Zidovudin

Zidovudin är ett direktverkande antiviralt läkemedel. Det tillhör gruppen nukleotid- och nukleosid-omvänt transkriptashämmare.

Indikationer Zidovudina

Indicerat för kombinationsbehandling med andra antiretrovirala läkemedel som används vid HIV-behandling för vuxna och barn.

Det används också vid ett HIV-positivt test hos en gravid kvinna (vid 14+ veckor) – för att förhindra överföring av patologin till fostret och för att säkerställa primärprevention av sjukdomen hos det nyfödda barnet.

[ 1 ]

Släpp formulär

Finns i kapslar om 100 eller 250 mg. Blisterförpackningen innehåller 10 kapslar. Förpackningen innehåller 10 remsor (kapselvolym 100 mg) eller 4 remsor (kapselvolym 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodynamik

Zidovudin är en selektiv hämmare av virala DNA-replikationsprocesser.

Efter att ha kommit in i cellen (infekterad eller oskadad), med deltagande av sådana element som tymidylatkinas och tymidinkinas, såväl som ospecifik kinas, sker fosforyleringsprocessen, vilket resulterar i att mono-, såväl som di- och trifosfatföreningar bildas.

Ämnet zidovudintrifosfat är ett substrat för viralt omvänt transkriptas. Det påverkar indirekt bildandet av viralt DNA i matrisen av zidovudin-DNA-bäraren. Ämnet har likheter med tymidintrifosfat i sin struktur, det är dess konkurrent för syntes med enzymet. Komponenten är integrerad i proviruskedjan av viralt DNA, vilket blockerar dess vidare tillväxt. Det ökar också antalet T4-celler och förstärker kroppens immunsvar mot infektiösa processer.

Zidovudins hämmande egenskaper mot HIV-omvänt transkriptas är ungefär 100–300 gånger större än dess hämmande egenskaper mot humant DNA-polymeras.

In vitro-tester har visat att användning av en 3-läkemedelskombination av nukleosidanaloger eller 2 nukleosidanaloger tillsammans med en proteashämmare är mer effektivt för att undertrycka HIV-inducerade cytopatiska egenskaper än monoterapi eller en kombination av 2 läkemedel.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetik

Den aktiva substansen absorberas väl från mag-tarmkanalen, med en biotillgänglighet på 60–70 %. Maximal plasmakoncentration efter intag av en kapsel på 5 mg/kg var fjärde timme är 1,9 μg/l. Läkemedlet behöver 0,5–1,5 timmar för att nå maximal serumkoncentration.

Ämnet passerar genom blodhinneinflammationen (BBB), och dess genomsnittliga värden i cerebrospinalvätskan är cirka 24 % av plasmakoncentrationen. Det passerar även genom placentan och observeras i fostrets blod och fostervatten. Syntesen med protein är 30–38 %.

Konjugeringsprocessen med glukuronsyra sker i levern. Den huvudsakliga nedbrytningsprodukten är 5-glukuronylazidotymidin, som utsöndras via njurarna och inte har några antivirala egenskaper. Zidovudin utsöndras via njurarna - 30 % av substansen utsöndras oförändrad, och ytterligare 50–80 % utsöndras i form av glukuronider.

Halveringstiden för den aktiva substansen från serum, förutsatt att njurarna har en god funktion, är cirka 1 timme (för vuxna) och vid nedsatt njurfunktion (med ett CC-värde på mindre än 30 ml/minut) är den 1,4–2,9 timmar. Hos barn i åldern 2 veckor/13 år är denna period cirka 1–1,8 timmar, och hos ungdomar i åldern 13–14 år är den cirka 3 timmar. Hos nyfödda vars mödrar tagit läkemedlet är denna siffra cirka 13 timmar.

Läkemedlet ackumuleras inte i kroppen. Hos personer som lider av leversvikt eller cirros kan ackumulering observeras på grund av en minskning av intensiteten i syntesprocessen med glukuronsyra. Hos patienter med njursvikt kan sönderfallsprodukter (konjugat med glukuronsyra) ackumuleras, vilket ökar sannolikheten för att utveckla en toxisk effekt.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dosering och administrering

Behandlingskuren bör övervakas av en läkare med erfarenhet av HIV-behandling.

