Tourettes syndrom - vad är det som händer?

Patogenesen av Tourettes syndrom

Genetik

Tourettes syndrom tros vara ärftligt som en monogen autosomalt dominant sjukdom med hög (men inte fullständig) penetrans och variabel expressivitet av den patologiska genen, vilket uttrycks i utvecklingen av inte bara Tourettes syndrom, utan möjligen även OCD, kroniska tics - XT och övergående tics - TT. Genetisk analys visar att XT (och möjligen TT) kan vara en manifestation av samma genetiska defekt som Tourettes syndrom. En studie av tvillingar har visat att konkordansgraden är högre hos enäggspar (77–100 % för alla ticsvarianter) än hos tvåäggspar - 23 %. Samtidigt observeras betydande diskrepans i svårighetsgraden av tics hos identiska tvillingar. Genetisk kopplingsanalys pågår för närvarande för att identifiera den kromosomala lokaliseringen av den möjliga Tourettes syndromgenen.

Basala gangliernas dysfunktion

Man tror att basala ganglierna primärt är involverade i den patologiska processen vid Tourettes syndrom. Rörelsestörningar som Parkinsons sjukdom och Huntingtons chorea är associerade med dysfunktion i basala ganglierna. Data från neuroavbildningsstudier ackumuleras som indikerar förekomsten av strukturella eller funktionella förändringar i basala ganglierna hos patienter med Tourettes syndrom. Till exempel var volymen av basala ganglierna (särskilt nucleus lentiformis, som reglerar rörelse) på vänster sida hos patienter med Tourettes syndrom något mindre än i kontrollgruppen. Dessutom saknas eller är den asymmetrin i basala ganglierna som normalt detekteras hos många patienter med Tourettes syndrom obefintlig eller omvänd. En annan studie fann en signifikant minskning av aktiviteten i basala ganglierna på höger sida hos 5 av 6 patienter med Tourettes syndrom, men hos ingen av de friska kontrollerna. En studie av 50 patienter med Tourettes syndrom visade hypoperfusion i vänster nucleus caudatus, främre cingulum och dorsolateral prefrontal cortex på vänster sida.

I en kvantitativ MR-studie av enäggspar som var diskordanta vad gäller tics svårighetsgrad, hade tvillingar med svårare sjukdom en relativ minskning av volymen av höger nucleus caudatus och vänster laterala kammare. Avsaknaden av normal asymmetri i laterala kamrarna fastställdes också. Volymen av andra hjärnstrukturer och graden av deras asymmetri skilde sig inte mellan tvillingpar, men alla tvillingar som var överensstämmande med avseende på handhållning saknade normal asymmetri i nucleus caudatus. I en studie av enäggspar som var diskordanta vad gäller svårighetsgraden av Tourettes syndrom var bindningsnivån av det radioaktiva läkemedelet jodobenamid, som blockerar dopamin D2-receptorer, i nucleus caudatus hos tvillingar med svårare symtom signifikant högre än hos tvillingar med milda symtom. Detta gjorde det möjligt för oss att föreslå att svårighetsgraden av tics beror på överkänsligheten hos dopamin D2-receptorer. Å andra sidan indikerar liknande studier bland tvillingar vikten av miljöfaktorer som påverkar det fenotypiska uttrycket av Tourettes syndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Neurokemiska hypoteser

Dopaminerg dysfunktions roll i patogenesen av Tourettes syndrom stöds av lindring av symtom under påverkan av dopaminreceptorblockerare och deras förstärkning under påverkan av substanser som förstärker aktiviteten hos centrala monoaminerga system (L-DOPA, psykostimulantia). Obduktioner indikerar en ökning av antalet antingen dopaminerga neuroner i sig själva eller presynaptiska dopaminåterupptagszoner i nucleus caudatus och putamen. Dessa fynd stöds av en studie som visade en 37% ökning av ackumuleringen av en ligand som specifikt binder till den presynaptiska dopamintransportören i striatum. Ett annat resultat som också bekräftar dopaminerga systems inblandning är en minskning av nivån av homovanillinsyra i cerebrospinalvätskan, vilket kan återspegla en minskning av dopamincirkulationen i CNS.

