Förändringar i subkondralt ben spelar en roll i patogenesen vid osteoartrit

Tillsammans med degenerationen av ledbrosk är även den underliggande benvävnaden involverad i den patologiska processen vid artros. Det antas att förtjockning av den subkondrala plattan bidrar till utvecklingen av artros. Allt eftersom artrosen fortskrider eroderar ledbrosket, som utsätts för mekanisk och kemisk stress, långsamt på grund av en obalans i processerna för broskkatabolism och reparation. I synnerhet bidrar mekanisk stress i relation till lederna som "bär" kroppsvikten till bildandet av ett stort antal mikrofrakturer i den subkondrala plattan och brosket. Allt eftersom ledbrosket eroderar fortskrider skleros i det subkondrala benet, vilket ökar benvävnadens stelhet, vilket i sin tur bidrar till ytterligare störningar av ledbroskets struktur. Frågan om den primära eller sekundära naturen hos subkondrala benförändringar vid artros är dock fortfarande olöst.

Fram tills nyligen ansågs radiografiskt detekterbara förändringar i den svampiga substansen i det subkondrala benet, såsom skleros eller cystbildning, vara sekundära hos patienter med artros. Resultaten av kliniska och experimentella studier indikerar dock en möjlig initierande roll för det subkondrala benet i patogenesen av artros. En av de möjliga mekanismerna är en kraftig ökning av styvhetsgradienten hos det subkondrala benet på grund av att den underliggande broskvävnadens integritet beror på de mekaniska egenskaperna hos dess ben"bädd". Studier på primater har visat att förändringar i det subkondrala benet kan föregå förändringar i ledbrosket. Bevisen för och emot denna hypotes som har framkommit till följd av studier i djurmodeller av artros och kliniska studier har bara intensifierat debatten. Förtjockning av trabeklerna i det subkondrala benet åtföljs inte alltid av en ökning av benmineraliseringen, eller snarare en ökning av osteoidvolymen. Detta tecken på onormal mineralisering indikerar att störningen i regleringen av benremodellering är en integrerad del av artros och stöder även konceptet med en bencellsdefekt vid artros. J. Dequekers grupp (1989) anser att den senare är en "generaliserad metabolisk bensjukdom".

Benvävnad förnyas ständigt. Denna dynamiska process, kallad benremodellering, är en komplex sekvens av resorption och mineralisering. Osteoklaster resorberar benvävnad, och osteoblaster utsöndrar proteiner som utgör den huvudsakliga organiska komponenten för mineralisering. Benbildning och resorption sker inte slumpmässigt i hela skelettet; det är en programmerad process som sker i olika områden av skelettet, kallade benremodelleringsenheter. Tidigt i cykeln uppträder osteoklaster på den inaktiva ytan; inom 2 veckor bildar de en tunnel i det kortikala benet eller en lakun på ytan av trabekulärt ben. Frekvensen för aktivering av nya benremodelleringsenheter avgör graden av benförnyelse. Hos en frisk ung person är processerna för benbildning och resorption balanserade, och normal benmassa bibehålls. I den hormonella regleringen av benvävnadsresorption deltar åtminstone PTH och PGE2 _, inte bara osteoklaster utan även osteoblaster, eftersom faktorer som stimulerar benresorption av osteoklaster frigörs under påverkan av dessa hormoner. För närvarande är mer än 12 lokala och systemiska regulatorer av benvävnadstillväxt kända som påverkar dess ombyggnad, särskilt PTH, 1,25(OH)2D3 _,kalcitonin, tillväxthormon, glukokortikoider, sköldkörtelhormoner, insulin, IGF (1 och 2), östrogener, PGE2 _, androgener.