Barn som väger 30+ kg, liksom vuxna, ska ta 500–600 mg (i 2 doser) av läkemedlet per dag. Läkemedlet bör kombineras med andra antiretrovirala läkemedel.

För att säkerställa att en hel dos av läkemedlet används är det nödvändigt att svälja kapseln hel, utan att tugga eller öppna den. Om patienten inte kan svälja hela kapseln får hen öppna den och sedan blanda innehållet med mat eller vätska (denna portion måste ätas/drickas omedelbart efter att kapseln öppnats).

För barn som väger 21–30 kg är dosen 200 mg två gånger dagligen (även i kombination med andra antiretrovirala läkemedel).

För barn som väger 14–21 kg är dosen 100 mg på morgonen och sedan 200 mg före sänggåendet.

För barn som väger 8-14 kg ordineras 100 mg av läkemedlet två gånger om dagen.

För barn som väger mindre än 8 kg och inte kan svälja en hel kapsel förskrivs läkemedlet i form av en oral lösning.

För att förhindra överföring av viruset från mor till foster - för gravida kvinnor (över 14 veckor) är den dagliga dosen 500 mg (100 mg 5 gånger per dag) av läkemedlet oralt (behandling i detta läge varar fram till förlossningen). Under förlossningen administreras zidovudin i form av en infusionslösning med en hastighet av 2 mg/kg i 1 timme, och sedan med en hastighet av 1 mg/kg/timme hela tiden tills navelsträngen klipps.

För nyfödda förskrivs läkemedlet som en oral lösning i mängden 2 mg/kg var 6:e timme (börja 12 timmar efter födseln och fortsätt tills barnet fyller 6 veckor). Om oral administrering av läkemedlet är omöjlig ges barnet en infusionslösning intravenöst inom en halvtimme - 1,5 mg/kg var 6:e timme.

Om kejsarsnitt planeras bör infusionen påbörjas 4 timmar före operationen. Om falsk förlossning börjar bör infusionen av läkemedlet avbrytas.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Använd Zidovudina under graviditet

Läkemedlet har visat sig kunna penetrera den mänskliga placentan. Eftersom det finns begränsad information om användning av zidovudin hos gravida kvinnor är det endast tillåtet att ta det under graviditet upp till vecka 14 om den potentiella nyttan för kvinnan överväger sannolikheten för biverkningar på fostret.

Det finns rapporter om en måttlig övergående ökning av serumlaktatnivåerna. Detta kan bero på mitokondriell dysfunktion som uppstår hos spädbarn och nyfödda som exponerats för nukleosida omvänt transkriptashämmare i livmodern eller vid födseln. Det finns dock inga data om den kliniska betydelsen av detta fynd.

Det finns också isolerade data om utvecklingsförseningar och olika neurologiska patologier. Sambandet mellan dessa störningar och effekten av nukleosid omvänt transkriptashämmare under intrauterin utveckling eller vid födseln har dock inte fastställts. Denna information påverkar inte de nuvarande rekommendationerna för användning av antiretrovirala läkemedel hos gravida kvinnor (för att förhindra vertikal överföring av HIV-infektion).

Kontra

Bland kontraindikationerna för läkemedlet:

• förekomsten av överkänslighet mot zidovudin eller andra komponenter i läkemedlet;
• ett alltför lågt neutrofilantal (mindre än 0,75 x 109/L) eller onormalt låga hemoglobinnivåer i blodet (mindre än 7,5 g/dl eller 4,65 mmol/L);
• förekomsten av hyperbilirubinemi hos en nyfödd, vilket kräver ytterligare behandlingsmetoder utöver fototerapi, eller när transaminasnivån ökar med 5+ gånger över normen.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Bieffekter Zidovudina

Som ett resultat av användningen av läkemedlet kan följande biverkningar utvecklas:

