Primär immunbrist

Primär immunbrist - medfödda sjukdomar i immunsystemet associerade med genetiska defekter i en eller flera komponenter i immunsystemet, nämligen cellulär och humoral immunitet, fagocytos och komplementsystemet. Primära immunbristtillstånd (IDS) inkluderar endast fall av ihållande försämring av den skadade länkens slutliga effektorfunktion, kännetecknat av stabilitet och reproducerbara laboratoriekarakteristika.

Vad är primär immunbrist?

Den kliniska bilden av primär immunbrist kännetecknas av upprepade och kroniska infektionssjukdomar, där vissa former har en ökad incidens av allergier, autoimmuna sjukdomar och utveckling av vissa maligna tumörer. Ibland kan primär immunbrist vara asymptomatisk under lång tid.

Epidemiologi

Genetiska defekter i immunsystemet är sällsynta, enligt de vanligaste uppskattningarna på cirka 1 av 10 000 födslar. Samtidigt är prevalensen av olika former av PIDS inte densamma. En uppfattning om frekvensen av olika former av PIDS kan fås genom att granska ett flertal register över primära immunbrister som upprätthålls i olika länder och till och med regioner. Humoral primär immunbrist är den vanligaste, vilket är förknippat med både enkel diagnos och bättre överlevnad för sådana patienter. Tvärtom, i gruppen med svår kombinerad immunbrist dör de flesta patienter under de första månaderna i livet, ofta utan att få en livstidsdiagnos. Primär immunbrist med andra större defekter har ofta tydliga extraimmuna kliniska och laboratoriemarkörer som underlättar diagnosen, kombinerad immunbrist med ataxi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom, kronisk mukokutan candidiasis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Orsaker primär immunbrist

För närvarande har mer än 140 exakta molekylärgenetiska defekter som leder till ihållande immunförsvarsstörningar identifierats. Defekta gener har kartlagts, onormala produkter associerade med dem och drabbade celler med olika former av primär immunbrist har identifierats.

På grund av den begränsade tillgången till molekylärgenetisk diagnostik av primär immunbrist, råder den fenotypiska metoden baserad på externa immunologiska och kliniska parametrar för olika former av IDS i den dagliga kliniska praxisen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symtom primär immunbrist

Trots den uttalade heterogeniteten i både kliniska och immunologiska manifestationer är det möjligt att identifiera gemensamma drag som är karakteristiska för alla former av primär immunbrist.

Primär immunbrist kännetecknas huvudsakligen av otillräcklig känslighet för infektioner, medan andra manifestationer av immunbrist; ökad frekvens av allergier och autoimmuna manifestationer, samt en tendens till neoplasi är relativt små och extremt ojämna.

Allergiska lesioner är obligatoriska vid Wiskott-Aldrichs syndrom och hyper-IgE-syndrom och är vanligare vid selektiv immunbrist (atopisk dermatit, bronkialastma) - de förekommer hos 40 % och har ett normalt förlopp. I genomsnitt förekommer allergiska manifestationer hos 17 % av patienterna. Det är mycket viktigt för att förstå de allergiska reaktionernas natur att observera att allergiska lesioner i de flesta av de allvarligaste formerna av primär immunbrist (ID) saknas tillsammans med förlusten av förmågan att producera IgE och utveckling av fördröjda överkänslighetsreaktioner; pseudoallergiska (parallergiska) reaktioner (toxicoderma, exantem vid läkemedels- och matintolerans) är möjliga vid alla former av ID, inklusive de djupaste.

Autoimmuna lesioner finns hos 6 % av patienterna, vilket är mycket vanligare än hos den normala pediatriska populationen, men deras frekvens är mycket ojämn. Reumatoid artrit, sklerodermiliknande syndrom, hemolytisk anemi och autoimmuna endokrinopatier finns med ökad frekvens vid vissa primära immunbristsjukdomar, såsom kronisk mukokutan candidiasis, vanlig variabel immunbrist och selektiv IgA-brist. Pseudoautoimmuna lesioner (reaktiv artrit, infektiös cytopeni, viral hepatit) kan observeras vid alla former av primär immunbrist.