Benceller frisätter ett antal proteiner och cytokiner som utför endokrin reglering och signaltransduktion. Proteiner som produceras av osteoblaster inkluderar benmatrixproteiner såsom kollagen, osteopontin, osteocalcin och bensialoproteiner. Dessutom frisätter dessa celler proteaser i både aktiv och latent form som deltar i processen för ombyggnad av benvävnad - MMP, komponenter i plasminogenaktivator (PA)/plasminsystemet. Cytokiner som frisätts av osteoblaster kan verka både genom autokrina mekanismer och parakrina vägar på lokala celler (andra osteoblaster, osteoklaster).

Det är ännu inte känt om dessa signaler regleras av mekanisk stress eller andra kemiska signaler som induceras av mekanisk stress. Det är dock känt att upprepad mekanisk stress orsakar lokal proliferation av benceller och/eller proteiner. In vivo kan mekanisk belastning aktivera osteoblaster, öka nivån av cykliska nukleotider, prostaglandinproduktion och orsaka morfologiska förändringar i samband med benremodellering. In vitro orsakar mekanisk stress proliferation av osteoblastkulturer, uttryck av mRNA från benproteiner involverade i osteoidbildning och mineralisering, frisättning av lokala tillväxtfaktorer såsom IGF-1 och IGF-2, och adhesionsmolekyler. Överföring av den mekaniska stresssignalen kan utföras genom mekanosensitiva jonkanaler.

Det finns indirekta bevis för osteoblastdysfunktion vid artros. G. Gevers och J. Dequeker (1987) visade en ökning av serumosteokalcinnivåer hos kvinnor med handartros, såväl som i kortikala benexplantat, vilket indikerar att benpatologi kan vara en del av artros. Obduktion visade inte bara förtjockning av det subkondrala benet, utan också onormalt låg mineralisering av lårbenshuvudet. Hos marsvin med kirurgiskt inducerad artros visade datortomografi en signifikant förtjockning av benfraktionen i den subkondrala zonen. En obalans mellan kollagen och icke-kollagenproteiner (osteokalcin, etc.) kan leda till en ökning av benvolymen, men påverkar inte dess mineraltäthet. Enligt M. Shimizu et al. (1993) är utvecklingen av degenerativa förändringar i ledbrosket förknippad med mer intensiv ombyggnad av det subkondrala benet och en ökning av dess styvhet, vilket också indikerar en defekt i benvävnadsceller vid artros. Enligt hypotesen som föreslagits av B. Lee och M. Aspden (1997) kan proliferation av defekta benceller leda till en ökning av benvävnadens styvhet, men orsakar inte en ökning av dess mineraltäthet.

CI Westacott et al. (1997) antog att onormala osteoblaster direkt påverkar broskmetabolismen. Genom att odla osteoblaster från patienter med artros med kondrocyter från personer som inte hade ledsjukdomar observerade författarna en signifikant förändring i frisättningen av glykosaminoglykaner från normal broskvävnad in vitro, men nivån av cytokinfrisättning förblev oförändrad. G. Hilal et al. (1998) visade att odling av osteoblaster från subkondralt ben hos patienter med artros in vitro har en förändrad metabolism - aktiviteten hos AP/plasminsystemet och nivån av IGF-1 i dessa celler ökar. Observationen av CI Westacott et al. (1997) kan förklaras av en ökning av aktiviteten hos proteaser i subkondrala benceller.

Det är fortfarande okänt om förändringar i det subkondrala benet initierar artros eller bidrar till dess progression. DK Dedrick et al. (1993) visade att hos hundar med kirurgiskt inducerad artros är förtjockning av det subkondrala benet inte ett nödvändigt villkor för utveckling av artrosliknande förändringar i ledbrosket, utan bidrar till progressionen av degenerativa processer i brosket. Resultaten av studien av A. Sa'ied et al. (1997) motsäger data från den tidigare studien. Genom att använda 50 MHz-ekografi för att bedöma de initiala morfologiska förändringarna och deras progression i ledbrosk och ben vid experimentell artros inducerad genom injektioner av monojodättiksyra i råttors knölled, visade författarna en samtidig process av förändringar i ben och brosk under de första tre dagarna efter injektionen.

