Reglering av testiklarnas hormonutsöndring

Testiklarnas viktiga fysiologiska roll förklarar komplexiteten i att ordna deras funktioner. Tre hormoner i den främre hypofysen har direkt inverkan på dem: follikelstimulerande hormon, luteiniserande hormon och prolaktin. Som redan nämnts är LH och FSH glykoproteiner som består av två polypeptidsubenheter, där a-subenheten i båda hormonerna (och TSH) är densamma, och molekylens biologiska specificitet bestäms av beta-subenheten, som får aktivitet efter att ha kombinerats med alfa-subenheten hos vilken djurart som helst. Prolaktin innehåller endast en polypeptidkedja. Syntesen och utsöndringen av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon styrs i sin tur av hypotalamisk faktor - gonadotropinfrisättande hormon (eller luliberin), som är en dekapeptid och produceras av hypotalamuskärnorna i hypofysens portalkärl. Det finns bevis för involvering av monoaminerga system och prostaglandiner (E-serien) i regleringen av lulliberinproduktionen.

Genom att binda till specifika receptorer på ytan av hypofyscellerna aktiverar luliberin adenylatcyklas. Med deltagande av kalciumjoner leder detta till en ökning av halten cAMP i cellen. Det är fortfarande oklart om den pulserande naturen hos utsöndringen av hypofysiskt luteiniserande hormon beror på hypotalamisk påverkan.

LH-frisättande hormon stimulerar utsöndringen av både luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon. Deras förhållande beror på de förhållanden under vilka hypofysen utsöndrar dessa hormoner. Således leder en intravenös injektion av LH-frisättande hormon å ena sidan till en signifikant ökning av blodnivån av luteiniserande hormon, men inte follikelstimulerande hormon. Å andra sidan åtföljs en långvarig infusion av frisättande hormon av en ökning av halten av båda gonadotropinerna i blodet. Tydligen moduleras effekten av LH-frisättande hormon på hypofysen av ytterligare faktorer, inklusive könshormoner. LH-frisättande hormon styr primärt hypofysens känslighet för sådana modelleringseffekter och är nödvändig inte bara för att stimulera utsöndringen av gonadotropiner, utan också för att hålla den på en relativt låg (basal) nivå. Prolaktinsekretion, som nämnts ovan, regleras av andra mekanismer. Förutom den stimulerande effekten av TRH upplever hypofyslaktotrofer också den hämmande effekten av hypotalamisk dopamin, som samtidigt aktiverar utsöndringen av gonadotropiner. Serotonin ökar dock prolaktinproduktionen.

Luteiniserande hormon stimulerar syntesen och utsöndringen av könshormoner av Leydig-celler, såväl som differentieringen och mognaden av dessa celler. Follikelstimulerande hormon förstärker förmodligen deras reaktivitet mot luteiniserande hormon genom att inducera uppkomsten av LH-receptorer på cellmembranet. Även om follikelstimulerande hormon traditionellt anses vara ett hormon som reglerar spermatogenesen, initierar eller upprätthåller det inte denna process utan interaktion med andra regulatorer, vilket kräver den kombinerade effekten av follikelstimulerande hormon, luteiniserande hormon och testosteron. Luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon interagerar med specifika receptorer på membranet i Leydig- respektive Sertoli-celler, och genom aktivering av adenylatcyklas ökar de innehållet av cAMP i cellerna, vilket aktiverar fosforyleringen av olika cellulära proteiner. Effekterna av prolaktin i testiklarna är mindre studerade. Dess höga koncentrationer saktar ner spermatogenesen och steroidogenesen, även om det är möjligt att detta hormon i normala mängder är nödvändigt för spermatogenesen.

