Sicklecellanemi: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Sicklecellanemi (hemoglobinopatier) är en kronisk hemolytisk anemi som förekommer främst hos svarta i Amerika och Afrika, orsakad av homozygot nedärvning av HbS. Sickleformade röda blodkroppar blockerar kapillärer, vilket orsakar organischemi. Periodiskt utvecklas kriser, åtföljda av smärta. Infektionskomplikationer, benmärgsaplasi, lungkomplikationer (akut respiratorisk syndrom) kan kännetecknas av akut utveckling och dödlig utgång. Normocytär hemolytisk anemi är den vanligaste. Diagnosen kräver hemoglobinelektrofores och demonstration av sickleformen hos röda blodkroppar i en ofärgad droppe blod. Krisbehandling består av att förskriva smärtstillande medel och stödjande behandling. Ibland krävs transfusionsbehandling. Vaccination mot bakteriella infektioner, profylaktisk administrering av antibiotika och intensiv behandling av infektiösa komplikationer förlänger patienternas överlevnad. Hydroxiurea minskar förekomsten av kriser.

Hos homozygoter (cirka 0,3% av människor i negroidrasen) uppträder sjukdomen i form av svår hemolytisk anemi; i den heterozygota formen (från 8 till 13% av människor i negroidrasen) manifesterar sig inte anemi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenes

I hemoglobin S är glutaminsyra i den 6:e positionen i beta-kedjan ersatt av valin. Lösligheten hos deoxygenerat hemoglobin S är betydligt lägre än hos deoxygenerat hemoglobin A, vilket leder till bildandet av en halvfast gel och sickleformad deformation av erytrocyter under förhållanden med låg pO2 _. Deformerade, oelastiska erytrocyter fäster vid det vaskulära endotelet och täpper till små arterioler och kapillärer, vilket leder till ischemi. Venösa aggregat av erytrocyter predisponerar för utveckling av trombos. Eftersom sickleformade erytrocyter har ökad skörhet leder mekaniskt trauma på kärlen till hemolys. Kronisk kompensatorisk hyperplasi av benmärgen orsakar bendeformation.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symtom sicklecellsanemi

Akuta exacerbationer (kriser) uppstår regelbundet, ofta utan uppenbar orsak. I vissa fall bidrar förhöjd kroppstemperatur, virusinfektion och lokalt trauma till sjukdomens förvärring. Den vanligaste typen av förvärring av sjukdomen är en smärtkris orsakad av ischemi och infarkt i benen, men den kan också förekomma i mjälte, lungor och njurar. Aplastisk kris uppstår vid långsam benmärgserytropoes under en akut infektion (särskilt virusinfektion), då akut erytroblastopeni kan uppstå.

De flesta symtomen uppträder hos homozygoter och är ett resultat av anemi och kärlocklusion, vilket leder till vävnadsischemi och infarkt. Anemi är vanligtvis svår men varierar kraftigt mellan patienter. Mild gulsot och blekhet är typiska.

Patienter kan vara dåligt utvecklade och har ofta en relativt kort bål med långa extremiteter och en "tornformad" skalle. Hepatosplenomegali är typiskt hos barn, men på grund av frekventa infarkter och efterföljande fibrotiska förändringar (autosplenektomi) är mjälten hos vuxna vanligtvis mycket liten. Kardiomegali och systoliska ejektionsljud är vanliga, liksom kolelitiasis och kroniska bensår.

Smärtkriser orsakar svår smärta i rörbenen (t.ex. skenbenet), armar, händer, fötter (hand-fot-syndrom) och leder. Vanligtvis uppstår hemartros och nekros i lårbenshuvudet. Svår buksmärta kan utvecklas med eller utan illamående och, om den orsakas av sicklecellanemi, åtföljs den vanligtvis av rygg- eller ledvärk. Hos barn kan anemi förvärras till följd av akut förstörelse av sicklecellanemi i mjälten.

Akut "thorax"-syndrom orsakat av mikrovaskulär ocklusion är den främsta dödsorsaken och förekommer hos 10 % av patienterna. Syndromet förekommer i alla åldrar, men är mest typiskt för barn. Det kännetecknas av plötslig feber, bröstsmärtor och uppkomsten av lunginfiltrat. Infiltrat uppträder i de nedre loberna, i 1/3 av fallen på båda sidor, och kan åtföljas av pleurautgjutning. Därefter kan bakteriell lunginflammation och snabbt utvecklande hypoxemi utvecklas. Upprepade episoder predisponerar för utveckling av kronisk pulmonell hypertension.

