För tidig pubertet

För tidig pubertet (PP) är en utvecklingsstörning hos flickor som manifesterar sig i ett eller alla tecken på sexuell mognad vid en ålder som är 2,5 eller fler standardavvikelser (2,5 SD eller σ) under medelåldern för deras debut i populationen av friska barn. För närvarande anses puberteten i de flesta länder i världen vara för tidig om något av dess tecken förekommer hos vita flickor under 7 år och hos svarta flickor under 6 år.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

För tidig pubertet förekommer hos 0,5 % av flickorna i befolkningen. Bland alla gynekologiska patologier i barndomen står för tidig pubertet för 2,5–3,0 %. Hos 90 % av flickorna orsakas den fullständiga formen av för tidig pubertet av patologi i centrala nervsystemet (CNS), inklusive mot bakgrund av rumsupptagande lesioner i hjärnan (45 %). McCune-Albright-Braitsev syndrom upptäcks hos 5 %, östrogenproducerande äggstockstumörer - hos 2,6 % av flickor med för tidig pubertet. För tidig telarche förekommer hos 1 % av flickor under 3 år och det är 2–3 gånger högre än frekvensen av verkliga former av för tidig pubertet. Frekvensen av medfödd binjurebarkshyperplasi med 21-hydroxylasbrist är 0,3 % i populationen av barn under 8 år.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Orsaker för tidig pubertet

GT-beroende för tidig pubertet kan orsakas av en familjär predisposition (idiopatisk variant), tumörer eller andra patologiska processer i hypotalamus-hypofysregionen (cerebral variant). En sällsynt orsak till GT-beroende för tidig pubertet är det ärftliga Russell-Silver-syndromet, åtföljt av måttligt överdriven produktion av gonadotropiner från tidig barndom.

För tidig pubarke kan orsakas av överdriven utsöndring av binjurebarkandrogener vid icke-klassisk medfödd binjurebarksdysfunktion, androgenproducerande tumörer i äggstockarna (arrenoblastom, lipidcellstumör, gonadoblastom, dysgerminom, teratom, koriokarcinom) eller binjurar (adenom, androblastom). Androgenproducerande tumörer i binjurarna och äggstockarna drabbar sällan flickor.

För tidig telarke och menark (extremt sällsynt) kan uppstå mot bakgrund av ihållande follikulära cystor, granulosacellstumörer i äggstockarna, medfödd och/eller obehandlad hypotyreos (Van Wyck-Grombachs syndrom), tumörer som producerar östrogener, humant koriongonadotropin och gonadotropiner, samt vid exogen administrering av östrogener och östrogenliknande föreningar i form av läkemedel eller med livsmedel. GT-oberoende isosexuell för tidig pubertet förekommer vid McCune-Albright-Braitzevs syndrom, när för tidig telarke och menark utvecklas som ett resultat av en medfödd mutation av receptorproteingenen (GSα-protein), vilket orsakar okontrollerad aktivering av östrogensyntesen.

Hos flickor med partiell för tidig pubertet är spontan regression av sekundära sexuella egenskaper möjlig, och barnets vidare utveckling sker i enlighet med åldersnormer. Å andra sidan kan det bakgrundstillstånd som orsakade uppkomsten av ett sekundärt sexuellt kännetecken, enligt feedbackprincipen, aktivera hypotalamiska strukturer och leda till fullständig för tidig pubertet.

Formulär

Det finns ingen officiellt accepterad klassificering av för tidig pubertet. För närvarande görs en åtskillnad mellan gonadotropinberoende (central eller sann) och gonadotropinoberoende (perifer eller falsk) för tidig pubertet. Enligt ICD-10 betecknas gonadotropinberoende (GT-beroende) för tidig pubertet som för tidig pubertet av centralt ursprung. GT-beroende för tidig pubertet är alltid fullständig, eftersom den manifesterar sig med alla tecken på pubertet och accelererad stängning av tillväxtzoner hos flickor under 8 år samtidigt som den fysiologiska mognadshastigheten för andra organ och system bibehålls.

Patienter med GT-oberoende för tidig pubertet har isosexuella eller heterosexuella manifestationer beroende på orsaken till sjukdomen. Partiell GT-oberoende för tidig pubertet kännetecknas av för tidig utveckling av ett av tecknen på pubertet - bröstkörtlar (för tidig telarke), könshår (för tidig pubarke), menstruation (för tidig menarche), mer sällan - 2 tecken (telarke och menarche).

För tidig telarke är en ensidig eller bilateral förstoring av mjölkkörtlarna till Ma2 enligt Tanner, oftast vänster mjölkkörtel. I detta fall finns det som regel ingen pigmentering av bröstvårtornas vårtgård, ingen hårväxt på könsorganen och tecken på östrogenisering av de yttre och inre könsorganen uppträder inte.

För tidig könshårväxt hos flickor i åldern 6–8 år, inte förknippad med utveckling av andra tecken på pubertet. Om för tidig könshårväxt uppstår hos flickor med virilisering av de yttre könsorganen klassificeras det som heterosexuell gonadotropinfrisättande hormonoberoende för tidig pubertet (GnRH-oberoende).

För tidig menark är förekomsten av cyklisk livmoderblödning hos flickor under 10 år i avsaknad av andra sekundära sexuella egenskaper.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostik för tidig pubertet

Huvudmålet med att diagnostisera för tidig pubertet är:

• bestämning av sjukdomsformen (fullständig, partiell);
• identifiering av aktiveringen av för tidig pubertet (GT-beroende och GT-oberoende);
• bestämning av källan till överskottssekretion av gonadotropa och steroidhormoner.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Anamnes och fysisk undersökning

Obligatoriska metoder för alla flickor med tecken på för tidig pubertet:

• insamling av anamnes;
• fysisk undersökning och jämförelse av graden av fysisk och sexuell mognad enligt Tanner med åldersstandarder;
• blodtrycksmätning hos flickor med heterosexuell för tidig pubertet;
• förtydligande av patientens psykologiska egenskaper.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratoriemetoder

Bestämning av nivåerna av FSH, LH, prolaktin, TSH, östradiol, testosteron, 17-hydroxiprogesteron (17-OP), dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), kortisol, fritt T4 och fritt T3. En enskild bestämning av nivåerna av LH och FSH är av liten information vid diagnos av för tidig pubertet.

