Syntes, utsöndring och metabolism av sköldkörtelhormoner

Prekursor T ₄ och T ₃ är aminosyran L-tyrosin. Tillsatsen av jod till fenolringen av tyrosin ger bildningen av mono- eller diiodotyrosiner. Om en andra fenolisk ring är fäst vid tyrosinet med hjälp av ett eterbindning, bildas tyronin. Till var och en av de två eller samtidigt till båda fenolringar av tyronin kan en eller två jodatomer fästa i metaställningen med avseende på aminosyraresten. T4predstavlyaet en 3,5,3', 5'-tetrajodtyronin, och T ₃ - .. 3,5,3'-trijodtyronin, dvs., den innehåller mindre än en jodatom i 'yttre'(saknar aminogrupper) ringen. När du tar bort jod atom från en "intern" ring T ₄ omvandlas till 3,3'.5'-trijodtyronin eller bakåt (back) T ₃ (PT ₃ ). Dijodtyronin kan existera i tre former (3', 5'-T ₂ 3,5 T- ₂ eller T-3,3' ₂ ). Vid klyvning av T ₄ eller T ₃ aminogrupper bildas, respektive, och tetrayod- trijodtyroättiksyra. Den stora flexibiliteten hos den rumsliga strukturen av molekylen av sköldkörtelhormon, och som definieras genom rotation av både tyronin ring i förhållande till alaninsido, spelar en betydande roll i interaktionen av dessa hormoner från att binda till plasmaproteiner och cellreceptorer.

Den huvudsakliga naturliga källan till jod är marina produkter. Det minsta dagliga kravet på jod (i form av jodid) för människor är cirka 80 μg, men i vissa områden där jodiserat salt används för förebyggande ändamål kan jodidintaget uppnå 500 μg / dag. Jodidinnehåll bestäms inte bara av dess nummer, som tillförs från magtarmkanalen, utan också den "läcka" hos sköldkörteln (normalt ca 100 mg / dag), och den perifera dejodering av jodtyroniner.

Sköldkörteln har förmåga att koncentrera jodid från blodplasma. Andra vävnader har liknande förmåga, till exempel magslemhinnan och spottkörtlarna. Process jodid överföring till follikulära epiteliet energozavisim, mättad och utgör gränssnitt mot inversen av membrantransport av natrium, natrium-kalium-adenosintrifosfatas (ATPas). Jodid förskjutningssystemet är inte strikt specifik och bestämmer cell leverans till ett antal andra anjoner (perklorat och tiocyanat perteknetat), vilka är kompetitiva inhibitorer av processen för ackumulering av jodid av sköldkörteln.

Som redan nämnts är förutom jod en komponent av sköldkörtelhormoner tyronin, som bildas i det inre av proteinmolekylen - thyroglobulin. Dess syntes uppträder i sköldkörtelceller. Thyreoglobulin står för 75% av alla innehållna och 50% syntetiseras vid varje given tillfälle protein i sköldkörteln.

Jodiden som kommer in i cellen oxideras och kovalent binds till tyrosinresterna i tyroglobulinmolekylen. Både oxidering och jodering av tyrosylrester katalyseras av det peroxidas som finns närvarande i cellen. Även om den aktiva formen av jod, det joderade proteinet, inte är exakt känt, men före sådan jodning (dvs processen med jodtillägg) uppstår, måste väteperoxid bildas. Det är med all sannolikhet producerad av NADH-cytokrom B- eller NADPH-cytokrom C-reduktas. Både tyrosyl- och monoiodo-thyro-rester i thyroglobulinmolekylen genomgår jodisering. Denna process påverkas av karaktären hos ett antal lokaliserade aminosyror, liksom den tertiära konformationen av thyroglobulin. Peroxidas är ett membranbundet enzymkomplex, vilken protesgrupp bildar heme. Den hematiniska grupperingen är absolut nödvändig för manifestationen av enzymaktivitet.

Joderingen av aminosyror föregår deras kondensation, dvs bildandet av tyroninstrukturer. Den senare reaktionen kräver närvaro av syre och kan utföras genom intermediärbildningen av en aktiv metabolit av jodotyrosin, t ex pyruvsyra, som därefter förenar jodotyrosylresten i thyroglobulinkompositionen. Oavsett vilken kondensationsmekanism som finns, katalyseras denna reaktion också av sköldkörtelperoxidas.

