Syndrom med kromosomalt sönderfall

Immunbrist och kromosomal instabilitet är markörer för ataxi-telangiektasi (AT) och Nijmegen breakage syndrome (NBS), vilka tillsammans med Blooms syndrom och xeroderma pigmentosum tillhör gruppen av syndrom med kromosomal instabilitet. De gener vars mutationer orsakar utvecklingen av AT och NBS är ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) respektive NBSl. ATM kodar för syntesen av kinaset med samma namn och NBSl för nibrin. Båda proteinerna är involverade i reparationen av dubbelsträngade DNA-brott och regleringen av cellcykeln. Celler från patienter med AT och NBS har en liknande fenotyp och kännetecknas av ökad strålkänslighet, cellcykeldefekter, men kliniska manifestationer och immunologiska störningar har signifikanta skillnader, även om båda sjukdomarna kännetecknas av en ökad incidens av maligna tumörer och spontan kromosomal instabilitet och kromosombrott, främst med involvering av kromosomerna 7 och 14.

Det är känt att cellcykeln är indelad i fyra faser: mitos (M) och DNA-syntes (S), separerade av två avbrott G1 och G2. Cellcykelsekvensen är följande G1-S-G2-M. Efter exponering för joniserande strålning uppstår dubbelsträngat DNA-brott. Om DNA repareras återställs cellcykeln, om inte dör cellen genom apoptos eller så utvecklas en mutantklon. Normalt kan cellcykeln blockeras vid två kritiska punkter vid exponering för strålning - övergången från G1 till S och/eller från G2 till M-fas. Med AT och NBS störs cellcykelkontrollen vid kritiska punkter. ATM-proteinet spelar en avgörande roll i att aktivera cellcykelregleringsvägar som förekommer i både G1- och G2-faserna. NBS1-genen kodar för nibrinproteinet, som, liksom ATM, är involverat i cellcykelreglering.

Normalt sett uppstår dubbelsträngat DNA-brott under V(D)J-rekombinationen av immunglobulingener och T-cellsreceptorn, under överkorsning och under meios. Processer som liknar rekombinationen av immunglobulingener inträffar under mognaden av neuroner i hjärnan. Det är uppenbart att många kliniska och immunologiska manifestationer hos patienter med NBS och AT, såsom störningar i syntesen av immunglobuliner, genitala organs och nervsystemets funktion, är associerade med DNA-reparationsdefekter i dessa fall.

En mycket sällsynt kombination av den klassiska AT-fenotypen med mikrocefali och ATM-mutationer har hittats, och detta syndrom kallas "AT-Fresno". I huvudsak är AT-Fresno en fenotyp som återspeglar sambandet mellan AT och Nijmegens syndrom.