Vad orsakar cystisk fibros?

Orsaken till cystisk fibros är en mutation i CFTR-genen (transmembrane conductance regulator) för cystisk fibros, som är belägen mitt på den långa armen på kromosom 7. Som ett resultat av genmutationen blir sekretet som produceras av de exokrina körtlarna alltför visköst, vilket orsakar sjukdomens patogenes. Mer än 1 000 olika mutationsvarianter har upptäckts, vilket leder till sjukdomens utveckling med varierande svårighetsgrad av symtom.

Mutationer av genen i homozygot tillstånd leder till störningar i syntesen av proteinet som bildar kloridkanalen i epitelcellernas membran, vilket ger passiv transport av kloridjoner. Som ett resultat av denna patologi utsöndrar de exokrina körtlarna en viskös sekretion med en hög koncentration av elektrolyter och protein.

De allvarligaste är lesioner i bronkopulmonala systemet och bukspottkörteln. En påverkan av luftvägarna är typisk för cystisk fibros, men tidiga lungförändringar uppträder vanligtvis efter 5-7 veckor av barnets liv i form av hypertrofi av bronkialslemhinnan och hyperplasi av bägarcellerna. Bronkernas självrengörande mekanism försämras, vilket bidrar till proliferation av patogen mikroflora och uppkomsten av inflammation - bronkiolit och bronkit. Därefter utvecklas slemhinneödem, sekundär bronkospasm och en minskning av bronkiernas lumen, en ökning av produktionen av viskösa bronkialsekret, en progressiv försämring av mukociliär clearance - en ond cirkel av bronkiell obstruktion uppstår.

I patogenesen av mag-tarmsjukdomar spelas huvudrollen av sekretoriska störningar, vilka är baserade på en minskning av vatten-elektrolytkomponenten och förtjockning av pankreassaft, svårigheter att utflöde och stagnation, vilket leder till expansion av utsöndringskanalerna, atrofi av körtelvävnaden och utveckling av fibros. Utvecklingen av dessa förändringar i bukspottkörteln sker gradvis och når stadiet av fullständig ärrbildning efter 2-3 år. Det finns en kränkning av utsöndringen av pankreatiska enzymer (lipas, trypsin och amylas) i tarmhålan.

Det tidigaste och allvarligaste tarmsymptomet är mekoniumileus (obstruktiv obstruktion av terminala ileum på grund av ansamling av visköst mekonium), som utvecklas på grund av pankreasinsufficiens och dysfunktion i tunntarmens körtlar. Enligt litteraturen förekommer mekoniumileus hos 5–15 % av patienterna (i genomsnitt 6,5 %) och anses vara ett tecken på en allvarlig form av cystisk fibros.

Förändringar i hepatobiliärsystemet, vanligtvis asymptomatiska under lång tid, observeras hos nästan alla patienter i olika åldrar.

Vad händer vid cystisk fibros?

Bronkialsystemet

Bägarceller och körtlar i luftvägarnas slemhinna producerar en stor mängd sekret. Vid cystisk fibros kännetecknas den producerade sekreten av ökad viskositet, vilket orsakar dess ansamling i bronkernas och bronkiolernas lumen och deras fullständiga eller partiella obstruktion. Vid cystisk fibros bildas redan i barndomen, ofta under det första levnadsåret, förutsättningar för reproduktion av patogena och opportunistiska bakterier i lungorna. Mekanismerna för antimikrobiellt skydd, inklusive aktiv mukociliär clearance, som normalt kan motstå externa patogena agens, undertrycka och förhindra utvecklingen av infektion, är ineffektiva vid cystisk fibros. Lokala försvarsmekanismer försvagas särskilt kraftigt mot bakgrund av luftvägsinfektioner, vilket "öppnar portarna" för penetration av patogena mikroorganismer - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Ansamlingen av visköst slem är ett näringsmedium för mikroorganismer, och som ett resultat av deras reproduktion utvecklas varig inflammation. Vid tillstånd med nedsatt mukociliär clearance ökar obstruktionen, vilket leder till försämring av tillståndet, större vävnadsskador och bildandet av en ond cirkel - "obstruktion-infektion-inflammation".

Oftast är det första bakteriella agenset som påverkar de nedre luftvägarna S. aureus (oftast isoleras det från sputum hos barn med cystisk fibros under de första levnadsåren). Senare uppträder P. aeruginosa i den patogena mikrofloran. Om P. aeruginosa och S. aureus och andra patogena bakterier detekteras i sputum hos barn under 6 månader, kan vi med säkerhet tala om kronisk kolonisering av barnets nedre luftvägar med dessa mikroorganismer. Progressionen av den kroniska infektionsprocessen orsakad av P. aeruginosa åtföljs vanligtvis av en ökning av svårighetsgraden av symtom på skador på de nedre luftvägarna och en progressiv försämring av lungfunktionen. Vissa patogener kan omvandlas till mukoida (slemhinnor) former som är resistenta mot immunförsvarsfaktorer och antimikrobiella läkemedel. Med utvecklingen av en kronisk infektionsprocess i de nedre luftvägarna är det nästan omöjligt att helt eliminera P. aeruginosa.