Priapism är en allvarlig komplikation som kan orsaka erektil dysfunktion och är vanligare hos unga män. Det kan leda till ischemisk stroke och skador på centrala nervsystemets kärl.

Vid den heterozygota formen (HbAS) utvecklas inte hemolys, smärtkriser eller trombotiska komplikationer, förutom vid eventuella hypoxiska tillstånd (till exempel vid bergsbestigning). Rabdomyolys och plötslig död kan utvecklas under perioder med intensiv fysisk ansträngning. Nedsatt förmåga att koncentrera urin (hyposthenuri) är en typisk komplikation. Unilateral hematuri (av okänt ursprung och vanligtvis från vänster njure) kan förekomma hos hälften av patienterna. Papillär nekros i njurarna diagnostiseras ibland, men det är mer typiskt för homozygoter.

Komplikationer och konsekvenser

Sena komplikationer inkluderar tillväxt- och utvecklingsförseningar. Det finns också ökad känslighet för infektioner, särskilt pneumokock- och salmonellainfektioner (inklusive salmonellaosteomyelit). Dessa infektioner är särskilt vanliga i tidig barndom och kan vara dödliga. Andra komplikationer inkluderar avaskulär nekros i lårbenshuvudet, nedsatt njurkoncentrationsfunktion, njursvikt och lungfibros.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostik sicklecellsanemi

Patienter med familjehistoria men inga tecken på sjukdom screenas med ett snabbteströr, vilket beror på HbS:s olika löslighet.

Patienter med symtom eller tecken på sjukdomen eller dess komplikationer (t.ex. tillväxthämning, akut oförklarlig bensmärta, aseptisk nekros i lårbenshuvudet) och svarta med normocytisk anemi (särskilt om hemolys föreligger) behöver laboratorietester för hemolytisk anemi, hemoglobinelektrofores och undersökning av röda blodkroppar för sickling. Antalet röda blodkroppar är vanligtvis cirka 2-3 miljoner/μl med en proportionell minskning av hemoglobin, normocyter detekteras vanligtvis (medan mikrocyter tyder på förekomst av a-thalassemia). Kärnförsedda röda blodkroppar detekteras ofta i blodet, retikulocytos > 10 %. Antalet vita blodkroppar är förhöjt, ofta med en vänsterförskjutning under en kris eller bakteriell infektion. Trombocytantalet är vanligtvis förhöjt. Serumbilirubin är också ofta högre än normalt (t.ex. 34-68 μmol/l), och urinen innehåller urobilinogen. Torkade färgade utstryk kan endast innehålla ett litet antal sicklade röda blodkroppar (halvmåneformade med avlånga eller spetsiga ändar). Det patognomoniska kriteriet för alla S-hemoglobinopatier är sickling i en ofärgad bloddroppe, som är skyddad från uttorkning eller behandlad med ett konserveringsmedel (t.ex. natriummetabisulfit). Sicklebildning kan också orsakas av en minskning av O2- _trycket. Sådana förhållanden säkerställer att bloddroppen är förseglad under ett täckglas med oljegel.

Benmärgsundersökning, när det är nödvändigt för differentialdiagnos med andra anemier, visar hyperplasi med en övervikt av normoblaster vid kriser eller svår infektion; aplasi kan bestämmas. ESR, när det mäts för att utesluta andra sjukdomar (till exempel juvenil reumatoid artrit som orsakar smärta i händer och fötter), är lågt. Ett slumpmässigt fynd på skelettröntgen kan vara detektion av vidgade diplopiska utrymmen i skallbenet med en "solstråle"-struktur. I rörformiga ben detekteras ofta kortikal förtunning, ojämn densitet och nya benbildningar i märgkanalen.

Det homozygota tillståndet differentieras från andra sicklehemoglobinopatier genom att endast HbS detekteras med varierande mängder HbF vid elektrofores. Den heterozygota formen bestäms genom att mer HbA än HbS detekteras vid elektrofores. HbS måste differentieras från andra hemoglobiner med ett liknande elektroforesmönster genom att identifiera patognomonisk erytrocytmorfologi. Diagnosen är viktig för efterföljande genetiska studier. Känsligheten för prenatal diagnostik kan förbättras avsevärt med PCR-teknik.