Utföra tester som stimulerar och hämmar produktionen av steroidhormoner

Ett test med en syntetisk GnRH-analog utförs på morgonen efter en hel natts sömn. Eftersom gonadotropinsekretionen är pulserad bör initialvärdena för LH och FSH bestämmas två gånger - 15 minuter före och omedelbart före administrering av gonadotropinfrisättande hormon. Basalkoncentrationen beräknas som det aritmetiska medelvärdet av 2 mätningar. Ett läkemedel som innehåller en GnRH-analog för dagligt bruk (triptorelin) administreras snabbt en gång intravenöst i en dos av 25-50 mcg/m2 ⁽ vanligtvis 100 mcg) med efterföljande venös blodprovtagning vid baslinjen, 15, 30, 45, 60 och 90 minuter. Den initiala nivån jämförs med de 3 högsta stimulerade värdena. Den maximala ökningen av LH-nivåer bestäms vanligtvis 30 minuter efter läkemedelsadministrering och FSH - 60-90 minuter. En ökning av LH- och FSH-nivåerna med mer än 10 gånger från den initiala nivån eller till värden som är karakteristiska för pubertetsperioden, dvs. överstigande 5–10 IE/l, indikerar utveckling av fullständig GT-beroende för tidig pubertet. En ökning av FSH-nivåerna samtidigt som minimala LH-koncentrationer bibehålls som svar på ett test med triptorelin hos patienter med för tidig telarke indikerar en låg sannolikhet för att utveckla GT-beroende för tidig pubertet. Hos barn med andra partiella former av för tidig pubertet är nivån av LH och FSH efter testet lika med den hos barn under 8 år.

Ett mindre glukokortikoidtest bör utföras på flickor med för tidig pubertet om förhöjda nivåer av 17-OP och/eller DHEAS och testosteron detekteras i venöst blod. Läkemedel som innehåller glukokortikoidhormoner (dexametason, prednisolon) bör tas oralt i 2 dagar. Den dagliga dosen dexametason bör vara 40 mcg/kg, och prednisolon för flickor under 5 år - 10 mg/kg, 5-8 år - 15 mg/kg. Vid testet bör venöst blod samlas in på morgonen innan läkemedlet tas och på morgonen den tredje dagen (efter den andra dagen). Normalt, som svar på läkemedlets intag, minskar nivåerna av 17-OP, DHEAS och testosteron med 50 % eller mer. Avsaknaden av dynamik i hormonkoncentrationerna tyder på närvaron av en androgenproducerande tumör.

Ett test med kort- eller depotverkande syntetiskt ACTH (tetrakosaktid) utförs när förhöjda plasmanivåer av 17-OP, DHEAS och låga eller normala kortisolnivåer detekteras för att utesluta den icke-klassiska formen av CAH. Testet bör utföras på sjukhus, eftersom en kraftig ökning av blodtrycket och utveckling av allergiska reaktioner är möjliga efter administrering av läkemedlet. Tetrakosaktid [α-(1-24)-kortikotropin] administreras i en dos av 0,25–1 mg subkutant eller intravenöst omedelbart efter venös blodprovtagning klockan 8–9. Vid administrering av ett kortverkande läkemedel bedöms provet efter 30 och 60 minuter. Efter administrering av depotverkande tetrakosaktid upprepas venös blodprovtagning minst 9 timmar senare. Vid bedömning av testresultaten bör de initiala och stimulerade nivåerna av 17-OP och kortisol jämföras. Hos patienter med prematur pubertet kan icke-klassisk CAH misstänkas om baslinjenivån av 17-OP ökar med 20–30 % eller med mer än 6 SD från baslinjenivån. En nivå av stimulerad 17-OP som överstiger 51 nmol/L är den viktigaste markören för icke-klassisk CAH. Vid utförande av ett test med depottetrakosaktid kan man fokusera på diskrimineringsindex:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Där D är diskrimineringsindex; K1 och 17-OP1 är den initiala nivån av kortisol och 17-OP-progesteron; K2 och 17-OP2 är hormonnivåerna 9 timmar efter administrering av tetrakosaktid. Diagnosen icke-klassisk 21-hydroxylasbrist anses bekräftad med ett diskrimineringsindex som överstiger 0,069.

Instrumentella metoder

• En ultraljudsundersökning av de inre könsorganen med en bedömning av mognadsgraden hos livmodern och äggstockarna, mjölkkörtlarna, sköldkörteln och binjurarna.
• Röntgen av vänster handled och handledsled med bestämning av skelettets differentieringsgrad (biologisk ålder) hos barnet. Jämförelse av biologisk och kronologisk ålder.
• Elektroencefalografisk och ekoencefalografisk undersökning för att identifiera ospecifika förändringar (uppkomsten av patologisk rytm, irritation av subkortikala strukturer, ökad anfallsberedskap) som oftast åtföljer för tidig pubertet mot bakgrund av organiska och funktionella störningar i centrala nervsystemet.
• T2-viktad MR av hjärnan är indicerad för alla flickor med bröstutveckling före 8 års ålder, könshårstillväxt före 6 års ålder och serumöstradiolnivåer över 110 pmol/L för att utesluta hamartom och andra rymdupptagande lesioner i tredje kammaren och hypofysen. Retroperitoneal och binjure-MR är indicerad för flickor med för tidig pubarce.
• Biokemisk studie av innehållet av natrium, kalium och klor i venöst blod hos patienter med tecken på heterosexuell för tidig pubertet.

Ytterligare metoder

• Cytogenetisk studie (bestämning av karyotyp).
• Molekylär genetisk testning för att identifiera specifika defekter i steroidogenesenzymaktivatorgenen (21-hydroxylas), HLA-systemet hos flickor med heterosexuell för tidig pubertet.
• Oftalmologisk undersökning, inklusive undersökning av ögonbotten, bestämning av synskärpa och synfält i närvaro av tecken som är karakteristiska för McCune-Albright-Braitsev syndrom.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Differentiell diagnos