Återkopplingsslingor som sluts på olika nivåer är också av stor betydelse för regleringen av testikelfunktioner. Således hämmar testosteron utsöndringen av OH. Tydligen medieras denna negativa återkopplingsslinga endast av fritt testosteron, och inte av testosteron bundet i serum till könshormonbindande globulin. Mekanismen för testosterons hämmande effekt på utsöndringen av luteiniserande hormon är ganska komplex. Den kan också involvera intracellulär omvandling av testosteron till antingen DHT eller östradiol. Det är känt att exogent östradiol hämmar utsöndringen av luteiniserande hormon i mycket mindre doser än testosteron eller DHT. Men eftersom exogent DHT fortfarande har denna effekt och inte är aromatiserat, är den senare processen uppenbarligen inte nödvändig för att androgeners hämmande effekt på utsöndringen av luteiniserande hormon ska manifesteras. Dessutom är själva karaktären av förändringen i pulsutsöndringen av luteiniserande hormon under påverkan av östradiol, å ena sidan, och testosteron och DHT, å andra sidan, olika, vilket kan indikera en skillnad i verkningsmekanismen för dessa steroider.

När det gäller follikelstimulerande hormon kan stora doser androgener hämma utsöndringen av detta hypofyshormon, även om fysiologiska koncentrationer av testosteron och DHT inte har denna effekt. Samtidigt hämmar östrogener utsöndringen av follikelstimulerande hormon ännu mer intensivt än luteiniserande hormon. Det har nu fastställts att cellerna i sädesledaren producerar en polypeptid med en molekylvikt på 15 000–30 000 dalton, som specifikt hämmar utsöndringen av follikelstimulerande hormon och förändrar känsligheten hos FSH-utsöndrande hypofysceller för luliberin. Denna polypeptid, vars källa tydligen är Sertolicellerna, kallas inhibin.

Återkopplingen mellan testiklarna och de centra som reglerar deras funktion är också sluten på hypotalamusnivå. Hypotalamusvävnaden innehåller receptorer för testosteron, DHT och östradiol, vilka binder dessa steroider med hög affinitet. Hypotalamus innehåller också enzymer (5a-reduktas och aromatas) som omvandlar testosteron till DHT och östradiol. Det finns också bevis för en kort återkopplingsslinga mellan gonadotropiner och de hypotalamiska centra som producerar luliberin. En ultrakort återkopplingsslinga inom själva hypotalamus kan inte uteslutas, enligt vilken luliberin hämmar sin egen utsöndring. Alla dessa återkopplingsslingor kan inkludera aktivering av peptidaser som inaktiverar luliberin.

Könshormoner och gonadotropiner är nödvändiga för normal spermatogenes. Testosteron initierar denna process genom att verka på spermatogonier och sedan stimulera meiotisk delning av primära spermatocyter, vilket resulterar i bildandet av sekundära spermatocyter och unga spermatider. Mognad av spermatider till spermier sker under kontroll av follikelstimulerande hormon. Det är ännu inte känt om det senare är nödvändigt för att upprätthålla spermatogenesen som redan har påbörjats. Hos en vuxen med hypofysinsufficiens (hypofysektomi), efter återupptagande av spermatogenesen under inverkan av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonbehandling, upprätthålls spermieproduktionen genom injektioner av enbart LH (i form av humant koriongonadotropin). Detta sker trots den nästan fullständiga avsaknaden av follikelstimulerande hormon i serumet. Sådana data gör att vi kan anta att det inte är den huvudsakliga regulatorn av spermatogenesen. En av effekterna av detta hormon är att inducera syntesen av ett protein som specifikt binder testosteron och DHT, men som kan interagera med östrogener, om än med mindre affinitet. Detta androgenbindande protein produceras av Sertoliceller. Djurförsök tyder på att det kan vara ett sätt att skapa en hög lokal koncentration av testosteron, vilket är nödvändigt för normal spermatogenes. Egenskaperna hos androgenbindande protein från mänskliga testiklar liknar de hos könshormonbindande globulin (SHBG), som finns i blodserum. Luteiniserande hormons huvudroll i regleringen av spermatogenesen är att stimulera steroidogenes i Leydigceller. Testosteronet som utsöndras av dem, tillsammans med follikelstimulerande hormon, säkerställer produktionen av androgenbindande protein av Sertoliceller. Dessutom, som redan nämnts, påverkar testosteron direkt spermatiderna, och denna verkan underlättas i närvaro av detta protein.