Molekylvikten hos moget thyroglobulin är 660 000 dalton (sedimenteringskoefficienten är 19). Det har uppenbarligen en unik tertiär struktur som kondenserar kondensationen av jodtrorosylrester. Faktum är att innehållet av tyrosin i detta protein skiljer sig lite från det i andra proteiner, och jodinering av tyrosylrester kan förekomma i någon av dem. Kondensationsreaktionen utförs emellertid med en tillräckligt hög effektivitet, troligen endast i tyroglobulin.

Innehållet av jodsyror i naturligt thyroglobulin beror på tillgängligheten av jod. Normalt tyroglobulin innehåller 0,5% av jod bestående av 6 rester monojodtyrosin (MIT), 4 - dijodtyrosin (DIT), 2 - T ₄ och 0,2 - Ts proteinmolekyl. Omvänd T ₃ och dijodtyronin närvarande i mycket små mängder. Emellertid, i termer av jodbrist dessa förhållanden kränks: ökning förhållande av MIT / DIT och T ₃ / T ₄, som anses som aktiv gormogeneza anordning i sköldkörteln till brist på jod, som T ₃ har en högre metabolisk aktivitet än T ₄.

Hela processen med syntesen av thyroglobulin i sköldkörtelns follikelcell är inriktad i en riktning: från det basala membranet till det apikala membranet och sedan till det kolloidala utrymmet. Bildandet av fria sköldkörtelhormoner och deras inträde i blodet förutsätter förekomsten av en invers process. Den senare består av ett antal steg. Initialt fångas tyroglobulinet i kolloidet av processer av mikrovilli av det apikala membranet som bildar bubblor av pinocytos. De rör sig in i follikelcellens cytoplasma, där de kallas kolloidala droppar. I sin tur smälter de med mikrosomer, bildar fagolysosomer och migrerar i deras komposition till bascellsmembranet. Under denna process, tyroglobulin proteolys, under vilken bildningen av T ₄ och T ₃. Den senare diffunderar från follikelcellerna i blodet. I cellen själv är också en partiell dejodering av T ₄ för att bilda T ₃. Några av jodtyrozinerna, jod och en liten mängd tyroglobulin träder också in i blodomloppet. Den senare omständigheten är nödvändig för att förstå patogenesen av autoimmuna sköldkörtelsjukdomar, vilka kännetecknas av närvaron av antikroppar mot thyroglobulin i blodet. I motsats till tidigare koncept, enligt vilken bildningen av sådana autoantikroppar associerade med skada på vävnaden och sköldkörtel tyroglobulin slog blodet, nu visat som anländer där och tyreoglobulin i normalt.

I processen för intracellulär proteolys av tyreoglobulin i cytoplasman hos follikelceller penetrerar inte bara iodtironiny, men innehöll proteinet i stora mängder iodotyrosines. Emellertid, till skillnad från T ₄ och T ₃, de snabbt deiodinated enzym närvarande i den mikrosomala fraktionen, för att bilda jodiden. Den största delen av den senare utsätts i sköldkörteln till en återutnyttjande, men en del av det lämnar fortfarande cellen i blodet. Dejodering iodotyrosines ger 2-3 gånger mer jodid för en ny syntes av sköldkörtelhormon än transporten av denna anjon från blodplasman in i sköldkörteln, och spelar därför en viktig roll för att upprätthålla syntes yodt-ironinov.

Per dag sköldkörteln producerar cirka 80-100 mikrogram T ₄. Halveringstiden för denna förening i blodet är 6-7 dagar. Varje dag bryter kroppen ner ca 10% av det utsöndrade T ₄. Hastigheten av dess nedbrytning, såväl som T ₃ beror på deras bindning till serumproteiner och vävnader. Under normala omständigheter, mer än 99,95% närvarande i blod T ₄ och Ts 99,5% bundet till plasmaproteiner. De senare fungerar som en buffert av nivån av fria sköldkörtelhormoner och samtidigt tjäna som en plats för deras lagring. Fördelningen av T ₄ och T ₃ innefattar olika bindningsproteiner påverka pH och jonisk sammansättning av plasman. I plasma, approximativt 80% T ₄ skompleksirovano med tyroxinbindande globulin (TBG), 15% - från tyroxinbindande prealbumin (LSPA), och resten - med serumalbumin. TSH binder 90% av T ₃, och TSPA binder 5% av detta hormon. Det är allmänt accepterat att endast en obetydlig bråkdel av sköldkörtelhormoner som inte är fästa vid proteiner och kan diffusion genom cellmembranet är metaboliskt aktiv. I absoluta tal, mängden fritt T ₄ är i serum ca 2 ng%, och T _tre - 0,2% ng. Emellertid har nyligen ett antal data erhållits om den möjliga metaboliska aktiviteten och den del av sköldkörtelhormonerna som är associerade med TPAA. Det är inte uteslutet att TSPA är en oumbärlig mellanhand vid överföringen av hormonsignalen från blodet till cellerna.