Detsamma gäller maligna sjukdomar, som förekommer med ökad frekvens endast vid vissa former av primär immunbrist. Nästan alla fall av malign neoplasi är ataxi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom och vanlig variabel immunbrist.

Infektioner som följer med primär immunbrist har ett antal utmärkande egenskaper. De kännetecknas av:

• kroniskt eller återkommande förlopp, tendens till progression;
• polytopicitet (multipla lesioner av olika organ och vävnader);
• polyetiologi (känslighet för många patogener samtidigt);
• ofullständig rengöring av kroppen från patogener eller ofullständig effekt av behandlingen (brist på normal hälso-sjukdom-hälsocykel).

Formulär

Fenotypisk klassificering av primär immunbrist:

• antikroppsbristsyndrom (humoral primär immunbrist):
• övervägande cellulära (lymfoida) immundefekter;
• svåra kombinerade immunbristsyndrom (SCID),
• fagocytosdefekter;
• komplementbrist;
• primär immunbristsjukdom (PID) associerad med andra större defekter (annan väldefinierad PID).

[ 14 ]

Diagnostik primär immunbrist

Primär immunbrist har en karakteristisk uppsättning kliniska och anamnestiska tecken som gör att man kan misstänka en eller annan form av primär immunbrist.

T-cellsdominerande primär immunbrist

• Tidig debut, försenad fysisk utveckling.
• Oral candidiasis.
• Hudutslag, håravfall.
• Långvarig diarré.
• Opportunistiska infektioner: Pneurnocystis carinii, CMV, Epstein-Barr-virusinfektion (lymfoproliferativt syndrom), systemisk BCG-infektion efter vaccination, svår candidiasis.
• Graft-versus-host-sjukdom (GVHD).
• Benavvikelser: adenosindeaminasbrist, dvärgväxt på grund av korta extremiteter.
• Hepatosplenomegali (Omenns syndrom)
• Maligna tumörer

Övervägande primär immunbrist hos B-celler

• Sjukdomens debut efter att moderns antikroppar försvunnit från cirkulationen.
• Återkommande luftvägsinfektioner: orsakade av grampositiva eller gramnegativa bakterier, mykoplasma; otit media, mastoidit, kronisk sinuit, bronkopneumoni och lobär pneumoni, bronkiektasi, lunginfiltrat, granulom (vanlig variabel immunbrist); lunginflammation orsakad av Pneumocystis carinii (X-länkat hyper-IgM-syndrom).
• Lesioner i matsmältningssystemet: malabsorptionssyndrom, sjukdomar orsakade av Giardia Cryptosporidia (X-länkat hyper-IgM-syndrom), Campylobacter; kolangit (X-länkat hyper-IgM-syndrom, splenomegali (CVID, X-länkat hyper-IgM-syndrom); nodulär lymfoid hyperplasi, ileit, kolit (CVID).
• Muskuloskeletala sjukdomar: artrit (bakteriell, mykoplasmal, icke-infektiös), dermatomyosit eller fasciit orsakad av enterovirus (X-länkad agammaglobulinemi).
• CNS-lesioner: enterovirusinducerad moningoencefalit.
• Andra tecken: lymfadenopati som påverkar bukens och bröstkorgarnas lymfkörtlar (CVID); neutropeni.

Defekter av fagocytos

• Tidig sjukdomsdebut.
• Sjukdomar orsakade av grampositiva och gramnegativa bakterier, katalaspositiva organismer (kronisk granulomatös sjukdom).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Hudskador (seborroiskt eksem, impetigo) inflammation i lös vävnad utan var (leukocytadhesionsdefekt).
• Sen navelsträngsseparation (leukocytadhesionsdefekt).
• Lymfkörtlar (purulent lymfadenit) (hyper-IgE-sicrom)
• Sjukdomar i andningssystemet: lunginflammation, abscesser, pneumatocele (hyper-IgE-syndrom).
• Orala lesioner (parodontit, sår, abscesser)
• Mag-tarmsjukdomar: Crohns sjukdom, gastrisk antral obstruktion, leverabscesser.
• Benskador: osteomyelit.
• Urinvägssjukdomar: blåsobstruktion.