GT-beroende för tidig pubertet

• Idiopatisk (sporadisk eller familjär) variant av sjukdomen. Familjehistoria hos dessa barn indikerar tidig eller för tidig sexuell utveckling hos släktingar. Puberteten börjar vid en tidpunkt nära fysiologisk, det sker en tidig tillväxtspurt och utveckling av mjölkkörtlarna. Pubertetsvärden för LH, FSH, östradiol eller pubertetsrespons på stimulering av gonadotropinfrisättande hormon i frånvaro av organisk och funktionell patologi i centrala nervsystemet.
• Den icke-neoplastiska varianten av sjukdomen förekommer hos patienter med en historia av posttraumatiska (inklusive födelsetrauma), postinflammatoriska eller medfödda förändringar i centrala nervsystemet; infektion som drabbats under prenatalperioden (cytomegalo- och herpesvirusinfektion, toxoplasmos, syfilis, tuberkulos, sarkoidos), i spädbarnsåldern och tidig barndom (hjärnhinneinflammation, araknoidit, encefalit, abscesser eller granulomatösa postinflammatoriska processer). Det psykoneurologiska statuset visar tecken på organiskt psykosyndrom: ökad excitabilitet, emotionell desinficering. Neurologisk undersökning avslöjar symtom på ospecifik CNS-skada.
• Tumörvarianten av sjukdomen bildas som ett resultat av tillväxten av ett hypotalamiskt hamartom, gliom, ependymom, araknoid eller parasitcysta i botten av tredje kammaren, adenom och cysta i hypofysen, pinealom, och mycket sällan - mot bakgrund av utvecklingen av kraniofaryngiom. Ett utmärkande drag för de flesta tumörer är godartad och långsam tillväxt in i kammarhålan med begränsad kontakt med väggen i tredje kammaren i form av en smal stjälk. Symtom som uppstår under tumörutvecklingen är enhetliga och beror på fästplatsen, storleken och graden av störning i cerebrospinalvätskans utflöde. Små tumörer, förutom för tidig pubertet, kan kliniskt endast manifestera sig i huvudvärksattacker med stora tydliga intervall. Hos barn, under huvudvärksattackens höjdpunkt, observeras ibland allmän svaghet, en fantasifull hållning på grund av decerebrerad stelhet och forcerat skratt (om tumören är belägen nära det område som reglerar motoriskt skratt). Ännu mer sällan observeras epileptiforma anfall med vasomotoriska störningar och sensorisk irritation (frossaliknande tremor i form av kortvariga paroxysmer, kraftig svettning, ökning av kroppstemperaturen från subfebril till 38–39 °C; mer sällan medvetslöshet och toniska kramper). Psykiska störningar är stelhet och apati, men attacker av motorisk rastlöshet kan utvecklas.

En direkt konsekvens av hydrocefalisk-hypertensivt syndrom är olika symtom på synförlust på grund av svullnad i bröstvårtorna, skada på optisk chiasm eller patologisk irritation av kranialnerverna, främst okulomotoriska nerver (anisokori, pares av uppåtblickande, etc.). Multipla gliom, inklusive de som härrör från hypotalamiska kärnorna, kan orsaka för tidig pubertet hos patienter med neurofibromatos (Recklinghausens sjukdom). Denna sjukdom, som ärvs autosomalt dominant, kännetecknas av multipel fokal proliferation av neurogliakluster och fibrösa vävnadselement (manifesteras på huden som släta kaffefärgade fläckar eller subkutana plack). Om ett av de många neurogliomen är beläget i klitoris kan en falsk uppfattning om maskulinisering av de yttre könsorganen, dvs. heterosexuell för tidig pubertet, skapas. Karakteristiska drag inkluderar marmorering av armhålorna och multipla viscerala lesioner. Benfel (cystor, krökningar) upptäcks redan under det första levnadsåret. Hantelformade förtjockningar av ryggmärgsnervrötterna kan orsaka intensiv smärta som begränsar barnets rörelser. Konvulsioner, synnedsättning och utvecklingsstörning är möjliga. För tidig pubertet hos barn med neurofibromatos utvecklas som en fullständig för tidig pubertet under de första levnadsåren.

Vid organisk cerebral patologi uppträder symtomen på för tidig pubertet vanligtvis senare eller samtidigt med utvecklingen av neurologiska symtom. Ofta sammanfaller brösttillväxten och menark. GT-beroende för tidig pubertet åtföljs av uppkomsten av alla fullt bildade sekundära sexuella egenskaper (Ma4-5/P4-5 enligt Tanner) och slutar alltid med för tidig menark. Den kronologiska åldern för sjukdomens kliniska debut varierar från 8 månader till 6,5 år. Bland alla flickor med GT-beroende för tidig pubertet upprätthåller endast 1/3 pubertetens sekvens och takt. Under sjukdomens första år domineras den kliniska bilden av östrogenberoende pubertetssymtom i frånvaro av androgenberoende tecken (isosexuell form). Måttligt mogna mjölkkörtlar (Ma2 enligt Tanner) uppträder vanligtvis hos flickor i åldern 1–3 år samtidigt på båda sidor. Tidig debut och snabb progression av sekundära sexuella egenskaper är karakteristiska för hypotalamiskt hamartom. Hos vissa flickor börjar sjukdomen med uppkomsten av mjölkkörtlar (för tidig telarke), men manifesterar sig inte länge med andra tecken på pubertet. Den ofullständiga formen av GT-beroende för tidig pubertet kvarstår ofta tills binjurebark (6-8 år), varefter pubertet och menark snabbt uppstår (efter 1-2 år). Hormonell undersökning visar en ökning av östrogennivåerna mot bakgrund av ökade initiala och triptorelin-stimulerade nivåer av gonadotropa hormoner (LH, FSH). Vid GT-beroende för tidig pubertet motsvarar storleken på livmodern och äggstockarna (volym över 3 mm, multifollikulära förändringar i struktur - uppkomsten av mer än 6 folliklar med en diameter på mer än 4 mm) den hos flickor i puberteten. Hos menstruerande flickor med för tidig pubertet motsvarar volymen av båda äggstockarna och livmoderns storlek indikatorerna för könsmognad. Hos alla patienter med GT-beroende för tidig pubertet leder en accelererad utveckling av skelettet till en förskjutning av kalenderåldern med 2 år eller mer och en snabb efterföljande stängning av tillväxtzoner. I början av puberteten ligger dessa flickor betydligt före sina jämnåriga i fysisk utveckling, men redan i tonåren har de en dysplastisk fysik på grund av korta lemmar och ett brett benigt bäcken, en lång ryggrad och ett smalt skuldergördel. Ett undantag är flickor med GT-beroende för tidig pubertet vid Russell-Silver syndrom. Denna ärftliga sjukdom kännetecknas av intrauterin tillväxthämning, nedsatt bildning av skallben (triangulärt ansikte) och skelett (uttalad asymmetri av bål och lemmar vid kortväxthet) i tidig barndom. Sjukdomen uppstår vid måttligt överdriven produktion av gonadotropiner. Fullgångna nyfödda med denna patologi har otillräcklig längd och kroppsvikt (vanligtvis mindre än 2000 g) och ligger efter sina jämnåriga i tillväxt i alla skeden av livet. Emellertid,Ben- och kalenderåldern hos dessa barn sammanfaller. Den fullständiga formen av för tidig pubertet utvecklas hos flickor med Russell-Silver syndrom vid 5-6 års ålder.

