Ziagen

Ziagen är ett antiviralt systemiskt läkemedel. Det är en hämmare av nukleotid och nukleosid omvänt transkriptas.

Indikationer Ziagen

Det används för barn och vuxna som en del av komplexbehandling under ART-behandling för HIV-infektion.

Släpp formulär

Släpps som en lösning för oral administrering, i en polyetenflaska med en volym på 240 ml. Förpackningen innehåller 1 flaska komplett med en sprutadapter och en doseringsspruta.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamik

Läkemedlets aktiva substans är abakavir, som ingår i kategorin NRTI. Det är en kraftfull hämmare av HIV-1-element, såväl som HIV-2 (detta inkluderar HIV-1-isolat som har minskad känslighet för lamivudin med zidovudin, samt nevirapin med didanosin och zalcitabin). Väl inne i cellen omvandlas substansen till en aktiv sönderfallsprodukt (karbovirtrifosfat), och dess huvudsakliga verkningsmekanism är att bromsa processerna för HIV-omvänt transkriptas, vilket förstör den bindning som krävs för viruset inom DNA-kedjan och stoppar dess replikationsprocessen.

Antivirala tester av abakavir in vitro visade inte antagonism av NRTI:er (såsom lamivudin och zidovudin med didanosin, samt stavudin med emtricitabin och zalcitabin med tenofovir), NNRTI:er (såsom viramun) eller PI-läkemedel (såsom amprenavir) vid samtidig administrering.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Abakavir absorberas ganska snabbt när det kommer in i mag-tarmkanalen, och dess biotillgänglighet hos vuxna efter oral administrering når 83 %. Substansens serummaximum observeras 1,5 timmar efter tablettintag eller 60 minuter efter oral lösning.

AUC-värdena är desamma för både lösningen och tabletterna. Efter att ha tagit en tablett av läkemedlet i en dos på 600 mg/dag når toppkoncentrationen cirka 3 mcg/ml, och AUC-nivån vid ett intervall på 12 timmar mellan doserna är 6 mcg/timme/ml. Toppvärdena för substansen vid användning av lösningen kommer att vara högre (men inte mycket) än vid användning av tabletter. Användning av läkemedlet tillsammans med mat fördröjer tiden för att nå toppserumvärdet, men påverkar inte läkemedlets totala plasmavärden. Detta gör att Ziagen kan tas tillsammans med mat.

Läkemedlet penetrerar lätt in i olika vävnader. Kliniska tester har visat att läkemedlet hos personer med HIV-infektion passerar väl in i cerebrospinalvätskan. Den genomsnittliga andelen av läkemedlets aktiva komponent i cerebrospinalvätska och blodserum är cirka 30–44 %. Efter intag av läkemedlet i en medicinsk dos är proteinbindningsindex cirka 49 %.

Läkemedlet genomgår levermetabolism (primärmetabolism), där mindre än 2 % av den administrerade dosen utsöndras via njurarna (i oförändrad form). De huvudsakliga nedbrytningsprodukterna är 5'-karboxylsyra och 5'-glukuronid, vilka bildas med hjälp av alkoholdehydrogenas eller genom glukuronideringsprocessen.

Läkemedlets halveringstid är 90 minuter. Vid upprepad administrering av läkemedlet i en mängd av 300 mg två gånger dagligen sker ingen märkbar ackumulering av substansen. Oförändrad abakavir med dess nedbrytningsprodukter utsöndras via njurarna (83 %) och resten - med avföring.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dosering och administrering

Läkemedlet får endast användas under överinseende av en läkare med omfattande erfarenhet av behandling av personer med hiv.

Innan en behandling med abakavir påbörjas krävs screening för att avgöra om en HIV-infekterad person är bärare av HLA B*5701-allelen. Detta måste göras oavsett patientens etnicitet. Det är förbjudet att förskriva läkemedlet till personer som har konstaterats ha HLA B*5701-allelen.

Lösningen används oavsett födointag. Läkemedlet finns även i tablettform.

Dosstorlekar för barn som väger mer än 25 kg och vuxna: det rekommenderas att ta 600 mg av läkemedlet (eller 30 ml) per dag - antingen i 2 doser (300 mg/15 ml), eller hela den dagliga dosen i 1 dos.

