Vero-fludarabin

Vero-fludarabin är ett antineoplastiskt läkemedel som är en strukturell purinanalog. Läkemedlet innehåller fludarabinfosfat. Detta är en fluorerad nukleotidanalog av den antivirala substansen vidarabin (element 9-β-D-ara-A), som har relativ resistens mot deaminering av ADA-komponenten.

Inuti människokroppen defosforyleras läkemedlets aktiva element med hög hastighet för att bilda 2-fluor-ara-A, vilket absorberas av cellerna. Det fosforyleras sedan intracellulärt av deoxycytidinkinas i förhållande till det aktiva 3-fosfatet (elementet 2-fluor-ara-ATP).

Indikationer Vero-fludarabin

Det används för kronisk B-cellslymfocytisk leukemi, såväl som för låggradig NHL.

Släpp formulär

Komponenten frisätts i form av injektionspulver för intravenösa injektioner. Lyofilisatet innehåller 50 mg av den aktiva ingrediensen och säljs i glasflaskor.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamik

Denna metaboliska komponent saktar ner DNA-polymeras med ribonukleotidreduktas, och dessutom α-, δ- med ε-DNA-primas, såväl som DNA-ligas, vilket som ett resultat leder till en avmattning av DNA-bindning. Tillsammans med detta sker en partiell avmattning av RNA-polymeras 2, och som ett resultat en minskning av proteinbindning.

Det finns ingen bekräftad information om ett tydligt samband mellan de farmakokinetiska parametrarna för 2-fluoro-ara-A och effektiviteten av onkologisk behandling. Förändringar i hematokritvärden och uppkomsten av neutropeni bekräftar dock dosberoende hämning av hematopoiesen på grund av fludarabinfosfats cytotoxiska egenskaper.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Fludarabin är en vattenlöslig prodrug (2-fluor-ara-A) som snabbt defosforyleras i människokroppen för att bilda en nukleosid (2-fluor-ara-A). Intraplasmisk proteinbindning är svag.

Med en enstaka infusion av elementet 2-fluor-ara-AMP i en dos på 25 mg/m2 ^till personer med KLL under en halvtimme är plasma-Cmax-värdena för 2F-ara-A lika med 3,5-3,7 μm vid slutet av infusionsproceduren. Motsvarande värden för 2-fluor-ara-A efter den 5:e dosen ackumuleras måttligt; de genomsnittliga Cmax-värdena vid slutet av infusionen är lika med 4,4-4,8 μm. Vid behandling enligt en 5-dagarsregim ökar låga plasmavärden av 2-fluor-ara-A ungefär fördubblas. Ackumulering av 2F-ara-A utvecklas inte efter flera behandlingskurer.

Postmaximala värden minskar under en period av 3 farmakokinetiska faser med en initial halveringstid på cirka 5 minuter. Den mellanliggande halveringstiden är cirka 1-2 timmar; den slutliga halveringstiden är cirka 20 timmar.

Utsöndring av 2-fluor-ara-A sker huvudsakligen via njurarna. 40–60 % av den dos som administreras intravenöst utsöndras i urinen.

Hos personer med försvagad njurfunktion är den systemiska clearancehastigheten reducerad, varför läkemedelsdosen måste minskas.

2-fluor-ara-A-komponenten rör sig aktivt in i leukemiceller och genomgår där reposforylering till monofosfat och sedan till 2- och 3-fosfat. Det senare är det huvudsakliga intracellulära metaboliska elementet (det är det enda med en cytotoxisk effekt).

Cmax-värdena för 2-fluoro-ara-ATP i de förändrade lymfocyterna hos personer med KLL noteras i genomsnitt efter 4 timmar och kännetecknas av betydande personlig variation. 2-fluoro-ara-ATP-värdena i leukemiceller överstiger ständigt signifikant plasma-Cmax-nivån för 2-fluoro-ara-A-komponenten, varifrån man kan dra slutsatser om specificiteten hos den ackumulering som sker.

Utsöndringen av 2-fluoro-ara-ATP från målcellerna sker med en genomsnittlig halveringstid på 15 respektive 23 timmar.

[ 7 ], [ 8 ]

Dosering och administrering

Läkemedlet administreras intravenöst via dropp under en halvtimme. Terapin utförs under överinseende av en erfaren och kvalificerad läkare som tidigare har utfört antitumörbehandling.

Det är nödvändigt att använda 25 mg/m2 ^av läkemedlet - varje dag i 5 dagar; sådana kurer bör genomföras med 28 dagars intervall. Frystorkat pulver från injektionsflaskorna späds ut i injektionsvatten (2 ml). Varje ml av den resulterande vätskan innehåller 25 mg av fludarabinfosfatkomponenten.

Den erforderliga dosen (beräknad utifrån den mänskliga kroppsytan) dras upp i en spruta. För bolusinjektioner löses denna läkemedelsdos upp i 0,9 % NaCl (10 ml). För att utföra en infusion ska den dos som dras upp i sprutan spädas ut i 0,1 l av ovanstående lösning.

Behandlingscykelns längd bestäms av behandlingens effektivitet och utvecklingen av tolerans mot Vero-Fludarabin.

Personer med kronisk lymfatisk leukemi behöver använda läkemedlet tills maximal respons uppnås (delvis eller fullständig remission observeras efter 6 kurer). Därefter avbryts användningen av läkemedlet.