Hos flickor med den fullständiga formen av GT-beroende för tidig pubertet motsvarar den mentala, emotionella och intellektuella utvecklingen, trots extern vuxen ålder, kalenderåldern.

Fullständiga former kan förekomma hos flickor med GT-oberoende för tidig pubertet, såväl som efter strålning och kemoterapi eller efter kirurgisk behandling av intrakraniella hjärntumörer.

[ 30 ], [ 31 ]

GT-oberoende för tidig pubertet (isosexuell)

För tidig telarke. Selektiv förstoring av mjölkkörtlarna observeras oftast hos flickor under 3 år och över 6 år. Som regel finns ingen pigmentering av bröstvårtornas vårtgård, könshårväxt och tecken på östrogenisering av de yttre och inre könsorganen. I anamnesen hos flickor med för tidig telarke finns det som regel inga data om grov patologi under prenatal och postnatal perioder. Fysisk utveckling motsvarar åldern. Mognaden av skelettsystemet överstiger inte 1,5–2 år och fortskrider inte ytterligare. I vissa fall har flickor med för tidig telarke episodiska utbrott av FSH- och östradiolsekretion mot bakgrund av prepubertala LH-nivåer. Hos flickor med isolerad för tidig telarke finns folliklar i äggstockarna i 60–70 % av fallen, ibland upp till 0,5–1,5 cm i diameter. I barns hormonella status är avvikelser från de normativa indikatorerna för LH och FSH oftast frånvarande för deras ålder. I GnRH-testet detekteras en ökad nivå av FSH-respons hos flickor med prematur telarche jämfört med friska jämnåriga. LH-responsen är prepubertär till sin natur. Prematur telarche åtföljs inte av accelererad fysisk utveckling. Vanligtvis minskar mjölkkörtlarna oberoende till normal storlek inom ett år, men i vissa fall förblir de förstorade fram till puberteten. Instabilitet i gonadotropisk reglering kan leda till progression av sexuell utveckling hos 10% av patienterna.

För tidig menark är förekomsten av cyklisk menstruationsliknande blödning hos flickor under 10 år i avsaknad av andra sekundära sexuella egenskaper. Orsakerna till detta tillstånd är inte specificerade. Att studera anamnesen (användning av hormonella läkemedel, intag av stora mängder fytoöstrogener med mat) hjälper till att ställa en diagnos. Flickors längd och benålder motsvarar kalenderåldern. Vid undersökning upptäcks ofta en övergående ökning av östrogennivåerna under perioder med acyklisk blodig flytning från könsorganen.

För tidig pubarchi är vanligare hos flickor i åldern 6–8 år. För tidig isolerad pubarchi hos flickor kan orsakas av överdriven omvandling av testosteron (även vid normala värden) till den aktiva metaboliten dihydrotestosteron i perifert blod. Dihydrotestosteron stör den naturliga utvecklingsrytmen av talgfollikeln och håller den i tillväxtstadiet. Sexuell och fysisk utveckling hos flickor med ökad 5α-reduktasaktivitet skiljer sig inte från åldersnormer. Måttlig förstoring av klitoris är möjlig, därför betecknades denna form av för tidig pubarchi länge som idiopatisk eller konstitutionell. För tidig könshårstillväxt kan orsakas av ökad perifer bildning av testosteron mot bakgrund av för tidig ökning av utsöndringen av binjureandrogener. En markör för för tidig pubarchi är en ökning av nivån av DHEAS till pubertetsnivå. För tidig pubarchi klassificeras som ett icke-progressivt tillstånd som inte påverkar hastigheten för normal pubertet. Benålder och längd motsvarar nästan alltid kalenderåldern, och om de ligger före den, då med högst 2 år. Flickor uppvisar inga tecken på östrogen påverkan: körtelvävnaden i mjölkkörtlarna, storleken på de inre könsorganen motsvarar åldern. Hormonella parametrar (gonadotropiner, östradiol) motsvarar de hos prepubertala barn, ofta är nivån av DHEAS i blodserumet förhöjd till pubertetsvärden. Vid undersökning av barn med för tidig pubertet upptäcks så kallade icke-klassiska (sena, postnatala, raderade eller pubertala) former av CAH. För tidig pubertet fungerar ofta som den första markören för ett antal metabola störningar som leder till utveckling av metabolt syndrom hos könsmogna kvinnor.

Van Wyck-Grombachs syndrom utvecklas hos barn med dekompenserad primär hypotyreos. Allvarlig primär brist på båda sköldkörtelhormonerna (tyroxin och trijodtyronin) orsakar tillväxthämning, oproportionerlig kroppsbyggnad och försenad utveckling av ansiktsskelettet (bred, insjunken näsrygg, underutveckling av underkäken, stor panna, förstorad bakre fontanell). Patientens historia inkluderar sen uppkomst och försenat tandbyte. Tidiga symtom på sjukdomen är ospecifika, barnet äter dåligt, gråter sällan, gulsot kvarstår längre under nyföddhetsperioden, muskelhypotoni, makroglossi, navelbråck, förstoppning och dåsighet noteras. Senare i sjukdomsförloppet utvecklar obehandlade patienter tröga senreflexer och minskad muskelstyrka, torr hud, bradykardi, hypotoni, låg, grov röst, försenad psykomotorisk utveckling och uttalade intellektuella funktionsnedsättningar upp till kretinism, fetma och myxödem. Benåldern är 2 år eller mer före kalenderåldern, och för tidiga sekundära sexuella egenskaper noteras. Hormonell undersökning visar ökad prolaktinsekretion, och polycystiska förändringar eller uppkomsten av individuella follikulära cystor finns ofta i äggstockarna. Sexuell hårväxt sker mycket mer sällan, och för tidig pubertet blir fullständig.