Barn som väger mindre än 25 kg.

Barn över 1 år ska ta 8 mg/kg per dag (med två doser) eller 16 mg/kg (med en engångsdos). Högst 600 mg (eller 30 ml) av läkemedlet är tillåtet per dag.

Spädbarn i åldern 3–12 månader bör ges läkemedlet i en mängd av 8 mg/kg (två gånger dagligen). Om det inte är möjligt att använda läkemedlet två gånger dagligen bör möjligheten att ta en engångsdos på 16 mg/kg per dag övervägas. Man bör beakta att informationen om användning av läkemedlet i en engångsdos dagligen för denna åldersgrupp är mycket begränsad.

När du byter från två gånger dagligen till en engångsdos bör du ta engångsdosen (som anges ovan) cirka 12 timmar efter att du tagit den dagliga dosen i 2 doser, och sedan fortsätta ta läkemedlet med de intervall som krävs för engångsbruk (24 timmar). När du byter från en engångsdos till en två gånger dagligen dos bör du ta den första delen av den två gånger dagliga dosen cirka 24 timmar efter att du tagit den sista engångsdosen.

[ 10 ], [ 11 ]

Använd Ziagen under graviditet

Vanligtvis, när man beslutar om användning av antiretrovirala läkemedel för HIV-behandling hos gravida kvinnor och för att minska risken för vertikal överföring av sjukdomen till barnet, beaktas information från djurförsök, liksom befintlig klinisk erfarenhet av användning av Ziagen hos gravida kvinnor.

Djurförsök har visat embryotoxicitet hos råttor, men ingen hos kaniner. Cancerframkallande effekter har observerats i djurmodeller, men den medicinska betydelsen av dessa data har inte fastställts. Det har funnits att abakavir och dess nedbrytningsprodukter kan passera den mänskliga placentan.

Hos gravida kvinnor som tog läkemedlet under första trimestern (mer än 800 fall), såväl som hos dem som tog det under andra och tredje trimestern (mer än 1000 fall), observerades inga neonatala/fosterrelaterade reaktioner eller medfödda missbildningar hos fostret. Denna information gör att vi kan dra slutsatsen att risken för en medfödd missbildning hos människor är mycket låg.

Mitokondriella sjukdomar: Nukleosid- och nukleotidanaloger av läkemedel har visat sig orsaka mitokondriell skada in vitro- eller in vivo-tester. Det finns information om mitokondriell dysfunktion hos HIV-negativa barn vars mödrar använde nukleosidanaloger av läkemedel under graviditet eller under postnatalperioden.

Tester på råttor visade att abakavir och dess metaboliter går över i deras bröstmjölk. Den aktiva komponenten i läkemedlet kan även utsöndras i bröstmjölk. Det finns ingen information om användning av läkemedlet av spädbarn under 3 månader. I detta avseende rekommenderas det att avstå från amning under behandling med Ziagen. I allmänhet rekommenderas mödrar med HIV att avstå från amning i alla omständigheter för att undvika risken att överföra infektionen till barnet.

Kontra

Huvudsakliga kontraindikationer:

• överkänslighet mot abakavir eller andra komponenter i läkemedlet;
• måttlig till svår leversvikt;
• Det finns ingen information om säkerheten vid användning av läkemedlet för spädbarn under 3 månader, så det är förbjudet att förskriva det till denna åldersgrupp.

Bieffekter Ziagen

Ursprunget till många biverkningar har ännu inte förklarats - det är inte känt om de är relaterade till användningen av Ziagen specifikt eller andra läkemedel, eller om de uppstod som en följd av själva sjukdomen. De viktigaste störningarna:

• problem med mag-tarmkanalen och metaboliska processer: hyperlaktatemi eller anorexi observeras ofta. Laktatacidos utvecklas ibland;
• lesioner i nervsystemet: huvudvärk uppträder ofta;
• manifestationer från matsmältningssystemet: kräkningar, diarré eller illamående förekommer ofta. Pankreatit observeras ibland, men det har inte varit möjligt att fastställa att dess utveckling är förknippad med användning av läkemedel;
• lesioner i de subkutana skikten och hudytan: utslag uppträder ofta (utan systemiska manifestationer). Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme eller TEN utvecklas ibland;
• Systemiska störningar: en känsla av slöhet eller trötthet, såväl som feber, noteras ofta.