Komplementdefekter

• Sjukdomen kan börja i vilken ålder som helst.
• Ökad känslighet för infektioner i samband med brist på C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokock-, neisseriella infektionssjukdomar); C5-C9 (neisseriella infektionssjukdomar), faktor D (återkommande infektionssjukdomar); faktor B, faktor I, properdin (neisseriella infektionssjukdomar).
• Reumatoida sjukdomar (oftast med brist på tidiga komponenter).
• Systemisk lupus erythematosus, diskoid lupus, dermatomyosit, sklerodermi, vaskulit, membranoproliferativ glomerulonefrit i samband med brist på: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 och C7 (sällsynt) (systemisk lupus erythematosus); C3, faktor F (glomerulonefrit).
• C1-esterashämmarbrist (angioödem, systemisk lupus erythematosus).

Laboratorieforskning

Laboratoriediagnostik av primär immunbrist kräver kombinerad användning av både allmänt använda metoder för att bedöma immunitet och komplexa, dyra studier som i allmänhet endast är tillgängliga för specialiserade medicinska forskningscentra.

I början av 80-talet av förra seklet identifierade L.V. Kovalchuk och A.N. Cheredeev screeningtester för att bedöma immunförsvaret och föreslog att de skulle kallas nivå 1-tester. Dessa inkluderar:

• kliniskt blodprov:
• studie av serumkoncentrationen av immunoglobuliner M, G, A; HIV-infektionstest (tillkom senare i samband med HIV-pandemins utveckling).

Det är svårt att överskatta rollen av att bestämma serumkoncentrationen av IgM, IgG, IgA (totalt) vid diagnostisering av ett tillstånd som primär immunbrist. Dessa studier står för upp till 70 % av fallen där de visade sig vara ledande för att fastställa en diagnos. Samtidigt är informationsinnehållet för att bestämma IgG-subklasser relativt lågt. Fullständig förlust av enskilda subklasser observeras nästan aldrig, men en relativ minskning av deras andel observerades vid en mängd olika kliniska tillstånd, inklusive de som ligger långt ifrån symptomkomplexet för immunbristtillstånd. En djupgående bedömning av B-cellsimmunitet kan kräva bestämning av antikroppssvaret på vaccination (difteri-stelkramps- eller pneumokockvaccin), bestämning av IgG-syntes in vitro i en kultur av perifera lymfocyter vid stimulering med mitogener och närvaron av anti-CD40 och lymfokiner, samt studier av det proliferativa svaret hos B-celler in vitro på anti-CD40 och interleukin-4.

Det för närvarande använda utökade programmet för immunanalys inkluderar cytofluorometrisk bestämning av CD-antigener i perifera blodlymfocyter hos patienter med primär immunbrist:

• T-celler (CD3)
• T-hjälpare (CD4)
• T-mördare (CD8)
• NK-celler (CD16/CD56)
• B-lymfocyter (CD19,20);
• Minnes-T-celler (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Behandling primär immunbrist

Primär immunbrist upptäcks oftast hos barn, vanligtvis i tidig barndom. Vissa former av primär immunbrist (till exempel selektiv IgA-brist) är välkompenserade hos en betydande andel patienter, så de kan upptäckas för första gången hos vuxna både mot bakgrund av kliniska manifestationer och som ett oavsiktligt fynd. Tyvärr är primär immunbrist extremt farlig, svår att behandla och därför betydande, och i vissa nosologier överlever den övervägande delen av sådana patienter inte till vuxen ålder och förblir kända främst för barnläkare (svår kombinerad immunbrist, ataxi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom, hyper-IgE-syndrom, etc.). Ändå leder de framgångar som uppnåtts i behandlingen, och i vissa fall andra individuella faktorer, till att ett ökande antal patienter, även med svåra former av primär immunbrist, överlever till vuxen ålder.