För tidig pubertet vid McCune-Albright-Brajtsev syndrom börjar vanligtvis med livmoderblödning som uppträder tidigt (i genomsnitt vid 3 års ålder) och långt före telarche och pubarche. Patienterna kännetecknas av förekomsten av asymmetriska pigmentfläckar på huden som liknar en ljus kaffefärgad geografisk karta, multipel fibrocystisk dysplasi i rörbenen och kranialvalvsbenen. Sköldkörtelfunktionen är ofta nedsatt vid detta syndrom (nodulär struma), akromegali och hyperkorticism är mycket mindre vanliga. Ett karakteristiskt drag för PPS mot bakgrund av McCune-Albright-Brajtsev syndrom är sjukdomens vågliknande förlopp med en övergående ökning av östrogennivåerna i blodserumet till pubertala värden med låga (prepubertala) indikatorer på gonadotropa hormoner (LH, FSH).

Östrogenproducerande tumörer (granulosacellstumör, luteom), follikulära cystor i äggstockarna och binjurarna. I barndomen är follikulära äggstockscystor de vanligaste. Diametern på dessa cystor varierar från 2,5 till 7 cm, men oftast är den 3-4 cm. Mot bakgrund av en follikulär cysta utvecklas kliniska symtom snabbt. Flickor utvecklar pigmentering av vårtgården och bröstvårtorna, accelererad tillväxt av mjölkkörtlarna och livmodern, följt av uppkomsten av blodig flytning från könsorganen utan utveckling av könshår. En märkbar acceleration av den fysiska utvecklingen observeras ofta. Follikulära cystor kan genomgå oberoende omvänd utveckling inom 1,5-2 månader. Vid spontan regression eller efter borttagning av cystan observeras en gradvis minskning av mjölkkörtlarna och livmodern. Men vid återfall eller stora cystor kan fluktuationer i östrogenpåverkan orsaka aktivering av hypotalamus-hypofysregionen med utveckling av en fullständig form av för tidig pubertet. Till skillnad från för tidig pubertet, som inträffar mot bakgrund av autonom utveckling av en follikulär äggstockscysta, tillåter inte borttagning av cystan vid verklig för tidig pubertet att reproduktionssystemets aktivitet återställs till den nivå som motsvarar kalenderåldern. Granulosa-stromala celltumörer, stromal hyperplasi och hypertekos, teratoblastom med inslag av hormonellt aktiv vävnad, korionepiteliom och lipidcellstumörer i äggstockarna är sällsynta hos flickor, men de har blivit den näst vanligaste orsaken till autonom utsöndring av östrogener och kan orsaka tecken på för tidig pubertet. I vissa fall kan östrogener utsöndras av gonadoblastom belägna i de strängliknande gonaderna, cystadenom och cystadenocarcinom i äggstockarna. Ofta är sekvensen av uppkomsten av sekundära sexuella egenskaper förvrängd (för tidig menark föregår telarken med snabb pubarke). Livmoderblödning är övervägande acyklisk, sexuell hårväxt är frånvarande (i de inledande stadierna) eller svagt uttryckt. Klinisk och laboratorieundersökning visar en ökning av livmoderns storlek till könsmognad, en ensidig ökning av äggstockens eller binjurens storlek med en hög nivå av östradiol i perifert blodserum mot bakgrund av prepubertala värden av gonadotropiner. Ett utmärkande drag för för tidig pubertet, som uppstod mot bakgrund av östrogenproducerande tumörer, är avsaknaden av eller en liten ökning av biologisk (ben)ålder jämfört med kalenderåldern (högst 2 år).

GT-oberoende för tidig pubertet (heterosexuell)

För tidig pubertet i samband med kongenital hyperplasi. Överdriven produktion av androgener, särskilt androstendion, orsakar virilisering hos flickor redan under prenatalperioden - från klitorishypertrofi (stadium I enligt Prader) till bildandet av en mikropenis (stadium V enligt Prader) med en urinrörsöppning på klitoris/penishuvudet. Flickor får heterosexuella drag. Förekomsten av en urogenital sinus som täcker den fördjupade vestibulen i slidan, ett högt perineum, underutveckling av labia minora och majora kan leda till att barnet vid födseln ibland felaktigt registreras som en pojke med hypospadi och kryptorkism. Även vid uttalad maskulinisering är kromosomuppsättningen hos barn med kongenital hyperplasi kromosom 46 XX och utvecklingen av livmodern och äggstockarna sker i enlighet med det genetiska könet. Vid 3-5 års ålder ansluter sig manifestationer av heterosexuell för tidig pubertet till tecknen på kongenital maskulinisering. Sexuell hårväxt och akne uppträder på huden i ansiktet och ryggen. Under överdriven påverkan av androgena steroider, främst DHEAS, upplever flickor en tillväxtspurt motsvarande storleken på den pubertala tillväxtspurten, men vid 10 års ålder slutar patienterna växa på grund av fullständig sammansmältning av epifysspaltarna. Disproportion i fysisk utveckling uttrycks av kortväxthet på grund av korta massiva lemmar. Till skillnad från flickor med GT-beroende PPS, som också har kortväxthet, uppvisar patienter med för tidig pubertet mot bakgrund av CAH maskulina drag i kroppsbyggnaden (bred skuldergördel och smal trattformad bäcken). Den anabola effekten av DHEAS och androstendion leder till kompaktering av fettvävnad och muskelhypertrofi. Flickor ser ut som "lille Herkules". Progressiv virilisering åtföljs av hårväxt i ansiktet och lemmarna, längs mittlinjen på buken och ryggen, rösten blir grov, cricoidbrosket ökar i storlek. Bröstkörtlarna är inte utvecklade, de inre könsorganen förblir stabilt av prepubertal storlek. Androgenberoende tecken på pubertet dominerar i den kliniska bilden. Förekomsten av bröder med för tidig pubertet eller systrar med kliniska manifestationer av virilisering i familjen, samt indikationer på maskulinisering av de yttre könsorganen från nyföddhetsperioden, gör att vi kan anta CAH. Vid upptäckt av för tidig könshårväxt i kombination med andra tecken på virilisering hos flickor med heterosexuell för tidig pubertet är det nödvändigt att klargöra typen av enzymatisk defekt. Vid den klassiska formen av CAH associerad med 21-hydroxylasbrist är basala nivåer av 17-OH och binjureandrogener, särskilt androstendion, förhöjda, med normala eller förhöjda nivåer av testosteron och DHEAS och låga nivåer av kortisol. Allvarlig 21-hydroxylasbrist leder till betydande begränsning av syntesen av både deoxikortisol och deoxikortikosteron.vilket i sin tur orsakar utveckling av kliniska manifestationer av aldosteronbrist. Mineralokortikoidbrist orsakar tidig utveckling av den saltförtvinande formen av CAH, vilket beror på en signifikant brist på 21-hydroxylas (Debré-Fiebiger syndrom).

