Wegeners granulomatos: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Wegeners granulomatos (syn.: gangrenöst granulom, centrofacialt granulom) är en allvarlig, spontant uppkommen autoimmun granulomatös sjukdom, som är baserad på nekrotisk vaskulit med skador på små kärl i övre luftvägarna, särskilt slemhinnan i näshålan och njurarna.

Epidemiologi för Wegeners granulomatos

Wegeners granulomatos är ganska sällsynt och förekommer lika mycket hos män som kvinnor (medelåldern är 25–45 år). Incidensen är 0,05–3 per 100 000 personer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Orsaker till Wegeners granulomatos

Orsaken till Wegeners granulomatos är fortfarande okänd.

Wegeners granulomatos är relaterad till ANCA-associerad vaskulit, därför kan detektion av ANCA i blodserum, vilka fungerar som patogenetiska faktorer för sjukdomen, betraktas som en specifik markör för denna sjukdom. Sjukdomen stör processerna för reglering av cytokinproduktion (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Patomorfologiska förändringar representeras av fibrinoidnekros i kärlväggen med utveckling av perivaskulär leukocytinfiltration runt nekrotiska foci och efterföljande bildning av granulom innehållande makrofager, lymfocyter och jättelika multinukleära celler.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologi för Wegeners granulomatos

Två typer av förändringar observeras: nekrotiskt granulom och nekrotisk vaskulit. Granulom är ett nekrotiskt fokus av varierande storlek omgivet av ett polymorfonukleärt infiltrat innehållande neutrofila granulocyter, lymfocyter och plasmaceller, ibland eosinofila granulocyter. Epitelioida celler är få eller frånvarande. Flerkärniga jätteceller av främmande kroppstyp förekommer. Nekrotisk vaskulit drabbar små artärer och vener, i vilka alterativa, exsudativa och proliferativa förändringar utvecklas successivt. Karakteristiskt är fibrinoidnekros i kärlväggarna, vilka huvudsakligen infiltreras av neutrofila granulocyter med kärnsönderfall ("kärndamm"). Förstörelse av väggarna kan åtföljas av trombos i kärlet med bildandet av akuta, ibland bristande aneurysmer, vilket leder till blödningar. Särskilt vanligt vid Wegeners granulomatos är mikrocirkulerande vaskulit, huvudsakligen av produktiv natur, lokaliserad i njurar, lungor och subkutant fettlagret. Nekrotisk vaskulit med trombos och central sårbildning, inklusive i fokus för purpura, diagnostiseras i huden. I området med ulcerösa lesioner, hud och subkutana lymfkörtlar, finns vanligtvis nekrotiska granulom och nekrotisk vaskulit. Spridning av blodkärlens inre slemhinna kan leda till utplåning av deras lumen.

Sjukdomen skiljer sig från nodulär periarterit, där artärer och vener också påverkas, främst av medelkaliber, och nekrotiska granulomatösa förändringar observeras. Vid Wegeners granulomatos är dock små artärer och vener mer involverade än vid periarterit, och granulom är alltid utsatta för nekros. I de tidiga stadierna är det mycket svårt att skilja dessa två sjukdomar åt; senare, vid Wegeners granulomatos, hittas vanligtvis granulom med eosinofila granulocyter, såväl som epitelioida och jätteceller belägna radiellt runt nekroszonen.

Histogenes av Wegeners granulomatos

De flesta författare associerar patogenesen av Wegeners granulomatos med immunstörningar som leder till en hyperergisk vaskulär reaktion, vilket bevisas genom detektion av fixerade immunkomplex (IgG) och komplementkomponenter (C3) i lesionerna, särskilt i njurarna, med hjälp av immunofluorescensmetoden. Granulära avlagringar hittades längs basalmembranen, vilka är immunkomplex. Antigen-antikroppskomplex hittades subepidermalt med elektronmikroskopi. SV Gryaznov et al. (1987) menar att det antibakteriella försvaret förändras vid denna sjukdom, möjligen på grund av en neutrofildefekt, vilket bidrar till utvecklingen av infektion. Cytofila autoantikroppar mot de cytoplasmatiska strukturerna hos neutrofila granulocyter (ANCA) och, i mindre utsträckning, monocyter har detekterats, vilka tidigare ansågs specifika för denna sjukdom; deras specificitet ifrågasätts dock för närvarande, eftersom dessa antikroppar detekteras i andra vaskuliter (Takayasu-arterit, Kawasaki-arterit, etc.).

Symtom på Wegeners granulomatos

Det utvecklas oftare hos vuxna, men kan även observeras hos barn. Man skiljer mellan generaliserade, borderline- och lokaliserade (maligna granulom i ansiktet) former. Vissa författare anser att den lokaliserade formen är en oberoende sjukdom. I den generaliserade formen, förutom nekrotiska lesioner i näsans slemhinnor, bihålorna och de övre luftvägarna, vilket leder till omfattande förstörelse, sker förändringar i de inre organen (lungor, njurar, tarmar) orsakade av skador på små artärer och vener. Förkalkade foci finns i lungorna och fokal eller diffus glomerulonefrit i njurarna. I borderline-formen observeras allvarliga pulmonella och extrapulmonella (inklusive hud-) förändringar, men utan uttalad njurskada. I den lokaliserade formen dominerar hudförändringar med uttalad förstörelse av ansiktsvävnader.

De viktigaste kliniska symtomen på Wegeners granulomatos inkluderar ulcerös-nekrotiska förändringar i övre luftvägarna (ulcerös-nekrotisk rinit, laryngit, bihåleinflammation), luftstrupe och bronker samt skador på lungor och njurar.