Överdos

Kliniska prövningar har genomförts med engångsdoser på upp till 1,2 g av läkemedlet (och upp till 1,8 g av läkemedlet per dag) och inga nya biverkningar har identifierats utöver de som rapporterats med standarddoser. Det finns ingen information om användning av högre doser av lösningen.

Om intoxikation utvecklas behöver patienten ständig övervakning för att fastställa toxicitetens manifestationer. Vid behov bör stödjande behandling utföras. Det finns ingen information om möjligheten att ta bort abakavir med hjälp av hemodialys eller peritonealdialys.

[ 12 ], [ 13 ]

Interaktioner med andra droger

Experimentella in vitro-tester har visat att potentialen för interaktioner med andra läkemedel via element 450 är ganska låg för abakavir. Element 450 spelar ingen större roll i ämnets metabolism, och abakavir i sig hämmar inte metaboliska processer via CYP3A4-enzymet, vilket är en del av P450-hemoproteinsystemet. Det visade sig att in vitro-tester visade att läkemedlet i medicinskt aktiva koncentrationer inte hämmar CYP3A4-, CYP2C9- eller CYP2D6-enzymer. I kliniska tester inträffade ingen induktion av metaboliska processer i levern, därför är sannolikheten för interaktioner med andra antiretrovirala proteashämmare, såväl som med andra läkemedel vars metabolism sker via många P450-enzymer, extremt låg. Studier har också visat att det inte finns någon signifikant interaktion för terapeutiska processer mellan Ziagen och lamivudin eller zidovudin.

Läkemedel som har potential att inducera enzymer (t.ex. fenobarbital med rifampicin eller fenytoin) kan, genom att påverka UFDGT, minska plasmanivåerna av abakavir något.

Läkemedlets metabolism förändras under påverkan av etylalkohol - det sker en ökning av AUC-nivån - med cirka 41%. Men denna indikator anses inte vara signifikant. Abakavir påverkar i sin tur inte metabolismen av etylalkohol.

Data från farmakokinetiska tester visar att kombinationen av 600 mg (två gånger dagligen) Ziagen med metadon minskar toppvärdena för abakavir med 35 % och fördröjer tiden det tar att nå dem med 60 minuter, men AUC-nivån förblir densamma. Förändringar i läkemedlets farmakokinetiska egenskaper har ingen klinisk betydelse. Tester visade också att läkemedlet ökar medelvärdena för total clearance av metadon med 22 %. På grund av detta kan induktion av enzymer som metaboliserar läkemedel förekomma. Personer som behandlas med metadon bör ständigt övervakas av läkare - för tecken på abstinens som uppstår under dosering. Om en sådan situation utvecklas kan en ny förändring av metadondosen krävas.

Retinoider utsöndras med deltagande av grundämnet alkoholdehydrogenas. Interaktioner med läkemedlet kan utvecklas, även om de inte har studerats.

Eftersom ribavirin och abakavir fosforyleras på liknande sätt förväntas intracellulära interaktioner mellan dem. Detta kan resultera i en minskning av de intracellulära fosforylerade nedbrytningsprodukterna av ribavirin, vilket därefter kan minska chanserna att uppnå ett varaktigt virologiskt svar hos individer infekterade med hepatit C-virus (vid behandling med pegylerat interferon/ribavirin). Den medicinska litteraturen ger motstridig information angående kombinationen av Ziagen med ribavirin. Vissa källor tyder på att individer som är samtidigt infekterade med hiv och hepatit C-virus och tar antiretrovirala läkemedel som innehåller abakavir riskerar att få ett försvagat svar på behandling med pegylerat ribavirin/interferon. Därför bör försiktighet iakttas vid kombination av dessa läkemedel.

[ 14 ]

Förvaringsförhållanden

Ziagen ska förvaras utom räckhåll för små barn, vid en temperatur på högst 30 °C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Hållbarhetstid

Ziagen måste användas inom 2 år från läkemedlets tillverkningsdatum. En öppnad flaska har dock en hållbarhet på högst 2 månader.

[ 18 ], [ 19 ]