För att snabbt kunna upptäcka denna form av CAH hos flickor med heterosexuell GT-oberoende för tidig pubertet är det nödvändigt att mäta blodtrycket, och om det är förhöjt, att studera innehållet av kalium, natrium och klor i blodplasman. Ett av de första kliniska symtomen på icke-klassiska varianter av CAH är accelererad pubertet. Ekografisk undersökning möjliggör upptäckt bilateral förstoring av binjurarna, obetydlig i den icke-klassiska formen eller signifikant i den klassiska varianten, som överstiger åldersstandarder. Om det finns svårigheter att tolka basalnivån av steroidhormoner (måttlig ökning av nivån av 17-OP och DHEAS i blodserum) hos patienter med misstänkt icke-klassisk variant av CAH, utförs ett test med syntetisk ACTH (tetrakosaktid). En djupgående genetisk undersökning med HLA-typning gör det möjligt att klargöra barnets genetiska kön, bekräfta diagnosen CAH, identifiera flickans tillhörighet till hetero- eller homozygota bärare av defekten och förutsäga risken för återfall av sjukdomen hos avkomman.

För tidig pubertet på grund av en androgenproducerande tumör i äggstockarna (arenoblastom, teratom) eller binjurarna. Det karakteristiska för denna form av för tidig pubertet är den stadiga utvecklingen av hyperandrogenemi-symtom (för tidig adrenarkemi, fet hud och hårbotten, multipel enkel akne i ansiktet och ryggen; baryfoni, uttalad svettlukt). En androgenproducerande tumör i äggstockarna eller binjurarna bör i första hand uteslutas hos patienter med för tidig pubertet som har en snabb förstoring av klitoris i frånvaro av viriliseringssymtom vid födseln. Sekvensen av uppkomsten av sekundära sexuella egenskaper är störd, menarch är vanligtvis frånvarande. Ultraljud och MR av retroperitonealrummet och bäckenorganen avslöjar en förstoring av en av äggstockarna eller binjurarna. Den bevarade dagliga rytmen för steroidsekretion (kortisol, 17-OP, testosteron, DHEAS), bestämd i blodserum (kl. 8 och 23), gör att vi kan utesluta autonom produktion av steroider från binjurarna. Hormonella tester visar att nivån av androgena steroider (testosteron, androstendion, 17-hydroxiprogesteron, DHEAS) är tiotals gånger högre än åldersstandarder.

Behandling för tidig pubertet

Målet med behandlingen av HT-beroende för tidig pubertet är:

• Regression av sekundära sexuella egenskaper, undertryckande menstruationsfunktion hos flickor.
• Hämning av accelererad benmognad och förbättring av tillväxtprognosen.

Läkemedelsbehandling för GT-oberoende former av för tidig pubertet orsakade av follikulära cystor eller hormonproducerande tumörer i äggstockarna eller binjurarna som kvarstår i mer än 3 månader, samt intrakraniella tumörer (med undantag för hypotalamiskt hamartom) har inte utvecklats. Den huvudsakliga behandlingsmetoden är kirurgisk behandling.

Indikationer för sjukhusvistelse

• För kirurgisk behandling av rymdupptagande lesioner i hjärnan på ett specialiserat neurokirurgiskt sjukhus.
• För kirurgisk behandling av utrymmesupptagande lesioner i binjurarna, hormonellt aktiva lesioner i äggstockarna och levern.
• För att utföra ett tetrakosaktid (ACTH)-test.

Icke-läkemedelsbehandling

Det finns inga data som bekräftar lämpligheten av icke-läkemedelsbehandling vid upptäckt av rymdupptagande lesioner i centrala nervsystemet (förutom hypotalamiskt hamartom), hormonellt aktiva tumörer i binjurarna, äggstockarna samt follikulära äggstockscystor som kvarstår i mer än 3 månader.

Läkemedelsbehandling

Den huvudsakliga patogenetiskt underbyggda typen av läkemedelsbehandling för GT-beroende för tidig pubertet är användningen av långverkande GnRH-analoger, som främjar snabb desensibilisering av hypofysgonadotrofer, en minskning av nivån av gonadotropiner och i slutändan en minskning av nivån av könshormoner. Terapi med GnRH-analoger utförs hos barn med GT-beroende för tidig pubertet med snabb progression av kliniska manifestationer av sjukdomen (acceleration av benålder med mer än 2 år och acceleration av tillväxthastigheten med mer än 2 SD), med uppkomsten av andra tecken på pubertet hos barn med partiella former av GT-oberoende för tidig pubertet, i närvaro av upprepad menstruation hos flickor under 7 år.

Användning av GnRH-agonister för att förbättra den slutliga tillväxtprognosen rekommenderas vid en benålder på högst 11,5–12 år. Effekten av agonistbehandling efter ossifikation av tillväxtzonerna (12–12,5 år) är inte bara svagt uttryckt, utan kan också vara ogynnsam.

För barn som väger över 30 kg används full dos på 3,75 mg; för barn som väger under 30 kg används halv dos triptorelin eller buserelin. Läkemedlet administreras intramuskulärt en gång var 28:e dag fram till 8–9 års ålder. Transnasal användning av den kortlivade GnRH-analogen buserelin är möjlig. Den dagliga dosen är 900 mcg för barn som väger över 30 kg eller 450 mcg för barn som väger under 30 kg (1 injektion 3 gånger per dag); om symtomen på för tidig pubertet inte lindras kan den dagliga dosen ökas till 1350 mcg eller 900 mcg (2 injektioner 3 gånger per dag) beroende på barnets kroppsvikt. Tillförlitlig positiv dynamik i kliniska symtom på sjukdomen noteras under de första 6 månaderna av behandlingen. Behandlingens effektivitet övervakas 3–4 månader efter dess påbörjade genom att upprepa testet med GnRH-agonister. Behandlingen är reversibel. Nivån av gonadotropiner och könshormoner ökar till baslinjevärdena 3–12 månader efter den sista injektionen, och menstruationsfunktionen hos flickor återställs 0,5–2 år efter att behandlingen har avslutats. Vid långvarig användning är skador på femorala epifyserna sällsynta.