Mot bakgrund av en luftvägsinfektion med virus infekteras patienter med cystisk fibros ofta med H. influenzae, vilket leder till allvarliga andningsstörningar. Burkholderia cepacias roll i nedre luftvägsskador hos patienter med cystisk fibros har ökat. Hos ungefär 1/3 av patienterna, mot bakgrund av infektion med Burkholderia cepacia, uppstår frekventa exacerbationer av den infektiösa och inflammatoriska processen i bronkopulmonala systemet. Det så kallade seraaa-syndromet uppträder, vilket kännetecknas av utveckling av fulminant lunginflammation och sepsis (vilket indikerar en dålig prognos). Hos andra patienter påverkar Burkholderia cepacia inte sjukdomsförloppet signifikant. Förekomsten av B. cepacia i sputum indikerar en hög risk för att utveckla superinfektion med P. aeruginosa, S. aureus och H. influenzae.

Ibland finns andra representanter för patogen mikroflora i sputum hos patienter med cystisk fibros - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., vars roll i patogenesen av cystisk fibros inte har slutgiltigt fastställts.

Svampinfektion i lungorna utvecklas också ganska ofta vid cystisk fibros. Aspergillus fumigatus orsakar den allvarligaste och kliniskt mest uppenbara formen av lungmykos vid cystisk fibros - allergisk bronkopulmonell aspergillos, vars incidens varierar från 0,6 till 11 %. Om svampinfektionen inte diagnostiseras i tid och utan adekvat behandling kompliceras den av bildandet av proximal bronkiektasi, vilket orsakar en snabb ökning av svårighetsgraden av ventilationsstörningar.

Enligt S. Verhaeghe et al. (2007) är koncentrationen av proinflammatoriska cytokiner förhöjd i lungvävnaden hos foster med cystisk fibros, vilket indikerar en tidig debut av inflammatoriska processer som föregår infektionsutvecklingen. Immunologiska störningar förvärras av långvarig kolonisering av de nedre luftvägarna av P. aeruginosa. I processen för sin reproduktion producerar dessa mikroorganismer virulensfaktorer:

• skada epitelet i de nedre luftvägarna;
• stimulera produktionen av inflammatoriska mediatorer;
• ökande kapillärpermeabilitet;
• stimulerar leukocytinfiltration av lungvävnad.

Pankreas

Bukspottkörtelgångarna kan bli igensatta med sekretproppar, vilket ofta inträffar innan barnet är fött. Som ett resultat når inte pankreatiska enzymer som produceras av acinära celler tolvfingertarmen och ackumuleras med tiden och aktiveras i de igensatta gångarna, vilket orsakar autolys av bukspottkörtelvävnaden. Ofta, redan under den första levnadsmånaden, ser bukspottkörteln ut som ett kluster av cystor och fibrös vävnad (därav ett annat namn för sjukdomen - cystisk fibros). Som ett resultat av förstörelsen av den exokrina delen av bukspottkörteln störs processerna för matsmältning och absorption (främst fetter och proteiner), och en brist på fettlösliga vitaminer (A, D, E och K) utvecklas, vilket i avsaknad av adekvat behandling leder till en försening i barnets fysiska utveckling. Vid vissa mutationer i den transmembrana konduktivitetsregulatorgenen för cystisk fibros bildas förändringar i bukspottkörteln långsamt, och dess funktion bibehålls i många år.

Mag-tarmkanalen

Mekoniumileus är en blockering av den distala tunntarmen med tjockt och visköst mekonium. Det är en komplikation av cystisk fibros som utvecklas hos nyfödda på grund av nedsatt transport av natrium, klor och vatten i tunntarmen, och leder ofta till dess atresi. Tarmväggen, som är alltför utspänd med innehåll, kan brista, vilket orsakar utveckling av mekoniumperitonit (ofta inträffar detta redan innan barnet är fött).

Den mycket viskösa sekretionen från tarmkörtlarna kan, tillsammans med avföring, blockera tarmlumen hos både barn och vuxna. Oftast uppstår akut, subakut eller kronisk obstruktion som leder till utveckling av tarmobstruktion i de distala delarna av tunntarmen och proximala delarna av tjocktarmen. Tarminvagination i tunntarmen leder ofta till utveckling av tarmobstruktion hos barn med cystisk fibros.

Gastroesofageal reflux hos patienter med cystisk fibros orsakas ofta av fördröjd tömning av maginnehåll, ökad produktion av saltsyra och nedsatt magperistaltik. Utvecklingen av gastroesofageal reflux underlättas också av att ta vissa läkemedel som minskar tonusen i den nedre esofagussfinktern (teofyllin, salbutamol) eller vissa typer av fysioterapi. Återkommande eller konstant reflux av maginnehåll i matstrupen orsakar utveckling av esofagit av varierande svårighetsgrad, ibland - Barretts esofagus. Vid hög gastroesofageal reflux är aspiration av maginnehåll och utveckling av aspirationspneumoni möjlig.

Hud

Vid cystisk fibros överstiger natriumkloridhalten i svettkörtelsekret den normala nivån med ungefär 5 gånger. Sådana förändringar i svettkörtelfunktionen kan upptäckas redan vid födseln och kvarstår under hela patientens liv. I varma klimat leder överdriven förlust av natriumklorid med svett till elektrolytobalans och metabolisk alkalos, vilket predisponerar för värmeslag.

Reproduktionssystemet

Hos män med cystisk fibros utvecklas primär azoospermi på grund av medfödd avsaknad av, atrofi eller obstruktion av sädesledaren. Liknande avvikelser i könkörtlarnas struktur och funktion finns också hos vissa män som är heterozygota bärare av mutationen i genen för transmembran konduktansregulator vid cystisk fibros.

Minskad fertilitet hos kvinnor orsakas av ökad viskositet i livmoderhalssekretet, vilket gör det svårt för spermier att migrera från slidan.