Hos patienter med sicklecellanemi under en exacerbation med smärta, feber och tecken på infektion bör aplastisk kris övervägas, och hemoglobin- och retikulocyträkning bör utföras. Hos patienter med bröstsmärta och andningssvårigheter bör akut thoraxsyndrom och lungemboli övervägas; lungröntgen och arteriell syresättning bör utföras. Hypoxemi eller infiltrat på lungröntgen tyder på akut "thoraxsyndrom" eller lunginflammation. Hypoxemi utan lunginfiltrat bör föranleda övervägande av lungemboli. Hos patienter med feber, infektion eller akut thoraxsyndrom bör odlingar och andra lämpliga diagnostiska tester utföras. Oförklarlig hematuri, även hos patienter som inte misstänks ha sicklecellanemi, bör övervägas för sicklecellanemi.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Behandling sicklecellsanemi

Det finns inga effektiva läkemedel för behandling av sicklecellanemi, och splenektomi är också ineffektivt. Symtomatisk behandling används vid komplikationer. Under kriser förskrivs smärtstillande medel, eventuellt opioider. Kontinuerlig intravenös morfin är en effektiv och säker metod; samtidigt bör meperidin undvikas. Även om uttorkning bidrar till sjukdomsutvecklingen och kan orsaka en kris, är effektiviteten av hyperhydrering också oklar. Att upprätthålla normal intravaskulär volym är dock grunden för behandlingen. Under kriser kan smärta och feber vara i upp till 5 dagar.

Indikationer för sjukhusvistelse är misstanke om allvarlig (inklusive systemisk) infektion, aplastisk kris, akut "thorax"-syndrom, ihållande smärta eller behov av blodtransfusioner. Patienter med misstänkt allvarlig bakteriell infektion eller akut "thorax"-syndrom behöver omedelbar administrering av bredspektrumantibiotika.

Vid sicklecellanemi är transfusionsbehandling indicerad, men i de flesta fall är dess effektivitet låg. Långvarig transfusionsbehandling används dock för att förhindra återkommande cerebral trombos, särskilt hos barn under 18 år. Transfusioner är också indicerade när hemoglobinnivåerna är lägre än 50 g/L. Särskilda indikationer inkluderar behovet av att återställa blodvolymen (t.ex. akut mjältsekvestrering), aplastiska kriser, hjärt-lungsyndrom (t.ex. hjärtsvikt, hypoxi med PO2 _< 65 mmHg), före operation, priapism, livshotande tillstånd som kan förbättras genom ökad vävnadssyresättning (t.ex. sepsis, svåra infektioner, akut thoraxsyndrom, stroke, akut organischemi). Transfusionsbehandling är ineffektiv vid okomplicerade smärtkriser, men den kan avbryta cykeln om en smärtkris är nära förestående. Transfusioner kan vara indicerade under graviditet.

Partiella ersättningstransfusioner är vanligtvis att föredra framför konventionella transfusioner när långvariga, multipla transfusioner krävs. Partiella ersättningstransfusioner minimerar järnackumulering eller ökning av blodets viskositet. De utförs på vuxna enligt följande: 500 ml exfolieras genom flebotomi, 300 ml normal saltlösning infunderas, ytterligare 500 ml exfolieras genom flebotomi och sedan 4 till 5 enheter packade röda blodkroppar infunderas. Hematokriten bör hållas under 46 % och HbS under 60 %.

Långtidsbehandling kräver vaccination mot pneumokock-, Haemophilus influenzae- och meningokockinfektioner, tidig diagnos och behandling av allvarliga bakterieinfektioner samt profylaktisk antibiotikabehandling, inklusive långtidsprofylax med oralt penicillin från 4 månader till 6 års ålder, vilket minskar dödligheten, särskilt i barndomen.

Folsyra 1 mg/dag oralt förskrivs ofta. Hydroxiurea ökar fostrets hemoglobinnivåer och minskar därmed sickling, minskar incidensen av smärtkriser (med 50 %) och minskar incidensen av akut "thorax"-syndrom och behovet av transfusioner. Dosen av hydroxiurea varierar och justeras för att öka HbF-nivåerna. Hydroxiurea kan vara mer effektivt i kombination med erytropoietin (t.ex. 40 000-60 000 U per vecka).

Stamcellstransplantation kan bota ett litet antal patienter, men dödligheten för denna behandlingsmetod är 5–10 %, så metoden har inte funnit någon bred tillämpning. Genterapi kan ha goda framtidsutsikter.

Prognos

Den genomsnittliga förväntade livslängden för homozygota patienter överstiger konsekvent 50 år. De vanligaste dödsorsakerna är akut "thorax"-syndrom, interkurrenta infektioner, lungemboli, infarkter i vitala organ och njursvikt.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]