Progestogener (medroxiprogesteron, cyproteron) används för att förhindra uterin blödning i samband med progressiv GT-oberoende för tidig pubertet. Den terapeutiska effekten beror på den antiöstrogena effekten på endometriet med en svag effekt på pubertetssymtomen. Vid behandling av sann pubertet är effektiviteten låg. Medroxiprogesteron i en daglig dos på 100-200 mg/m2 ^{administreras} intramuskulärt 2 gånger i veckan. Vid långvarig användning kan symtom på hyperkorticism utvecklas, vilket beror på viss glukokortikoidaktivitet hos progestogenet. Den dagliga dosen av cyproteron är 70-150 mg/ ^m2. Långvarig användning av läkemedlet fördröjer endast benmognad utan att påverka den slutliga tillväxtprognosen, men kan leda till en försvagning av stressresistensen till följd av hämning av glukokortikoidsekretion i binjurebarken.

För tidig isolerad thelarche

Det finns inga data som stöder användning av läkemedel mot prematur telarche. Årlig övervakning och tillfälligt utsättning av vaccinationer hos flickor med prematur telarche rekommenderas, med tanke på risken för bröstförstoring efter vaccination.

Vid isolerad telarke mot bakgrund av nedsatt sköldkörtelfunktion, vid Van Wyck-Grombachs syndrom, indikeras patogenetisk ersättningsterapi med sköldkörtelhormoner. Enligt internationell standard beräknas den dagliga dosen med hänsyn till kroppsytan (BSA), vilken beräknas med formeln: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10-4,

Där M är kroppsvikt, kg; P är längd, cm. Med denna beräkning är den dagliga dosen av natriumlevotyroxin för barn under 1 år 15–20 μg/m2 ^, över 1 år - 10–15 μg/m2 ^. Natriumlevotyroxin används kontinuerligt - på morgonen på fastande mage 30 minuter före måltid under kontroll av nivån av TSH och fritt tyroxin (T4) i blodserum minst en gång var 3–6:e månad. Kriterierna för behandlingens adekvathet är normala TSH- och T4-nivåer, normal tillväxtdynamik och hämning av benåldern, försvinnande av blodiga flytningar från könsorganen, omvänd utveckling av sekundära sexuella egenskaper, frånvaro av förstoppning, återställande av pulsen och normalisering av mental utveckling.

För tidig pubertet

Det finns inga data som stöder lämpligheten av läkemedelsbehandling vid för tidig pubertet. Förebyggande åtgärder vidtas för att skapa en stereotyp om hälsosam kost och förhindra viktökning:

• minska mängden livsmedel med högt innehåll av raffinerade kolhydrater och mättade fetter i kosten. Den totala mängden fett i den dagliga kosten bör inte överstiga 30 %;
• bekämpa fysisk inaktivitet och upprätthålla ett normalt vikt-längdförhållande med hjälp av regelbunden fysisk träning;
• undvik mental och fysisk stress på kvällstimmarna, se till att nattens sömn är minst 8 timmar.

McCune–Albright–Braitsevs syndrom

Patogenetisk behandling har inte utvecklats. Vid frekvent och massiv blödning kan cyproteron användas. Den dagliga dosen av cyproteronacetat är 70–150 mg/m2 ^. Cyproteronacetat har en antiproliferativ effekt på endometriet, vilket leder till att menstruationen upphör, men förhindrar inte bildandet av cystor på äggstockarna. Vid återkommande follikulära cystor på äggstockarna används tamoxifen i en daglig dos på 10–30 mg, vilket kan binda till nukleära receptorer och kontrollera östrogennivåerna hos patienter med McCune-Albright-Braitsev syndrom. Användning av läkemedlet i mer än 12 månader bidrar till utveckling av leukopeni, trombocytopeni, hyperkalcemi, förändringar i tonusen i små kärl och, som en konsekvens, utveckling av retinopati. En alternativ läkemedelsbehandling är användning av den första generationens aromatashämmare testolakton. Läkemedlets verkningsmekanism reduceras till hämning av aromatas och, som en konsekvens, till en minskning av omvandlingen av androstendion till östron och testosteron till östradiol. Läkemedlet är mycket giftigt, så dess användning hos barn är begränsad.

GT-oberoende för tidig pubertet (heterosexuell)

Vid heterosexuell för tidig pubertet med CAH utan tecken på saltbrist påbörjas den mest effektiva behandlingen före 7 års ålder. Vid behandling av barn med CAH är det nödvändigt att undvika användning av långverkande läkemedel (dexametason) och beräkna dosen av läkemedlet som används, motsvarande hydrokortison. De initiala dagliga doserna av glukokortikoider bör vara 2 gånger högre än dosen av kortison, vilket ger fullständig hämning av ACTH-produktionen. För flickor under 2 år är de initiala dagliga doserna av prednisolon 7,5 mg/m2 ^, vid 2-6 års ålder - 10-20 mg/ ^m2, över 6 år - 20 mg/m2 ^. Den dagliga underhållsdosen av prednisolon för flickor under 6 år är 5 mg/m2 ^, över 6 år - 5-7,5 mg/ ^m2. För närvarande är hydrokortison det läkemedel som valts för behandling av den virila formen av CAH hos flickor över 1 år. Det förskrivs i en daglig dos på 15 mg/m2 ⁱ 2 doser för flickor under 6 år och 10 mg/m2 ^för flickor över 6 år. För maximal hämning av ACTH-sekretion bör glukokortikoider tas efter måltider med rikligt med vätska, 2/3 av den dagliga dosen på morgonen och 1/3 av dosen före sänggåendet, livslång. Dosen glukokortikoider minskas gradvis först efter normalisering av laboratorievärden. Den lägsta effektiva underhållsdosen av glukokortikoider övervakas genom nivån av 17-OP och kortisol i blodet taget klockan 8, och mineralokortikoider - genom aktiviteten av plasmarenin. Vid slutna tillväxtzoner bör hydrokortison ersättas med prednisolon (4 mg/m2 ⁾ eller dexametason (0,3 mg/m2 ⁾. Det är viktigt att särskilt uppmärksamma flickans anhöriga på att vid stress, akut sjukdom, operation, klimatförändringar, överansträngning, förgiftning och andra situationer som belastar kroppen, bör en dubbel dos av läkemedlet tas. Det är nödvändigt att erbjuda anhöriga att köpa flickan ett armband som anger diagnosen och den maximala effektiva dosen hydrokortison, vilket bör ges i livshotande fall.