• hjärt-kärlsystemet: bröstsmärtor, stark hjärtrytm och utveckling av kardiomyopati;
• organ i lymf- och hematopoetiska system: utveckling av trombocytopeni, leukopeni, neutro- eller pancytopeni (med benmärgshypoplasi);
• nervsystemets organ: yrsel med huvudvärk, dåsighet eller tvärtom sömnlöshet, försämrad mental aktivitet, utveckling av kramper, parestesier eller tremor. Dessutom förekommer hallucinationer, förvirring, psykomotorisk agitation och problem med uttalande, utveckling av encefalopati eller ataxi, samt koma;
• psykiska störningar: utveckling av depression eller ångest;
• organ i bröstbenet med mediastinum och andningssystemet: uppkomsten av hosta eller dyspné;
• Mag-tarmorgan: buksmärtor, illamående, diarré, kräkningar och uppblåsthet. Dessutom dyspeptiska symtom, pigmentering av munslemhinnan, problem med att svälja, smakproblem och utveckling av gastrit eller pankreatit;
• matsmältningssystemets organ: övergående ökning av leverenzymernas aktivitet, utveckling av gulsot, hyperbilirubinemi, hepatit och även leverdysfunktion (till exempel svår hepatomegali med steatos);
• urinvägsorgan: ökad koncentration av kreatinin och urea i blodet, och dessutom ökad urinering;
• muskuloskeletala systemet och bindväv: utveckling av myopati eller muskelvärk;
• metaboliska processer: utveckling av anorexi, laktacidos eller hyperlaktatemi, och dessutom ansamling/omfördelning av fettreserver i kroppen;
• bröstkörtlar och reproduktionsorgan: utveckling av gynekomasti;
• organ i immunsystemet, subkutan vävnad och hud: manifestationer av intolerans - klåda, utslag, angioödem, skallighet, hyperemi och ljuskänslighet, samt urtikaria, kraftig svettning, samt pigmentering av naglar och hud;
• andra: ökad trötthet, sjukdomskänsla, utveckling av feber, frossa, asteni och dessutom influensaliknande syndrom, samt uppkomsten av allmän smärta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Överdos

Det finns inga specifika manifestationer av läkemedelsöverdosering - det manifesterar sig vanligtvis i form av symtom på en biverkning (huvudvärk, svår trötthet, kräkningar; ibland förekommer hematologiska förändringar). Det finns information om användning av läkemedel i okända mängder, där nivån av aktiv substans i blodet översteg de erforderliga terapeutiska koncentrationerna med 16+ gånger, men detta orsakade inga biokemiska, medicinska eller hematologiska komplikationer.

Vid överdosering av läkemedel krävs en grundlig undersökning av patienten för att identifiera eventuella symtom på förgiftning och sedan förskriva nödvändig stödjande behandling.

Peritonealdialys och hemodialysprocedurer har liten effekt på utsöndringen av zidovudin, men de ökar utsöndringen av dess glukuronidnedbrytningsprodukt.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaktioner med andra droger

Utsöndring av zidovudin sker huvudsakligen genom konjugering i levern, där det omvandlas till en inaktiv glukuronidnedbrytningsprodukt. Aktiva komponenter som elimineras genom levermetabolism kan hämma zidovudins metabolism.

Det finns inga data om zidovudins effekt på atovakvons farmakokinetiska egenskaper, men det bör beaktas att atovakvon kan minska zidovudins metabolismhastighet i förhållande till dess glukuronidnedbrytningsprodukt (komponentens AUC ökar med 33 %, men den maximala plasmakoncentrationen av glukuronid minskar med 19 %). Vid en daglig dos atovakvon på 500 eller 600 mg under en period av 3 veckor ökar frekvensen av biverkningar individuellt vid behandling av akut lunginflammation orsakad av Pneumocystis carinii. Detta beror på den ökade zidovudinnivån i blodplasman. Vid långtidsbehandling med atovakvon är det nödvändigt att noggrant övervaka patientens tillstånd.

