns inga specifika manifestationer av överdos av läkemedel - det uppträder vanligtvis som symtom på biverkningar (huvudvärk, svår utmattning, kräkningar och ibland hematologiska förändringar). Det finns information om användningen av droger i en okänd mängd, där den aktiva substansen i blodet överskred de erforderliga terapeutiska koncentrationerna med 16 + gånger, men detta orsakade inte några biokemiska, medicinska eller hematologiska komplikationer.

När en överdos av läkemedlet kräver en noggrann undersökning av patienten för att identifiera möjliga symtom på förgiftning och sedan tilldela den nödvändiga stödjande behandlingen.

Förfaranden för peritonealdialys samt hemodialys har liten effekt på utsöndringen av zidovudin, men förbättrar samtidigt utsöndringen av dess glukuronidnedbrytningsprodukt.

[27], [28], [29],

Interaktioner med andra droger

Utsöndring av zidovudin sker huvudsakligen genom konjugationsprocessen i levern och gör den till en inaktiv glukuronidnedbrytningsprodukt. De aktiva komponenterna, elimineras med hjälp av metaboliska processer i levern, kan hämma zidovudins metabolism.

Inga data angående effekten av AZT på de farmakokinetiska egenskaperna hos atovakvon, men det bör hållas i minnet att den senare är i stånd att reducera hastigheten zidovidina metabolism i förhållande till dess glukuronid sönderfallsprodukt (AUC komponenten ökade med 33%, men de maximala plasma glukuronid koncentrationer minskade med 19%). Tillgänglig atovakvon daglig dos av 500 mg eller 600 emot i period av 3 veckor vid behandling av akuta former av lunginflammation utlöst av Pneumocystis carinii, var för sig ökad incidens av biverkningar. Detta beror på den förhöjda zidovudinen i blodplasman. I långtidsbehandlingskurer med atovakvon är nödvändigt att noggrant övervaka patientens tillstånd.

Klaritromycin kan minska absorptionen av zidovudin, vilket kräver ett 2-timmarsintervall mellan dessa läkemedel.

När det kombineras med lamivudin är det en måttlig ökning av toppnivået för zidovudin (med 28%), men inga märkbara förändringar i AUC observeras. Zidovudin påverkar inte lamivudins farmakokinetiska egenskaper.

Det finns tecken på en minskad nivå i blodet hos enskilda fenytoinpatienter (i kombination med zidovudin), även om det också finns information om att en patient var tvärtom uppreglerad. När det gäller samtidig administrering av dessa läkemedel är det därför nödvändigt att noggrant övervaka fenytoinindexen.

När det kombineras med metadon, valproinsyra eller flukonazol ökar AUC för zidovudin med en motsvarande minskning av hastigheten för dess clearance. Eftersom informationen är begränsad är den kliniska betydelsen av detta faktum inte känd. Patienten måste noga övervakas för att snabbt upptäcka förekomsten av symtom på zidovudins toxiska effekter.

När zidovudin användes som en del av kombinerad HIV-behandling var det en förvärring av symtomen på anemi, vilket är förknippat med användning av ribavirin (men den exakta mekanismen för detta faktum är fortfarande oklart). Därför rekommenderas det inte att kombinera dessa läkemedel. Läkaren kommer att behöva förskriva en annan analog för kombinerad antiretroviral behandling istället för zidovudin (om detta redan har börjat). I synnerhet är denna åtgärd viktig för personer som har en anemihistoria som provoseras av zidovudin.

Begränsat bevis visar att probenecid kan förlänga halveringstiden såväl som zidovudin AUC-index och förutom att försvaga glukuronisering. Utsöndringen av glukuronid genom njurarna (även eventuellt zidovudin) reduceras med probenecid.

Enligt begränsad information minskar kombinationen med rifampicin AUC för zidovudin med ca 48% ± 34%, men den kliniska signifikansen av detta faktum har inte fastställts.

När det kombineras med stavudin är förtryck av fosforylering av detta ämne inuti celler möjlig. På grund av detta rekommenderas det inte att använda dessa läkemedel i kombination.

Andra interaktioner: många aktiva ingredienser (vilka inkluderar morfin, kodein och metadon, ketoprofen, aspirin och naproxen, indometacin, och förutom lorazepam, dapson, oxazepam, klofibrat och cimetidin med izoprinozin (och andra droger)) har möjlighet att påverka processen zidovudin metabolism med användning av kompetitiv inhibering glukuronidering processen antingen direkt inhibition av mikrosomal-metabolism i levern. På grund av detta är det nödvändigt att ta hänsyn till den möjliga effekten av den kombinerade användningen av dessa läkemedel, särskilt vid konstant behandling.

Kombinerad användning (mestadels i akuta fall) med myelosuppressiv eller nefrotoxiska läkemedel (till exempel, dapson, Biseptolum och systemisk pentamidin, och förutom flucytosin, interferon och amfotericin med vinkristin och ganciklovir och doxorubicin med vinblastin) kan orsaka amplifiering av negativa egenskaper zidovudin. Om du använder dessa läkemedel måste samtidigt behöver noggrann övervakning av njurfunktionen och hematologiska parametrar. Om det skulle finnas behov av att sänka dosen av båda läkemedlen någon av dem.

Eftersom patienter som tar zidovudin kan utveckla opportunistiska infektioner, är de ibland föreskrivna antimikrobiella droger för profylax. Denna lista innefattar pyrimethamin, sam-trimoxazol och acyklovir med pentamidin (i form av en aerosol). Den begränsade information som erhållits under kliniska prövningar visar att när dessa läkemedel kombineras finns det ingen ökning av incidensen av biverkningar mot zidovudin.

[30], [31], [32]

Förvaringsförhållanden

Läkemedlet ska förvaras under lämpliga förhållanden för läkemedel, otillgängliga för barn. Temperaturen får inte överstiga 25 ^på S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Hållbarhetstid

Zidovudin får användas inom 2 år efter det att läkemedlet släpptes.

[38]