Ospecifik ulcerös kolit - Patogenes

De viktigaste patogenetiska faktorerna för ospecifik ulcerös kolit är:

• intestinal dysbakterios - en kränkning av den normala sammansättningen av mikroflora i tjocktarmen, som har en lokal toxisk och allergiframkallande effekt, och bidrar också till utvecklingen av icke-immun inflammation i tjocktarmen;
• kränkning av neurohumoral reglering av tarmfunktionen orsakad av dysfunktion i de autonoma och gastrointestinala endokrina systemen;
• signifikant ökning av permeabiliteten i kolonslemhinnan för proteinmolekyler och bakteriella antigener;
• skador på tarmväggen och bildandet av autoantigener med efterföljande bildande av autoantikroppar mot tarmväggen. Antigener från vissa stammar av E. coli inducerar syntesen av antikroppar mot tjocktarmen;
• bildandet av immunkomplex lokaliserade i tjocktarmsväggen, med utveckling av immuninflammation i den;
• utveckling av extraintestinala manifestationer av sjukdomen på grund av mångfacetterad autoimmun patologi.

Även om patogenesen för ulcerös kolit ofta beskrivs tillsammans med Crohns sjukdom i befintlig litteratur, finns det viktiga skillnader. Kolonepitelceller (kolonocyter), slemhinnebarriärdefekter och epitelbarriärdefekter spelar en viktig roll i patogenesen för ulcerös kolit. Uttrycket av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma (PPAR-γ), en negativ regulator av NF-κB-beroende inflammation, är reducerat i kolonocyter hos patienter med ulcerös kolit, vilket tyder på ett orsakssamband. [ 1 ], [ 2 ] Befintliga PPAR-γ-agonister begränsas av hjärt- och metabolisk toxicitet. Emellertid är nya 5-aminosalicylsyra (5-ASA)-analoger med större PPAR-γ-agonistaktivitet för närvarande under utveckling. [ 3 ] Autoantikroppar mot kolonocytassocierade tropomyosiner har beskrivits vid ulcerös kolit, [ 4 ] men övertygande bevis som klassificerar ulcerös kolit som en autoantikroppsmedierad sjukdom saknas. Kolonocytassocierade defekter i XBP1, en nyckelkomponent i endoplasmatiskt retikulums stressresponsväg, har rapporterats vid ulcerös kolit. [ 5 ] [ 6 ]

Uppfattningen att defekter i barriärfunktionen är viktiga faktorer i sjukdomsutveckling stöds av det faktum att patienter med aktiv ulcerös kolit har utarmade kolonbägarceller och en permeabel slemhinnebarriär.[ 7 ]

Dysbios har observerats hos patienter med ulcerös kolit, dock i mindre utsträckning än hos patienter med Crohns sjukdom.[ 8 ] Minskad biologisk mångfald med en lägre andel Firmicutes och en ökning av Gammaproteobacteria och Enterobacteriaceae har rapporterats hos patienter med ulcerös kolit.[ 9 ] Dessutom har patienter med denna sjukdom ökade nivåer av sulfitreducerande Deltaproteobacteria i tjocktarmen.[ 10 ] Det är dock oklart om dysbios är en orsak eller en konsekvens av slemhinneinflammation.

Medfödda lymfoida celler (ILC) kan spela en central roll i patogenesen av inflammatorisk tarmsjukdom. ILC3 är viktiga mediatorer av kronisk tarminflammation.[ 11 ] Dessutom uppvisar ILC isolerade från patienter med aktiv ulcerös kolit ökat genuttryck av viktiga ILC3-cytokiner (IL17A och IL22), transkriptionsfaktorer (RORC och AHR) och cytokinreceptorer (inklusive IL23R).[ 12 ] Möjligheten att ILC kan vara drivkrafter för sjukdomspatogenes har lett till ett antal potentiella nya terapeutiska mål.

Nuvarande bevis tyder på att både medfödd och adaptiv cellulär immunitet är nyckeln till sjukdomspatogenes. Tidigare bevis tyder på att ulcerös kolit är en modifierad T-hjälpar 2 (Th2)-sjukdom, medan Crohns sjukdom orsakas av Th1. Till stöd för detta fann man att lamina propria-celler i kolon från patienter med ulcerös kolit innehöll Th2-polariserade T-celler som producerar interleukin-5 (IL-5). [ 13 ]

Patomorfologi

Vid ospecifik ulcerös kolit utvecklas en uttalad inflammatorisk process i tjocktarmens slemhinna. Progressiv förstörelse av epitelet och sammansmältning av inflammatoriska infiltrat orsakar utveckling av slemhinnansår.

Hos 70-80% av patienterna utvecklas ett karakteristiskt tecken på ospecifik ulcerös kolit - mikroabscesser i kolonkrypterna. I kroniska fall observeras dysplasi av tarmepitelet och fibros i tarmväggen.

De vanligaste lesionerna vid ospecifik ulcerös kolit är den distala kolon och ändtarmen, där den senare är involverad i den patologiska processen i nästan 100 % av fallen. Pankolit utvecklas hos 25 % av patienterna.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]