Länge trodde man att patologiska förändringar i hjärtat är ganska sällsynta vid Wegeners granulomatos och att de inte påverkar prognosen. Detta beror på det låga eller asymptomatiska förloppet av hjärtskada. Således är asymptomatiskt förlopp av kranskärlsinfarkt karakteristiskt för Wegeners granulomatos; fall av utveckling av smärtfri hjärtinfarkt har beskrivits. Det har dock visats att kranskärlsskada förekommer hos 50% av patienterna (enligt serier av obduktioner). Ett mer typiskt resultat av kranskärlsinfarkt kan vara dilaterad kardiomyopati (DCM). Granulomatös myokardit, klaffdefekter och perikardit observeras ibland, vilket kan förklaras av involvering av små areoler i klaffapparaten och perikardiet. Arteriell hypertoni observeras hos patienter med en generaliserad variant av sjukdomen med involvering av njurarna i den patologiska processen.

Huden är sekundärt involverad i processen hos cirka 50 % av patienterna. Det finns omfattande ulcerös-nekrotiska lesioner i ansiktets centrala del som ett resultat av processens spridning från näshålan; ulcerösa lesioner i munslemhinnan; främst kan det i de sena stadierna av processen förekomma polymorfa utslag: petekier, ekkymoser, erythematopapulära, nodulära-nekrotiska element, ulcerösa-nekrotiska lesioner såsom gangrenös pyodermi på bålen och distala delar av extremiteterna. Prognosen är ogynnsam. Utvecklingen av en generaliserad tumörprocess i form av malign histiocytos mot bakgrund av immunsuppressiv behandling av sjukdomen har beskrivits.

Liknande hudlesioner, men vanligtvis utan hemorragisk komponent, kan observeras vid den så kallade granulomatösa lymfomatoden, som skiljer sig från Wegeners granulomatos genom sin dominerande lesion i lungorna utan förändringar i övre luftvägarna och eventuellt njurarna, en ökad risk för att utveckla lymfom, samt förekomsten av atypiska lymfocyter i polymorfa infiltrat.

Wegeners granulomatosklassificering

Beroende på den kliniska bilden särskiljs lokaliserade (isolerade skador på ÖNH-organen, ögonen), begränsade (systemiska manifestationer utan glomerulonefrit) och generaliserade former. År 1976 föreslogs ELK-klassificeringen (De Remee R. et al.), enligt vilken "ofullständiga" (isolerade skador på ÖNH-organen eller lungorna) och "fullständiga" (skador på två eller tre organ: E - ÖNH-organen, L - lungorna, K - njurarna) varianter särskiljs.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnos av Wegeners granulomatos

Laboratoriedata visar inga avvikelser specifika för Wegeners granulomatos.

• Kliniskt blodprov (mild normokrom anemi, neutrofil leukocytos, trombocytos, ökad ESR).
• Blodbiokemi (ökade nivåer av C-reaktivt protein, vilket korrelerar med graden av sjukdomsaktivitet).
• Immunologisk studie (detektion av ANCA i blodserum).

För morfologisk bekräftelse av diagnosen Wegeners granulomatos visas patienterna en biopsi av slemhinnan i övre luftvägarna, lungvävnad (öppen eller transbronkial), periorbital vävnad och, i sällsynta fall, en njurbiopsi.

För att diagnostisera Wegeners granulomatos används följande klassificeringskriterier som föreslagits av R. Leavitt et al. (1990):

• inflammation i näsa och mun (munsår, varig eller blodig flytning från näsan);
• detektion av noduler, infiltrat eller håligheter på en lungröntgenbild;
• mikrohematuri (>5 röda blodkroppar i synfältet) eller ansamling av röda blodkroppar i urinsedimentet;
• biopsi - granulomatös inflammation i artärväggen eller i det perivaskulära och extravaskulära utrymmet.

Förekomsten av två eller flera kriterier gör det möjligt att ställa diagnosen Wegeners granulomatos (känslighet - 88 %, specificitet - 92 %).

[ 15 ]

Behandling av Wegeners granulomatos

Monoterapi med glukokortikoider används inte vid Wegeners granulomatos. Kombinerad administrering av glukokortikoider och oral cyklofosfamid rekommenderas. Behandling med cyklofosfamid bör fortsätta i minst 1 år efter uppnådd remission, på grund av behovet av att övervaka biverkningar (lunginfektionskomplikationer och blåscancer). Metotrexat och mykofenolatmofetil kan användas till patienter utan snabbt progressiv nefrit och allvarlig lungskada [med intolerans mot cyklofosfamid (cyklofosfamid) för att upprätthålla remission]. I svåra fall förskrivs pulsbehandling med cyklofosfamid och glukokortikoider samt plasmaferes.

För att upprätthålla remission av Wegeners granulomatos i begränsade former och i sjukdomens tidiga fas, samt för att förhindra infektiösa komplikationer, förskrivs ko-trimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim).

Prognos för Wegeners granulomatos

I avsaknad av behandling är den genomsnittliga överlevnaden för patienter 5 månader. Behandling med enbart glukokortikoider ökar livslängden till 12 månader. Vid förskrivning av kombinationer av glukokortikoider och cyklofosfamid, såväl som vid plasmaferes, överstiger frekvensen av exacerbationer inte 39 %, dödligheten är 21 % och femårsöverlevnaden är 70 %.

Problemets historia

Sjukdomen identifierades som en oberoende nosologisk form av F. Wegener i början av 1930-talet. År 1954 föreslog G. Godman och W. Churg en diagnostisk triad för denna sjukdom (pulmonell och systemisk vaskulit, nefrit, nekrotiserande granulomatos i andningssystemet).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]