Primär immunbrist behandlas med hjälp av metoder för isolering (separation) av patienter från infektionskällor. Den erforderliga graden av separation varierar från en abakteriell (gnotobiologisk) blockering till en allmän avdelning, beroende på formen av primär immunbrist. Under kompensationsperioden för immundefekten och vid förvärring av infektiösa manifestationer krävs inte strikta restriktiva åtgärder för de flesta former av primär immunbrist: barn bör gå i skolan och delta i lekar med sina jämnåriga, inklusive sport. Samtidigt är det mycket viktigt att uppfostra dem som icke-rökare och inte utsätta dem för passiv rökning, och särskilt inte för droganvändning. Hud- och slemhinnehygien och utbredd användning av fysiska metoder för att undertrycka infektion är oerhört viktiga.

Patienter med primär immunbrist med alla former av allvarlig total antikroppsbrist och djupgående cellulär immunbrist kan inte vaccineras med levande vacciner mot polio, mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor och tuberkulos på grund av risken att utveckla vaccininducerade infektioner. Paralytisk polio, kronisk encefalit och förlängd utsöndring av poliovirus har upprepade gånger beskrivits vid oavsiktlig administrering av levande vacciner till sådana patienter. I sådana patienters hemmiljö bör endast inaktiverat poliovaccin också användas. Observationer av HIV-infekterade barn har visat att vid en CD4-cellnivå över 200 per µl är användningen av levande vacciner säker. Barn med primär immunbrist kan dock inte ge ett antikroppssvar, så försök att vaccinera dem är ineffektiva. Användning av levande vacciner är säker vid selektiv IgA-brist, mukokutan candidiasis hos patienter med primär immunbrist med bevarad cellulär immunitet mot andra antigener, med defekter i fagocytos (förutom BCG-vaccinet) och komplement. Patienter med ett tillräckligt antikroppssvar (till exempel med insufficiens av IgG-subklasser, ataxi-telangiektasi) kan förskrivas inaktiverade vacciner.

Allmänna principer för antimikrobiell behandling av patienter med primär immunbrist är följande: tidig förskrivning av bredspektrumantibiotika eller kombinerade sulfonamider om det finns risk för infektion; tidigt läkemedelsbyte om det är ineffektivt, men långvarig (upp till 3-4 veckor eller mer) användning om ett specifikt läkemedel har en positiv effekt; bred parenteral, intravenös och intralesional administrering av läkemedel; samtidig förskrivning av svampdödande och, om indicerat, antimykobakteriella, antivirala och antiprotozoala medel. Varaktigheten av antimikrobiell behandling av patienter med primär immunbrist, beroende på kliniska manifestationer och tolerans av behandlingen, kan vara långvarig, livslång; periodisk anti-återfall eller episodisk. Antiviral behandling används framgångsrikt för många immunbristsjukdomar. Vid influensa används amantadin, rimantadin eller neuraminidashämmare, zanamivir och oseltamivir. Vid svåra episoder av herpes simplex, vattkoppor och bältros förskrivs acyklovir; vid parainfluensa och respiratorisk syncytialinfektion förskrivs ribavirin. Lokal administrering av cidofovir kan användas för att behandla en allvarlig episod av molluscum contagiosum-infektion. Förebyggande administrering av antibiotika rekommenderas också före tand- och kirurgiska ingrepp. Långvarig profylaktisk administrering av antibiotika används vid immunbristsyndrom med snabb utveckling av infektiösa komplikationer vid komplementbrist, hos splenektomerade patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom, allvarliga fagocytiska defekter och hos patienter med antikroppsbrist mot att utveckla infektioner trots immunglobulinersättningsterapi. Den vanligast förskrivna behandlingen är amoxicillin eller dikloxacillin med 0,5–1,0 g per dag: en annan ganska effektiv behandling är baserad på att ta azitromycin i en daglig dos på 5 mg/kg, men inte mer än 250 mg, givet i en dos, de första tre dagarna i rad varannan vecka. Vid svåra primära eller sekundära T-cellsbrister rekommenderas profylax mot Pneumocystis-pneumoni (orsakad av Pneumocystis carinii eller jiraveci) om CD4-lymfocytnivån sjunker under 200 celler/μl hos barn över 5 år, mindre än 500 celler/μl från 2 till 5 år, mindre än 750 celler/μl från 1 år till 2 år och mindre än 1500 celler/μl för barn under 1 år. Förebyggande åtgärder utförs med trimetoprimsulfametoxazol i en dos av 160 mg/m2 kroppsyta för trimetoprim eller 750 mg/m2 för sulfametoxazol per dag. Den dagliga dosen delas upp i 2 doser och ges under de tre första dagarna i varje vecka.