Osteoblaster utsöndrar tillväxtfaktorer och cytokiner involverade i lokal benremodellering, vilket kan främja remodellering av korrekt brosk i "viktbärande" leder efter att de penetrerats genom mikrosprickor i det förkalkade lagret av ledbrosk. Dessutom finns bencellssekretoriska produkter i synovialvätska. De mest sannolika produkterna som utsöndras av onormala osteoblaster och som kan initiera processen för lokal broskremodellering är TGF-b och benmorfometriska proteiner (BMP). Båda medlemmarna i TGF-familjen utsöndras av både kondrocyter och osteoblaster, och båda kan modifiera både ben- och broskremodellering. J. Martel Pelletier et al. (1997) observerade en ökning av nivån av TGF-β i subkondrala benexplantat från patienter med artros jämfört med friska individer, vilket indikerar en sannolik roll för denna tillväxtfaktor i patogenesen av artros. IGF produceras också av osteoblaster. I en kultur av osteoblastliknande celler erhållna från patienter med artros fann man en ökning av nivån av IGF:er, vilka förändrar broskmetabolismen.

TGF-b, IGF, BMP och cytokiner som produceras av osteoblaster i det subkondrala benet kan påverka produktionen av kollagenas och andra proteolytiska enzymer i brosk, vilket i sin tur kan främja ombyggnad/nedbrytning av broskmatrixen. Det är fortfarande oklart om osteoblaster vid artros producerar mindre makrofagkolonistimulerande faktor (M-CSF - en stimulator av benresorption) än normala celler. Resultaten av studier av AG Uitterlinden et al. (1997) visade att vitamin D-receptorer, som uttrycks av osteoblaster och reglerar uttrycket av ett antal faktorer som syntetiseras av dessa celler, kan spela en viss roll i bildandet av osteofyter, vilket delvis förklarar osteoblasternas roll i patogenesen av denna sjukdom.

Med hänsyn till resultaten från ovanstående studier föreslog G. Hilal et al. (1998) och J. Martel-Pelletier et al. (1997) följande arbetshypotes om sambandet mellan subkondral benremodellering och korrekt ledbrosk vid artros. I ett tidigt eller avancerat stadium av artrospatogenesen intensifieras processen för benvävnadsremodellering i det subkondrala benet. Samtidigt leder upprepad belastning till lokala mikrofrakturer och/eller uppkomsten av en obalans i IGF/IGF-bindande protein (IGFBP)-systemet på grund av ett onormalt svar hos subkondrala benosteoblaster, vilket bidrar till dess skleros. Det senare kan i sin tur bidra till uppkomsten av mikrofrakturer i korrekt brosk och skador på dess matrix.

Under normala förhållanden repareras denna skada genom lokal syntes och frisättning av IGF-1 och IGF-bindande protein, vilket stimulerar bildandet av ledbrosk (ECM). Samtidigt främjar GF-systemet tillväxten av subkondrala benceller och bildandet av benmatrix. IGF-systemets anabola aktivitet ökar i det subkondrala benet hos patienter med artros, medan lokal aktivering av AP/plasminsystemet (en lokal regulator av IGF-systemet) i ledbrosket orsakar lokala förändringar. Hos osteoblaster vid artros stör IGF-1 regleringen av AP av plasmin med positiv feedback, och kan därför hämma ombyggnad i benvävnad, vilket i slutändan leder till subkondral skleros. Således leder lokal induktion av IGF-1 och proteaser i ben- och broskvävnad å ena sidan till broskskador, å andra sidan till subkondral benförtjockning, vilket i sin tur bidrar till ytterligare broskskador. Obalansen mellan broskskador i samband med subkondral skleros och dess reparativa förmåga leder till progressiva förändringar i broskets ECM och till utveckling av artros. Enligt författarna förklarar denna hypotes också sjukdomens långsamma utveckling.