Fostrets testikels funktionella tillstånd regleras av andra mekanismer. Huvudrollen i Leydig-cellernas utveckling i embryonalt stadium spelas inte av fostrets hypofysgonadotropiner, utan av det koriongonadotropin som produceras av moderkakan. Testosteron som utsöndras av testiklarna under denna period är viktigt för att bestämma det somatiska könet. Efter födseln upphör stimuleringen av testiklarna av placentahormonet, och testosteronnivån i den nyföddes blod sjunker kraftigt. Efter födseln upplever dock pojkar en snabb ökning av utsöndringen av hypofys-LH och FSH, och redan under den andra levnadsveckan noteras en ökning av testosteronkoncentrationen i blodserumet. Vid den första månaden efter födseln når den ett maximum (54-460 ng%). Vid 6 månaders ålder minskar gonadotropinnivån gradvis och fram till puberteten förblir den lika låg som hos flickor. T-nivåerna sjunker också, och prepubertetsnivåerna är cirka 5 ng%. Vid denna tidpunkt är den totala aktiviteten i hypotalamus-hypofys-testikelaxeln mycket låg, och gonadotropinsekretionen undertrycks av mycket låga doser exogena östrogener, ett fenomen som inte observeras hos vuxna män. Testikelresponsen på exogent humant koriongonadotropin bevaras. Morfologiska förändringar i testiklarna inträffar vid ungefär sex års ålder. Cellerna som bekläder väggarna i sädeskanalerna differentierar, och tubulära lumen uppträder. Dessa förändringar åtföljs av en liten ökning av nivåerna av follikelstimulerande hormon och luteiniserande hormon i blodet. Testosteronnivåerna förblir låga. Mellan 6 och 10 års ålder fortsätter celldifferentieringen, och tubulernas diameter ökar. Som ett resultat ökar testiklarnas storlek något, vilket är det första synliga tecknet på förestående pubertet. Om utsöndringen av könshormoner inte förändras under prepubertetsperioden, producerar binjurebarken vid denna tidpunkt ökade mängder androgener (adrenarche), som kan delta i mekanismen för pubertetsinduktion. Det senare kännetecknas av abrupta förändringar i somatiska och sexuella processer: kroppstillväxt och skelettmognad accelererar, sekundära sexuella egenskaper uppträder. Pojken förvandlas till en man med en motsvarande omstrukturering av sexuell funktion och dess reglering.

Under puberteten finns det 5 stadier:

• I - prepubertet, testiklarnas längsgående diameter når inte 2,4 cm;
• II - tidig ökning av testiklarnas storlek (upp till 3,2 cm i maximal diameter), ibland gles hårväxt vid penisens bas;
• III - testiklarnas längsgående diameter överstiger 3,3 cm, tydlig könshårstillväxt, början på en ökning av penisstorleken, eventuell hårväxt i armhålan och gynekomasti;
• IV - fullt könshår, måttligt hår i armhålan;
• V - full utveckling av sekundära sexuella egenskaper.

Efter att testiklarna börjar öka i storlek fortsätter pubertetsförändringarna i 3–4 år. Deras natur påverkas av genetiska och sociala faktorer, samt olika sjukdomar och mediciner. Som regel inträffar pubertetsförändringar (stadium II) inte förrän vid 10 års ålder. Det finns en korrelation med benåldern, som i början av puberteten är cirka 11,5 år.

Puberteten är förknippad med förändringar i centrala nervsystemets och hypotalamus känslighet för androgener. Det har redan noterats att CNS i prepubertetsåldern har en mycket hög känslighet för de hämmande effekterna av könshormoner. Puberteten inträffar under en period av en viss ökning av tröskeln för känslighet för androgener genom mekanismen för negativ feedback. Som ett resultat ökar hypotalamisk produktion av luliberin, hypofysens utsöndring av gonadotropiner och syntesen av steroider i testiklarna, och allt detta leder till mognad av sädeskanalerna. Samtidigt med en minskning av hypofysens och hypotalamus känslighet för androgener ökar hypofysens gonadotropers reaktion på hypotalamisk luliberin. Denna ökning relaterar huvudsakligen till utsöndringen av luteiniserande hormon, och inte follikelstimulerande hormon. Nivån av det senare fördubblas ungefär vid tidpunkten för uppkomsten av könshår. Eftersom follikelstimulerande hormon ökar antalet receptorer för luteiniserande hormon, säkerställer detta testosteronresponsen på ökningen av luteiniserande hormonnivåer. Från 10 års ålder sker en ytterligare ökning av utsöndringen av follikelstimulerande hormon, vilket åtföljs av en snabb ökning av antalet och differentieringen av epitelceller i tubuli. Nivån av luteiniserande hormon ökar något långsammare fram till 12 års ålder, och sedan sker en snabb ökning, och mogna Leydig-celler uppträder i testiklarna. Mognaden av tubuli fortsätter med utvecklingen av aktiv spermatogenes. Koncentrationen av follikelstimulerande hormon i blodserumet, karakteristisk för vuxna män, fastställs vid 15 års ålder, och koncentrationen av luteiniserande hormon vid 17 års ålder.