Korrigering av immunbrist (immunkorrigering) kan endast uppnås med hjälp av speciella behandlingsmetoder. Immunkorrigeringsmetoder kan delas in i tre grupper:

1. Immunrekonstruktion - det vill säga återställande av immunitet, vanligtvis genom transplantation av levande pluripotenta hematopoetiska stamceller
2. Ersättningsterapi - påfyllning av saknade immunfaktorer.
3. Immunmodulerande terapi är en effekt på kroppens försämrade immunstatus genom regleringsmekanismer med hjälp av immunmodulatorer, läkemedel som kan stimulera eller undertrycka immunsystemet som helhet eller dess enskilda komponenter.

Immunrekonstruktionsmetoder baseras huvudsakligen på transplantation av benmärg eller stamceller erhållna från navelsträngsblod.

Målet med benmärgstransplantation hos patienter med primär immunbrist är att förse mottagaren med normala hematopoetiska celler som kan korrigera den genetiska defekten i immunsystemet.

Sedan de första benmärgstransplantationerna på patienter med primär immunbrist år 1968 har mer än 800 sådana transplantationer utförts världen över på patienter enbart med SCID; cirka 80 % av mottagarna av HLA-identisk ofraktionerad benmärg och 55 % av mottagarna av haploidentisk T-cellsutarmad benmärg har överlevt. Förutom SCID har 45 patienter med Omein syndrom fått benmärgstransplantationer; 75 % av patienterna som fick HLA-identisk benmärg från syskondonatorer överlevde, och 41 % av patienterna som fick HLA-identisk benmärg överlevde. Fyrtio av 56 patienter med X-länkat hyper-IgM-syndrom (CD40-ligandbrist) som fick BMT överlevde också.

Det vanligaste alternativet för ersättningsterapi för patienter med primär immunbrist är användningen av allogena immunglobuliner. Ursprungligen skapades immunglobuliner för intramuskulär administrering, och på senare år har användningen av immunglobuliner för intravenös administrering blivit dominerande. Dessa läkemedel innehåller inte ballastproteiner, är mycket koncentrerade, vilket gör att man enkelt och snabbt kan uppnå önskad nivå av IgG hos patienten, är relativt smärtfria, säkra vid hemorragiskt syndrom, har en normal halveringstid för IgG och orsakar sällan biverkningar. En betydande nackdel är den höga kostnaden och den komplexa tekniken för att framställa dessa läkemedel. Utomlands har metoder för långsamma subkutana infusioner av 10-16% immunglobulin, ursprungligen utvecklade för intramuskulär administrering, blivit utbredda; sådana läkemedel bör inte innehålla timerosal. Primär immunbrist, för vilken immunglobulinbehandling är indicerad, listas nedan.

Primära immunbrister för vilka immunglobulinbehandling är indicerad

• Antikroppsbristsyndrom
• X-länkad och autosomalt recessiv atammaglobulinemi.
• CVID, inklusive brist på ICOS, Baff-receptorer, CD19, TACI.
• Hyper-IgM-syndrom (X-länkade och autosomalt recessiva former).
• Övergående infantil hypogammaglobulinemi.
• Brist på IgG-subklasser med eller utan brist på IgA.
• Antikroppsbrist med normala immunglobulinnivåer
• Kombinerad primär immunbrist