Klaritromycin kan minska absorptionen av zidovudin, vilket är anledningen till att det krävs ett 2-timmars intervall mellan intag av dessa läkemedel.

I kombination med lamivudin ses en måttlig ökning av maximala zidovudinnivåer (med 28 %), men inga signifikanta förändringar i AUC-värden. Zidovudin påverkar inte lamivudins farmakokinetiska egenskaper.

Det finns information om minskade blodnivåer av fenytoin hos enskilda patienter (vid användning i kombination med zidovudin), även om det också finns information om att en patient däremot hade förhöjda värden. Vid samtidig administrering av dessa läkemedel är det därför nödvändigt att noggrant övervaka fenytoinvärdena.

I kombination med metadon, valproinsyra eller flukonazol ökar AUC för zidovudin med en motsvarande minskning av dess clearancekoefficient. Eftersom informationen är begränsad är den kliniska betydelsen av detta faktum okänd. Patienten bör övervakas noggrant för att snabbt upptäcka förekomsten av symtom på zidovudintoxicitet.

När zidovudin används som en del av en kombinationsbehandling mot HIV har en förvärring av anemisymtom observerats, vilket är förknippat med användning av ribavirin (även om den exakta mekanismen för detta faktum fortfarande är oklar). Som ett resultat rekommenderas det inte att kombinera dessa läkemedel. Läkaren kommer att behöva ordinera en alternativ analog för antiretroviral kombinationsbehandling (om sådan redan har påbörjats) istället för zidovudin. Denna åtgärd är särskilt viktig för personer med en historia av anemi orsakad av intag av zidovudin.

Begränsade data indikerar att probenecid kan förlänga halveringstiden och AUC för zidovudin och även minska glukuronideringen. Renal utsöndring av glukuronid (och eventuellt zidovudin) minskas av probenecid.

Enligt begränsade data minskar kombination med rifampicin zidovudins AUC med cirka 48 % ± 34 %, men den kliniska betydelsen av detta faktum kunde inte fastställas.

Vid användning i kombination med stavudin är hämning av fosforyleringsprocesserna för detta ämne inuti cellerna möjlig. Av denna anledning rekommenderas det inte att använda dessa läkemedel i kombination.

Andra interaktioner: Många aktiva substanser (inklusive morfin med kodein och metadon, ketoprofen, aspirin och naproxen med indometacin, samt lorazepam, dapson, oxazepam, klofibrat och cimetidin med isoprinosin (och andra läkemedel)) kan påverka zidovudins metabolism genom att kompetitivt hämma glukuronidering eller direkt hämma mikrosomal metabolism i levern. Därför bör den möjliga effekten av kombinerad användning av dessa läkemedel beaktas, särskilt vid kronisk behandling.

Samtidig användning (främst i akuta fall) med myelosuppressiva eller nefrotoxiska läkemedel (till exempel dapson, biseptol och systemisk pentamidin, samt flucytosin, interferon och amfotericin med vinkristin, samt ganciklovir och doxorubicin med vinblastin) kan orsaka en ökning av zidovudins negativa egenskaper. Om dessa läkemedel måste användas samtidigt krävs noggrann övervakning av njurfunktion och hematologiska parametrar. Vid behov bör dosen av båda läkemedlen eller ett av dem minskas.

Eftersom patienter som tar zidovudin kan utveckla opportunistiska infektioner, förskrivs ibland antimikrobiella läkemedel för profylax. Dessa inkluderar pyrimetamin, kotrimoxazol och acyklovir med pentamidin (i aerosolform). Begränsade data från kliniska prövningar indikerar att kombinationen av dessa läkemedel inte ökar incidensen av biverkningar av zidovudin.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Förvaringsförhållanden

Läkemedlet ska förvaras under förhållanden som är lämpliga för läkemedel, oåtkomliga för barn. Temperaturen får inte överstiga 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Hållbarhetstid

Zidovudin är tillåtet att användas i 2 år från läkemedlets utgivningsdatum.

[ 38 ]