En märkbar ökning av serumtestosteronnivåerna registreras hos pojkar från ungefär 10 års ålder. Toppkoncentrationen av detta hormon inträffar vid 16 års ålder. Minskningen av SGBT-halten som sker under puberteten bidrar i sin tur till en ökning av nivån av fritt testosteron i serum. Således sker förändringar i genital tillväxttakt även under perioden med låga nivåer av detta hormon; mot bakgrund av dess något ökade koncentration förändras rösten och hårväxt sker i armhålorna, ansiktshårtillväxt noteras redan på en ganska hög ("vuxen") nivå. En ökning av prostatakörtelns storlek är förknippad med uppkomsten av nattliga utsöndringar. Libido uppstår samtidigt. Mitt i puberteten, förutom en gradvis ökning av halten luteiniserande hormon i serum och en ökning av hypofysens känslighet för luliberin, registreras karakteristiska ökningar av utsöndringen av luteiniserande hormon i samband med nattsömn. Detta sker mot bakgrund av en motsvarande ökning av testosteronnivån på natten och dess pulserande utsöndring.

Det är känt att under puberteten sker många och varierande omvandlingar av metabolism, morfogenes och fysiologiska funktioner, orsakade av den synergistiska inverkan av könssteroider och andra hormoner (STH, tyroxin, etc.).

Efter avslutad proliferation och upp till 40-50 års ålder bibehålls testiklarnas spermatogena och steroidogena funktioner på ungefär samma nivå. Detta bevisas av den konstanta hastigheten för testosteronproduktion och den pulserande utsöndringen av luteiniserande hormon. Under denna period ökar dock gradvis de vaskulära förändringarna i testiklarna, vilket leder till fokal atrofi av sädeskanalerna. Från ungefär 50 års ålder börjar de manliga gonadernas funktion långsamt avta. Antalet degenerativa förändringar i tubuli ökar, antalet germinala celler i dem minskar, men många tubuli fortsätter att utföra aktiv spermatogenes. Testiklarna kan minskas i storlek och bli mjukare, antalet mogna Leydig-celler ökar. Hos män över 40 år ökar nivåerna av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i serum avsevärt, medan hastigheten för testosteronproduktion och innehållet av dess fria form minskar. Den totala testosteronnivån förblir dock densamma i flera decennier, eftersom SGLB:s bindningskapacitet ökar och hormonets metaboliska clearance saktar ner. Detta åtföljs av en accelererad omvandling av testosteron till östrogener, vars totala innehåll i serum ökar, även om nivån av fritt östradiol också minskar. I testikelvävnaden och blodet som flyter från den minskar mängden av alla mellanprodukter av testosteronbiosyntesen, med början i pregnenolon. Eftersom mängden kolesterol i ålderdom och senil ålder inte kan begränsa steroidogenesen, tror man att mitokondriella processer för att omvandla det förra till pregnenolon störs. Det bör också noteras att i ålderdom är nivån av luteiniserande hormon i plasma, även om den är förhöjd, tydligen otillräcklig för minskningen av testosteronhalten, vilket kan indikera förändringar i hypotalamus- eller hypofyscentra som reglerar gonadfunktionen. Den mycket långsamma nedgången i testikelfunktionen med åldern lämnar frågan öppen om rollen av endokrina förändringar som orsaker till manlig klimakteriet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]