Vid heterosexuell för tidig pubertet mot bakgrund av medfödd binjurebarkhyperplasi med tecken på saltförlust i spädbarnsåldern och vid saltförtärande form av medfödd binjurebarkhyperplasi rekommenderas fludrokortison, som är den enda syntetiska glukokortikoiden som ersätter mineralokortikoidbrist. Terapin utförs med hänsyn till plasmarenins aktivitet. Den initiala dagliga dosen av läkemedlet är 0,3 mg. Hela dagliga dosen bör tas under första halvan av dagen. Därefter, under loppet av flera månader, minskas den dagliga dosen till 0,05-0,1 mg. Underhållsdosen för barn under 1 år är 0,1-0,2 mg, över 1 år - 0,05-0,1 mg. I måttliga till svåra fall rekommenderas en kombinerad dos på 15–20 mg hydrokortisontabletter på morgonen tillsammans med 0,1 mg fludrokortison och endast 5–10 mg hydrokortison på eftermiddagen. Den dagliga kosten för flickor med den saltslösande formen av CAH bör innehålla 2–4 g bordsalt.

Vid heterosexuell för tidig pubertet mot bakgrund av kongenital hyperplasi i binjurebarken med sekundär aktivering av hypotalamus-hypofys-ovariumsystemet, bör glukokortikoider kombineras med GnRH-analoger - triptorelin eller buserelin i en dos av 3,75 mg intramuskulärt en gång var 28:e dag fram till 8-9 års ålder.

Kirurgisk behandling

Kirurgiska behandlingsmetoder används hos barn med för tidig pubertet som utvecklas mot bakgrund av hormonellt aktiva tumörer i binjurarna, äggstockarna och utrymmesupptagande lesioner i centrala nervsystemet; borttagning av tumören leder dock inte till regression av för tidig pubertet. Hypotalamiskt hamartom avlägsnas endast enligt strikta neurokirurgiska indikationer. Östrogenproducerande follikulära äggstockscystor som kvarstår i mer än 3 månader är föremål för obligatorisk kirurgisk borttagning. Kirurgisk behandling används när det är nödvändigt att korrigera strukturen hos de yttre könsorganen hos flickor med heterosexuell för tidig pubertet mot bakgrund av CAH. En penisformad eller hypertrofierad klitoris bör avlägsnas omedelbart efter diagnos, oavsett barnets ålder. Det är mer lämpligt att dissekera den urogenitala sinus efter uppkomsten av tecken på östrogenisering av könsorganen - vid 10-11 års ålder. Långvarig användning av glukokortikoider och naturliga östrogena effekter bidrar till att perinealvävnaderna lossnar, vilket avsevärt underlättar operationen för att bilda ingången till slidan.

Indikationer för samråd med andra specialister

• Konsultation med en neurokirurg vid upptäckt av rymdupptagande lesioner i centrala nervsystemet för att avgöra om kirurgisk behandling är lämplig.
• Konsultation med en endokrinolog för att klargöra sköldkörtelns funktionella tillstånd hos patienter med kliniska tecken på hypotyreos, hypertyreos, diffus sköldkörtelförstoring; dessutom alla patienter med McCune-Albright-Braitsev syndrom för att utesluta samtidig patologi i det endokrina systemet.
• Konsultation med en neurolog för att klargöra den neurologiska statusen hos patienter med centrala former av för tidig pubertet i frånvaro av organisk patologi i centrala nervsystemet.
• Konsultation med onkolog vid misstanke om malignitet i en rymdupptagande lesion i äggstockarna eller binjurarna.

Vidare hantering av patienten

Oavsett typ av läkemedel är det oundgängliga villkoret för en framgångsrik terapeutisk effekt av sann eller sekundär fullständig GT-oberoende för tidig pubertet att principen om kontinuitet och behandlingstid följs, eftersom avbrytande av behandlingen efter 3-4 månader orsakar att gonadotropisk suppression försvinner och pubertetsprocesserna återupptas. Terapi bör utföras tills flickor är minst 8-9 år gamla. Efter avslutad behandling bör flickor registreras hos en barngynekolog tills den sexuella utvecklingen är slut. Alla barn som diagnostiseras med för tidig pubertet kräver dynamisk observation (minst en gång var 3-6:e månad) före och under hela den fysiologiska puberteten. Benåldern hos flickor med någon form av för tidig pubertet bestäms en gång om året. Flickor som får GnRH bör observeras en gång var 3-4:e månad tills puberteten helt har upphört (normalisering av tillväxttakt, minskning eller upphörande av bröstkörtelutveckling, hämning av LH- och FSH-syntes). GnRH-testet bör utföras dynamiskt första gången efter 3-4 månaders behandling, därefter en gång om året.

Förebyggande

Det finns inga bevis som stöder existensen av utvecklade åtgärder för att förhindra för tidig pubertet hos flickor.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prognos

Vid för tidig pubertet kan växande maligna tumörer i hjärnan, äggstockarna och binjurarna leda till döden.

En signifikant förbättring av tillväxtprognosen hos patienter med någon form av för tidig pubertet med tidig behandlingsstart har noterats. Sen diagnos och för tidig behandlingsstart försämrar tillväxtprognosen avsevärt hos patienter med GT-beroende för tidig pubertet och provocerar fram sjukdomens omvandling till en fullständig form av partiell GT-oberoende för tidig pubertet.

Patienter med neoplasmer har en ogynnsam livsprognos, vilket beror på den höga andelen maligniteter hos könscellstumörer. Bestrålning av tumörer med intrakraniell lokalisering kan leda till utveckling av hypofysinsufficiens med efterföljande endokrina störningar, vilket kräver lämpliga metoder för endokrin rehabilitering.

För tidig thelarche utvecklas endast till verklig för tidig pubertet i 10% av fallen.

Det finns inga tillförlitliga data om fertilitet och reproduktiv hälsa hos kvinnor med en historia av för tidig pubertet.

[ 36 ], [ 37 ]