Hyperimmunoglobulinemi E-syndrom med återkommande infektioner: symtom, diagnos, behandling

Hyper-IgE-syndrom (HIES) (0MIM 147060), tidigare kallat Jobs syndrom, kännetecknas av återkommande infektioner, huvudsakligen av stafylokocketiologi, grova ansiktsdrag, skelettavvikelser och markant förhöjda nivåer av immunoglobulin E. De två första patienterna med detta syndrom beskrevs 1966 av Davis och kollegor. Sedan dess har mer än 50 fall med en liknande klinisk bild beskrivits, men sjukdomens patogenes har ännu inte fastställts.

Patogenes

Den molekylärgenetiska naturen hos HIES är för närvarande okänd. De flesta fall av HIES är sporadiska, med autosomalt dominant nedärvning identifierad i många familjer och autosomalt recessiv nedärvning i vissa familjer. Nyligen genomförda studier har visat att genen som är ansvarig för den autosomalt dominanta varianten av HIES är lokaliserad på kromosom 4 (i den proximala regionen av 4q), men denna trend ses inte i familjer med recessiv nedärvning.

Ett flertal studier som undersöker immunologiska defekter vid HIES har funnit avvikelser i neutrofilkemotaxi, minskad produktion av och respons på cytokiner såsom IFNr och TGFb, och försämrat specifikt svar på T-beroende antigener såsom Candida-, difteri- och tetanustoxoider. Mycket bevis stöder en defekt i T-regleringen, särskilt en som orsakar överdriven IgE-produktion. Emellertid förklarar höga IgE-nivåer ensamma inte den ökade känsligheten för infektioner, eftersom vissa atopiska individer har liknande höga IgE-nivåer men inte lider av de allvarliga infektioner som är karakteristiska för HIES. Dessutom korrelerar inte IgE-nivåerna med svårighetsgraden av kliniska manifestationer hos patienter med HIES.

Symtom

HIES är en multisystemsjukdom med varierande grader av dysmorfa och immunologiska avvikelser.

Infektiösa manifestationer

Typiska infektiösa manifestationer av HIES är hudbölder, subkutan vävnad, furunkulos, lunginflammation, öroninflammation och bihåleinflammation. Purulenta infektioner hos HIES-patienter kännetecknas ofta av ett "förkylnings"-förlopp: det finns ingen lokal hyperemi, hypertermi och smärtsyndrom. De flesta fall av lunginflammation har ett komplicerat förlopp; i 77 % av fallen bildas pneumocele efter lunginflammation, vilket felaktigt kan tolkas som polycystisk lungsjukdom. Det vanligaste orsakande medlet för infektioner är Staphylococcus aureus. Dessutom noteras infektioner orsakade avHaemophilus influenzae och Candida. Pneumocele kan infekteras med Pseadomonas aeruginosa och Aspergillus fumigatus, vilket komplicerar deras behandling.

Kronisk candidiasis i slemhinnor och naglar förekommer i cirka 83 % av fallen. En sällsynt infektiös komplikation av HIES är lunginflammation orsakad av Pneumocystis carinii, såväl som visceral och disseminerad pulmonell candidiasis, candidaendokardit, kryptokockinfektion i mag-tarmkanalen och kryptokockmeningit, mykobakteriella infektioner (tuberkulos, BCG).

Icke-infektiösa manifestationer

Den stora majoriteten av patienter med HIES har olika skelettavvikelser:

• karakteristiska specifika ansiktsdrag (hypertelorism, bred näsrygg, bred trubbig näsa, ansiktsskelettasymmetri, framträdande panna, djupt liggande ögon, prognatism, hög gom). Den karakteristiska ansiktsfenotypen bildas hos nästan alla patienter vid puberteten;
• skolios;
• ledhypermobilitet;
• osteoporos, vilket resulterar i en tendens till benfrakturer efter mindre skador;
• störningar i tandbytet (sen mjölktänders frambrott och betydande försening eller frånvaro av oberoende tandbyte).

Hudförändringar som liknar måttlig till svår atopisk dermatit förekommer hos många patienter, ofta från födseln. Patienter med HIES har dock atypiska platser för dermatit, såsom ryggen eller hårbotten. Luftvägsmanifestationer av allergi observeras inte.

Det finns ingen tillförlitlig information om predispositionen hos patienter med HIES för autoimmuna sjukdomar och tumörsjukdomar, men fall av utveckling av systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulit, lymfom, kronisk eosinofil leukemi och lungadenokarcinom har beskrivits.

Diagnostik

Eftersom inga genetiska defekter har identifierats baseras diagnosen på en kombination av den typiska kliniska bilden och laboratoriedata. IgE-nivåer över 2 000 IE är karakteristiska; patienter med IgE-nivåer upp till 50 000 har beskrivits. Nästan alla patienter har eosinofili (ofta från födseln); som regel överstiger antalet eosinofiler 700 celler/μl. Med åldern kan serum-IgE-koncentrationerna och antalet perifera blodeosinofiler minska avsevärt. De flesta patienter har nedsatt antikroppsproduktion efter vaccination. Antalet T- och B-lymfocyter är vanligtvis normalt; en minskning av antalet CD3CD45R0+ lymfocyter observeras ofta.

Behandling

Patogenetisk behandling för HIES har inte utvecklats. Användningen av praktiskt taget vilken profylaktisk antistafylokockbehandling som helst förhindrar uppkomsten av lunginflammation. Långvarig parenteral antibakteriell och svampdödande behandling används för att behandla infektiösa komplikationer, inklusive abscesser i hud, subkutan vävnad, lymfkörtlar och lever.

Kirurgisk behandling av abscesser används sällan. Vid långvarig (mer än 6 månader) pneumocele rekommenderas dock kirurgisk behandling på grund av risken för sekundär infektion eller kompression av organ.

Dermatit behandlas med topikala medel och i svåra fall med låga doser av ciklosporin A.

Det finns begränsad erfarenhet av benmärgstransplantationer hos patienter med HIES, men den har inte varit särskilt uppmuntrande – alla patienter upplevde återfall av sjukdomen.

Immunterapimedel som intravenöst immunglobulin och IFNr har inte heller visat sig vara kliniskt effektiva vid HIES.

Prognos

Med profylaktisk antibakteriell behandling överlever patienterna till vuxen ålder. Huvudmålet med behandlingen är att förebygga kroniska lungskador som är invalidiserande till sin natur.