TSG har en molekylvikt av 63.000 dalton och är ett glykoprotein syntetiserat i levern. Dess affinitet för T ₄ är ca 10 gånger högre än T ₃. Kolhydratkomponenten i TSG representeras av sialinsyra och spelar en viktig roll vid komplexbildningen av hormoner. Hepatisk produktion av TSH stimuleras av östrogener och hämmas av androgener och stora doser glukokortikoider. Dessutom finns det medfödda anomalier vid produktionen av detta protein, vilket kan påverka den totala koncentrationen av sköldkörtelhormoner i blodserumet.

TPAA: s molekylvikt är 55 000 dalton. För närvarande är den fullständiga primära strukturen för detta protein etablerad. Dess rumsliga konfiguration bestämmer förekomsten av en kanalmolekyl som passerar genom mitten, i vilken två identiska bindningsställen är belägna. Integration av T ₄ med en av dem reducerar dramatiskt affiniteten hos den andra till den hormonet. Liknande TSH, har LSPA en mycket högre affinitet för T ₄, än till T ₃. Det är intressant att andra delar av TSPA kan binda ett litet (21 000) protein, som specifikt interagerar med vitamin A. Fastgörandet av detta protein stabiliserar TSPA-komplexet med T ₄. Det är viktigt att notera att svåra icke-sköldkörtande sjukdomar, såväl som fastande, åtföljs av en snabb och signifikant minskning av serum-TSA-nivån.

Serumalbumin har den minsta av de listade proteinerna affinitet för sköldkörtelhormoner. Eftersom normalt med albumin är förknippat med högst 5% av den totala mängd sköldkörtelhormoner som finns i serumet, har en förändring i dess nivå endast mycket liten effekt på koncentrationen av den senare.

Såsom redan nämnts, föreningen av hormoner med serumproteiner förhindrar inte bara de biologiska effekterna av T ₃ och T ₄, men också kraftigt minskar hastigheten på nedbrytning. Upp till 80% av T ₄ metaboliseras av monodeyodirovaniya. I fallet med jodatomens avlägsnande vid 5'-positionen bildas T3, som har mycket mer biologisk aktivitet; med eliminering av jod i 5-ställning bildas pT ₃, vars biologiska aktivitet är extremt låg. Monodeyodirovanie T ₄ i ett visst läge är inte en slumpmässig process och styrs av ett flertal faktorer. I normala fall fortsätter emellertid avblodning i båda lägena vanligtvis med samma hastighet. Små mängder av T ₄ genomgår deaminering och dekarboxylering för att bilda tetrayodtirouksusnoy syra samt svavelsyra och konjugerad med glukuronsyra (i levern) konjugat med efterföljande utsöndring i gallan.

Monodiodering av T ₄ utanför sköldkörteln tjänar som huvudkälla till T ₃ i kroppen. Denna process ger nästan 80% av 20-30 g T ₃ produceras per dag. Den andel av sekretion av T således _tre av sköldkörteln inte är mer än 20% av sin dagliga krav. Vnetireoidnoe Ts bildning av T ₄ katalyserad T ₄ 5'-deiodinase. Enzymet lokaliseras i cellmikrosomerna och kräver som en kofaktor de reducerade sulfhydrylgrupperna. Det antas att den grundläggande omvandlingen av T ₄ till Ts uppträder i lever- och njurvävnad. T ₃ är svagare än T ₄, associerad med serumproteiner, är det därför föremål för en snabbare nedbrytning. Dess halveringstid i blod är ca 30 timmar Det omvandlas huvudsakligen i T-3,3. ₂ och 3,5 T- ₂; små mängder triiodotyroättiksyra och triiodotyropropionsyror bildas, såväl som konjugat med svavelsyra och glukuronsyror. Alla dessa föreningar saknar praktiskt taget biologisk aktivitet. De olika diiodothyroninerna omvandlas sedan till monoiodothyroniner och slutligen frigör tyronin, vilket finns i urinen.

Koncentrationen av olika jodtyroniner i serum hos en frisk person är, μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya syra - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, trijodtyroättiksyra - 5-15, 3', 5'-T ₂ - 2-10, T-3, - 2,5.