Möjlig dysfunktion i de noradrenerga systemen antyds av den terapeutiska effekten av α2-adrenerga receptoragonister och andra neurokemiska studier. Barn och vuxna med Tourettes syndrom har en tillplattad kurva för tillväxthormonsekretion som svar på klonidin. Patienter med Tourettes syndrom har också ökade nivåer av NA och dess huvudmetabolit 3-metoxi-4-hydroxifenylglykol (MHPG) i cerebrospinalvätska jämfört med de i kontrollgrupperna och hos patienter med OCD. Dessutom var plasmanivåerna av adrenokortikotrop hormon (ACTH) före och efter lumbalpunktion och urinutsöndring av NA hos patienter med Tourettes syndrom högre än normalt. Urinnivåerna av NA korrelerade med tics svårighetsgrad.

Forskare har funnit signifikant högre koncentrationer av kortikotropinfrisättande faktor (CRF) i cerebrospinalvätskan hos patienter med Tourettes syndrom - jämfört med normen och liknande indikatorer hos patienter med OCD. Samspelet mellan CRF och NA i utvecklingen av en stressreaktion kan förklara ökningen av tics med ökad ångest och stress.

Opioidsystemets inblandning i patogenesen av Tourettes syndrom är möjlig genom skador på endogena opioidprojektioner från striatum till pallidum och substantia nigra. Denna åsikt stöds av data som indikerar uttrycket av dynorfin (en endogen opioid) av GAM-erga projektionsneuroner i striatum, såväl som möjligheten till induktion av prodynorfingenen genom D1-liknande dopaminreceptorer. Å andra sidan är genen som kodar för preproenkefalin under toniskt hämmande inflytande av dopamin D1-receptorer. Förändringar i dynorfininnehållet har noterats hos patienter med Tourettes syndrom. Andra neurotransmittorsystem är också involverade i patogenesen av Tourettes syndrom: serotonerga, kolinerga, såväl som exciterande och hämmande vägar med aminosyramediatorer.

Exogena faktorer

En studie av monozygota tvillingar som inte överensstämde med avseende på svårighetsgraden av symtom på Tourettes syndrom visade att tvillingen med svårare symtom hade en lägre födelsevikt än tvillingen med mildare symtom. Andra exogena faktorer, särskilt de som verkar under den perinatala perioden (inklusive giftiga ämnen, moderns mediciner, moderns stress), samt överhettning, kokain, psykostimulantia eller anabola steroider, kan också påverka det fenotypiska uttrycket av Tourettes syndrom. Infektioner, särskilt grupp A beta-hemolytiska streptokocker, kan också spela en roll.

Vissa forskare tror att autoimmun neuropsykiatrisk störning kan vara ett delvis uttryck för Sydenhams chorea, som manifesterar sig externt som Tourettes syndrom. Sjukdomen kännetecknas av: plötslig sjukdomsdebut med utveckling av OCD-symtom, överdrivna rörelser och/eller hyperaktivitet, ett vågigt förlopp med alternerande exacerbationer och remissioner, förekomst av anamnestiska eller kliniska tecken på en nyligen inträffad streptokockinfektion i övre luftvägarna. Under den akuta fasen kan neurologisk undersökning avslöja muskelhypotoni, dysartri och koreforma rörelser. Observationer har visat en ökad nivå av antineuronala antikroppar mot nucleus caudatus hos patienter med Tourettes syndrom, vilket överensstämmer med Husbys upptäckt av en ökad nivå av antineuronala antikroppar i Sydenhams chorea. Nyligen genomförda studier har visat att vissa patienter med OCD och tics som började i barndomen har en B-cellsmarkör som tidigare funnits vid reumatism.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]