Personer med låggradig NHL behöver fortsatt behandling tills maximal respons (partiell eller fullständig remission) uppnås. När önskad effekt uppnås övervägs möjligheten att genomföra ytterligare två konsoliderade behandlingskurer. I kliniska prövningar av personer med ovanstående patologi genomgick de flesta maximalt 8 behandlingskurer.

Patienter med nedsatt njurfunktion behöver justera läkemedlets dosering. Vid en CC-nivå i intervallet 30-70 ml per minut reduceras dosen till 50 %. För att bedöma toxicitetsindikatorerna bör noggrann hematologisk övervakning utföras.

Vero-Fludarabin ska inte förskrivas om kreatininclearancevärdena är under 30 ml per minut.

[ 11 ], [ 12 ]

Använd Vero-fludarabin under graviditet

Läkemedlet är inte förskrivet under graviditet eller amning.

Kontra

Huvudsakliga kontraindikationer:

• stark personlig känslighet för läkemedlet och dess komponenter;
• nedsatt njurfunktion (kreatininclearancevärden under 30 ml per minut);
• hemolytisk anemi i den dekompenserade fasen.

[ 9 ]

Bieffekter Vero-fludarabin

Bland de viktigaste biverkningarna:

• skador på hematopoetiska organ: trombocyt- eller neutropeni, samt anemi. Antalet neutrofiler minskar maximalt i genomsnitt på den 13:e dagen (inom intervallet 3-25 dagar) från behandlingsstart, och trombocyter - på den 16:e dagen (inom intervallet 2-32 dagar). I detta fall kan myelosuppressionen vara av hög intensitet och kumulativ. En minskning av antalet T-lymfocyter, som observeras vid långvarig användning av fludarabin, kan öka sannolikheten för opportunistiska infektioner, inklusive latenta virala lesioner som utvecklas på grund av reaktivering (till exempel en multifokal form av leukoencefalopati, som har en progressiv natur);
• metaboliska störningar: på grund av neoplasmalys kan hyperfosfatemi, β-kalemi eller β-urikemi förekomma, liksom hypokalcemi, metabolisk acidos, uratkristalluri, hematuri och njurfunktionsnedsättning. Det första symptomet på neoplasmalys är hematuri och uppkomsten av akut smärta;
• skada på PNS- och CNS-funktionen: polyneuropati. I sällsynta fall observeras agitation eller koma, liksom förvirring och epileptiforma anfall;
• problem med sinnesorganens funktion: utveckling av neurit som påverkar synnerven, synnedsättning eller neuropati, samt blindhet;
• infektioner i luftvägarna: lunginflammation utvecklas. I sällsynta fall uppstår pneumonit, lunginfiltration eller lungfibros, vilket orsakar hosta och dyspné;
• matsmältningsstörningar: anorexi, stomatit, illamående, diarré eller kräkningar. Ibland kan trombocytopeni orsaka blödning i mag-tarmkanalen, och aktiviteten hos pankreas- och leverenzymer ökar;
• störningar i hjärt-kärlsystemets funktion: arytmi eller hjärt-kärlsvikt observeras ibland;
• problem med urogenitala systemets funktion: hemorragisk cystit förekommer ibland;
• lesioner i subkutan vävnad med epidermis: utslag. Ibland uppträder TEN eller SSD;
• autoimmuna manifestationer: oavsett förekomst eller frånvaro av autoimmuna processer i anamnesen, och utöver Coombs-testdata, finns det rapporter om förekomst av livshotande tillstånd, och i vissa fall utveckling av livshotande autoimmuna manifestationer (autoimmuna typer av trombocytopeni eller hemolytisk anemi, pemfigus, trombocytopen purpura och Evans syndrom) under behandling med fludarabin eller efter dess avslutande;
• andra symtom: frossa, sjukdomskänsla, feber och svår trötthet, infektioner, svaghet samt perifert ödem (är typiska tecken).

[ 10 ]

Överdos

När Vero-Fludarabin administreras i för höga doser orsakar det obotliga skador på centrala nervsystemet, vilket leder till blindhet och koma. Allvarlig trombocytopeni och neutropeni observeras också.

Det finns ingen motgift. Det är nödvändigt att avbryta läkemedlet och utföra symtomatiska åtgärder.

Interaktioner med andra droger

Användning av fludarabin i kombination med substansen pentostatin vid behandling av refraktär KLL orsakar ofta dödsfall (eftersom denna kombination har en hög grad av toxicitet för lungorna). Av denna anledning är det förbjudet att förskriva dessa läkemedel tillsammans.

Fludarabins medicinska effekt kan minskas vid administrering av dipyridamol eller andra adenosinåterupptagshämmare.

Vero-Fludarabin intravenös vätska får inte blandas med andra läkemedel.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Förvaringsförhållanden

Vero-Fludarabin ska förvaras mörkt, utom räckhåll för barn och vid fukt. Temperaturen bör ligga inom 25 °C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Hållbarhetstid

Vero-Fludarabin är godkänt för användning under en 2-årsperiod från läkemedlets tillverkningsdatum.

[ 23 ], [ 24 ]

Ansökan för barn

Säkerheten och effekten av fludarabin hos pediatriska patienter har inte studerats.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analoger

Analogerna till läkemedlet är Darbines, Flutothera, Flidarin med Fludarabel, Flugarda och Fludarabin med Fludara.

[ 29 ], [ 30 ]